Cationic and amphipathic cell-penetrating peptides (CPPs): Their structures and in vivo studies in drug delivery

Abstract

Over the past few decades, cell penetrating peptides (CPPs) have become an important class of drug carriers for small molecules, proteins, genes and nanoparticle systems. CPPs represent a very diverse set of short peptide sequences (10‒30 amino acids), generally classified as cationic or amphipathic, with various mechanisms in cellular internalization. In this review, a more comprehensive assessment of the chemical structural characteristics, including net cationic charge, hydrophobicity and helicity was assembled for a large set of commonly used CPPs, and compared to results from numerous in vivo drug delivery studies. This detailed information can aid in the design and selection of effective CPPs for use as transport carriers in the delivery of different types of drug for therapeutic applications.

Key words： cell penetrating peptides; amphipathic peptides; drug delivery

References

1 Green M, Loewenstein P M. Autonomous functional domains of chemically synthesized human immunodeficiency virus tat trans-activator protein. Cell, 1988, 55(6): 1179–1188

2 Frankel A D, Pabo C O. Cellular uptake of the tat protein from human immunodeficiency virus. Cell, 1988, 55(6): 1189–1193

3 Patel L N, Zaro J L, Shen W C. Cell penetrating peptides: Intracellular pathways and pharmaceutical perspectives. Pharmaceutical Research, 2007, 24(11): 1977–1992

4 Vasconcelos L, Madani F, Arukuusk P, Parnaste L, Graslund A, Langel U. Effects of cargo molecules on membrane perturbation caused by transportan10 based cell-penetrating peptides. Biochimica et Biophysica Acta, 2014, 1838(12): 3118–3129

5 Grdisa M. The delivery of biologically active (therapeutic) peptides and proteins into cells. Current Medicinal Chemistry, 2011, 18(9): 1373–1379

6 Dietz G P, Bahr M. Delivery of bioactive molecules into the cell: The Trojan horse approach. Molecular and Cellular Neurosciences, 2004, 27(2): 85–131

7 Copolovici D M, Langel K, Eriste E, Langel U. Cell-penetrating peptides: Design, synthesis, and applications. ACS Nano, 2014, 8(3): 1972–1994

8 Bechinger B, Aisenbrey C. The polymorphic nature of membrane-active peptides from biophysical and structural investigations. Current Protein & Peptide Science, 2012, 13(7): 602–610

9 El-Andaloussi S, Holm T, Langel U. Cell-penetrating peptides: Mechanisms and applications. Current Pharmaceutical Design, 2005, 11(28): 3597–3611

10 Walrant A, Bechara C, Alves I D, Sagan S. Molecular partners for interaction and cell internalization of cell-penetrating peptides: How identical are they? Nanomedicine (London), 2012, 7(1): 133–143

11 Lewis H D, Husain A, Donnelly R J, Barlos D, Riaz S, Ginjupalli K, Shodeinde A, Barton B E. Creation of a novel peptide with enhanced nuclear localization in prostate and pancreatic cancer cell lines. BMC Biotechnology, 2010, 10(1): 79

12 Ragin A D, Morgan R A, Chmielewski J. Cellular import mediated by nuclear localization signal peptide sequences. Chemistry & Biology, 2002, 9(8): 943–948

13 Sadler K, Eom K D, Yang J L, Dimitrova Y, Tam J P. Translocating proline-rich peptides from the antimicrobial peptide bactenecin 7. Biochemistry, 2002, 41(48): 14150–14157

14 Jha D, Mishra R, Gottschalk S, Wiesmuller K H, Ugurbil K, Maier M E, Engelmann J. CyLoP-1: A novel cysteine-rich cell-penetrating peptide for cytosolic delivery of cargoes. Bioconjugate Chemistry, 2011, 22(3): 319–328

15 De Coupade C, Fittipaldi A, Chagnas V, Michel M, Carlier S, Tasciotti E, Darmon A, Ravel D, Kearsey J, Giacca M, Cailler F. Novel human-derived cell-penetrating peptides for specific subcellular delivery of therapeutic biomolecules. Biochemical Journal, 2005, 390(2): 407–418

16 Futaki S, Suzuki T, Ohashi W, Yagami T, Tanaka S, Ueda K, Sugiura Y. Arginine-rich peptides. An abundant source of membrane-permeable peptides having potential as carriers for intracellular protein delivery. Journal of Biological Chemistry, 2001, 276(8): 5836–5858

17 Nakase I, Hirose H, Tanaka G, Tadokoro A, Kobayashi S, Takeuchi T, Futaki S. Cell-surface accumulation of flock house virus-derived peptide leads to efficient internalization via macropinocytosis. Molecular Therapy, 2009, 17(11): 1868–1876

18 Langedijk J P, Olijhoek T, Schut D, Autar R, Meloen R H. New transport peptides broaden the horizon of applications for peptidic pharmaceuticals. Molecular Diversity, 2004, 8(2): 101–111

19 Bong D T, Steinem C, Janshoff A, Johnson J E, Reza Ghadiri M. A highly membrane-active peptide in Flock House virus: Implications for the mechanism of nodavirus infection. Chemistry & Biology, 1999, 6(7): 473–481

20 Bertrand J R, Malvy C, Auguste T, Toth G K, Kiss-Ivankovits O, Illyes E, Hollosi M, Bottka S, Laczko I. Synthesis and studies on cell-penetrating peptides. Bioconjugate Chemistry, 2009, 20(7): 1307–1314

21 Trehin R, Krauss U, Beck-Sickinger A G, Merkle H P, Nielsen H M. Cellular uptake but low permeation of human calcitonin-derived cell penetrating peptides and Tat(47-57) through well-differentiated epithelial models. Pharmaceutical Research, 2004, 21(7): 1248–1256

22 Cascales L, Henriques S T, Kerr M C, Huang Y H, Sweet M J, Daly N L, Craik D J. Identification and characterization of a new family of cell-penetrating peptides: Cyclic cell-penetrating peptides. Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(42): 36932–36943

23 Thoren P E, Persson D, Isakson P, Goksor M, Onfelt A, Norden B. Uptake of analogs of penetratin, Tat(48-60) and oligoarginine in live cells. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2003, 307(1): 100–107

24 Fischer P M, Zhelev N Z, Wang S, Melville J E, Fahraeus R, Lane D P. Structure-activity relationship of truncated and substituted analogues of the intracellular delivery vector Penetratin. Journal of Peptide Research, 2000, 55(2): 163–172

25 Derossi D, Calvet S, Trembleau A, Brunissen A, Chassaing G, Prochiantz A. Cell internalization of the third helix of the Antennapedia homeodomain is receptor-independent. Journal of Biological Chemistry, 1996, 271(30): 18188–18193

26 El-Andaloussi S, Johansson H J, Holm T, Langel U. A novel cell-penetrating peptide, M918, for efficient delivery of proteins and peptide nucleic acids. Molecular Therapy, 2007, 15(10): 1820–1826

27 Duchardt F, Ruttekolk I R, Verdurmen W P, Lortat-Jacob H, Burck J, Hufnagel H, Fischer R, van den Heuvel M, Lowik D W, Vuister G W, Ulrich A, de Waard M, Brock R. A cell-penetrating peptide derived from human lactoferrin with conformation-dependent uptake efficiency. Journal of Biological Chemistry, 2009, 284(52): 36099–36108

28 Scheller A, Oehlke J, Wiesner B, Dathe M, Krause E, Beyermann M, Melzig M, Bienert M. Structural requirements for cellular uptake of alpha-helical amphipathic peptides. Journal of Peptide Science, 1999, 5(4): 185–194

29 Jones S W, Christison R, Bundell K, Voyce C J, Brockbank S M, Newham P, Lindsay M A. Characterisation of cell-penetrating peptide-mediated peptide delivery. British Journal of Pharmacology, 2005, 145(8): 1093–1102

30 Verdurmen W P, Bovee-Geurts P H, Wadhwani P, Ulrich A S, Hallbrink M, van Kuppevelt T H, Brock R. Preferential uptake of L-versus D-amino acid cell-penetrating peptides in a cell type-dependent manner. Chemistry & Biology, 2011, 18(8): 1000–1010

31 Drin G, Cottin S, Blanc E, Rees A R, Temsamani J. Studies on the internalization mechanism of cationic cell-penetrating peptides. Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(33): 31192–31201

32 Kilk K, Magzoub M, Pooga M, Eriksson L E, Langel U, Graslund A. Cellular internalization of a cargo complex with a novel peptide derived from the third helix of the islet-1 homeodomain. Comparison with the penetratin peptide. Bioconjugate Chemistry, 2001, 12(6): 911–916

33 Han K, Jeon M J, Kim K A, Park J, Choi S Y. Efficient intracellular delivery of GFP by homeodomains of Drosophila Fushi-tarazu and Engrailed proteins. Molecules and Cells, 2000, 10(6): 728–732

34 Elmquist A, Hansen M, Langel U. Structure-activity relationship study of the cell-penetrating peptide pVEC. Biochimica et Biophysica Acta, 2006, 1758(6): 721–729

35 Wender P A, Mitchell D J, Pattabiraman K, Pelkey E T, Steinman L, Rothbard J B. The design, synthesis, and evaluation of molecules that enable or enhance cellular uptake: Peptoid molecular transporters. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000, 97(24): 13003–13008

36 Kamide K, Nakakubo H, Uno S, Fukamizu A. Isolation of novel cell-penetrating peptides from a random peptide library using in vitro virus and their modifications. International Journal of Molecular Medicine, 2010, 25(1): 41–51

37 Takeshima K, Chikushi A, Lee K K, Yonehara S, Matsuzaki K. Translocation of analogues of the antimicrobial peptides magainin and buforin across human cell membranes. Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(2): 1310–1315

38 Richard J P, Melikov K, Vives E, Ramos C, Verbeure B, Gait M J, Chernomordik L V, Lebleu B. Cell-penetrating peptides. A reevaluation of the mechanism of cellular uptake. Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(1): 585–590

39 Vives E, Brodin P, Lebleu B. A truncated HIV-1 Tat protein basic domain rapidly translocates through the plasma membrane and accumulates in the cell nucleus. Journal of Biological Chemistry, 1997, 272(25): 16010–16017

40 Hariton-Gazal E, Feder R, Mor A, Graessmann A, Brack-Werner R, Jans D, Gilon C, Loyter A. Targeting of nonkaryophilic cell-permeable peptides into the nuclei of intact cells by covalently attached nuclear localization signals. Biochemistry, 2002, 41(29): 9208–9214

41 Patel L N, Wang J, Kim K J, Borok Z, Crandall E D, Shen W C. Conjugation with cationic cell-penetrating peptide increases pulmonary absorption of insulin. Molecular Pharmaceutics, 2009, 6(2): 492–503

42 Zaro J L, Shen W C. Quantitative comparison of membrane transduction and endocytosis of oligopeptides. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2003, 307(2): 241–247

43 Zaro J L, Shen W C. Evidence that membrane transduction of oligoarginine does not require vesicle formation. Experimental Cell Research, 2005, 307(1): 164–173

44 Park Y J, Chang L C, Liang J F, Moon C, Chung C P, Yang V C. Nontoxic membrane translocation peptide from protamine, low molecular weight protamine (LMWP), for enhanced intracellular protein delivery: in vitro and in vivo study. FASEB Journal, 2005, 19(11): 1555–1557

45 Wu F L, Yeh T H, Chen Y L, Chiu Y C, Cheng J C, Wei M F, Shen L J. Intracellular delivery of recombinant arginine deiminase (rADI) by heparin-binding hemagglutinin adhesion peptide restores sensitivity in rADI-resistant cancer cells. Molecular Pharmaceutics, 2014, 11(8): 2777–2786

46 Yang Z, Jiang Z, Cao Z, Zhang C, Gao D, Luo X, Zhang X, Luo H, Jiang Q, Liu J. Multifunctional non-viral gene vectors with enhanced stability, improved cellular and nuclear uptake capability, and increased transfection efficiency. Nanoscale, 2014, 6(17): 10193–10206

47 Morris M C, Depollier J, Mery J, Heitz F, Divita G. A peptide carrier for the delivery of biologically active proteins into mammalian cells. Nature Biotechnology, 2001, 19(12): 1173–1176

48 Kurzawa L, Pellerano M, Morris M C. PEP and CADY-mediated delivery of fluorescent peptides and proteins into living cells. Biochimica et Biophysica Acta, 2010, 1798(12): 2274–2285

49 Lin Y Z, Yao S Y, Veach R A, Torgerson T R, Hawiger J. Inhibition of nuclear translocation of transcription factor NF-kappa B by a synthetic peptide containing a cell membrane-permeable motif and nuclear localization sequence. Journal of Biological Chemistry, 1995, 270(24): 14255–14258

50 Soomets U, Lindgren M, Gallet X, Hallbrink M, Elmquist A, Balaspiri L, Zorko M, Pooga M, Brasseur R, Langel U. Deletion analogues of transportan. Biochimica et Biophysica Acta, 2000, 1467(1): 165–176

51 Kobayashi S, Nakase I, Kawabata N, Yu H H, Pujals S, Imanishi M, Giralt E, Futaki S. Cytosolic targeting of macromolecules using a pH-dependent fusogenic peptide in combination with cationic liposomes. Bioconjugate Chemistry, 2009, 20(5): 953–959

52 El-Sayed A, Futaki S, Harashima H. Delivery of macromolecules using arginine-rich cell-penetrating peptides: Ways to overcome endosomal entrapment. AAPS Journal, 2009, 11(1): 13–22

53 Wyman T B, Nicol F, Zelphati O, Scaria P V, Plank C, Szoka F C J. Design, synthesis, and characterization of a cationic peptide that binds to nucleic acids and permeabilizes bilayers. Biochemistry, 1997, 36(10): 3008–3017

54 Wada S, Tsuda H, Okada T, Urata H. Cellular uptake of aib-containing amphipathic helix peptide. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(19): 5688–5691

55 Zaro J L, Vekich J E, Tran T, Shen W C. Nuclear localization of cell-penetrating peptides is dependent on endocytosis rather than cytosolic delivery in CHO cells. Molecular Pharmaceutics, 2009, 6(2): 337–344

56 Gomez J A, Chen J, Ngo J, Hajkova D, Yeh I J, Gama V, Miyagi M, Matsuyama S. Cell-penetrating penta-peptides (CPP5s): Measurement of cell entry and protein-transduction activity. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 2010, 3(12): 3594–3613

57 Fretz M M, Penning N A, Al-Taei S, Futaki S, Takeuchi T, Nakase I, Storm G, Jones A T. Temperature, concentration- and cholesterol-dependent translocation of L- and D-octa-arginine across the plasma and nuclear membrane of CD34+ leukaemia cells. Biochemical Journal, 2007, 403(2): 335–342

58 Zaro J L, Rajapaksa T E, Okamoto C T, Shen W C. Membrane transduction of oligoarginine in HeLa cells is not mediated by macropinocytosis. Molecular Pharmaceutics, 2006, 3(2): 181–186

59 Cohen-Avrahami M, Libster D, Aserin A, Garti N. Sodium diclofenac and cell-penetrating peptides embedded in H(II) mesophases: Physical characterization and delivery. Journal of Physical Chemistry B, 2011, 115(34): 10189–10197

60 Sheng J, Oyler G, Zhou B, Janda K, Shoemaker C B. Identification and characterization of a novel cell-penetrating peptide. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2009, 382(2): 236–240

61 Shen W C, Ryser H J. Conjugation of poly-L-lysine to albumin and horseradish peroxidase: A novel method of enhancing the cellular uptake of proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1978, 75(4): 1872–1876

62 Ryser H J, Shen W C, Merk F B. Membrane transport of macromolecules: New carrier functions of proteins and poly(amino acids). Life Sciences, 1978, 22(13–15): 1253–1260

63 Pardridge W M, Buciak J L, Kang Y S, Boado R J. Protamine-mediated transport of albumin into brain and other organs of the rat. Binding and endocytosis of protamine-albumin complex by microvascular endothelium. Journal of Clinical Investigation, 1993, 92(5): 2224–2229

64 Wu G Y, Wu C H. Evidence for targeted gene delivery to Hep G2 hepatoma cells in vitro. Biochemistry, 1988, 27(3): 887–892

65 Cotten M, Langle-Rouault F, Kirlappos H, Wagner E, Mechtler K, Zenke M, Beug H, Birnstiel M L. Transferrin-polycation-mediated introduction of DNA into human leukemic cells: Stimulation by agents that affect the survival of transfected DNA or modulate transferrin receptor levels. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1990, 87(11): 4033–4037

66 Ryser H J, Shen W C. Conjugation of methotrexate to poly(L-lysine) increases drug transport and overcomes drug resistance in cultured cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1978, 75(8): 3867–3870

67 Shen W C, Ryser H J. Poly (L-lysine) and poly (D-lysine) conjugates of methotrexate: Different inhibitory effect on drug resistant cells. Molecular Pharmacology, 1979, 16(2): 614–622

68 Ryser H J, Shen W C. Conjugation of methotrexate to poly (L-lysine) as a potential way to overcome drug resistance. Cancer, 1980, 45(5 Suppl): 1207–1211

69 Han K, Jeon M J, Kim S H, Ki D, Bahn J H, Lee K S, Park J, Choi S Y. Efficient intracellular delivery of an exogenous protein GFP with genetically fused basic oligopeptides. Molecules and Cells, 2001, 12(2): 267–271

70 Rothbard J B, Jessop T C, Lewis R S, Murray B A, Wender P A. Role of membrane potential and hydrogen bonding in the mechanism of translocation of guanidinium-rich peptides into cells. Journal of the American Chemical Society, 2004, 126(31): 9506–9507

71 Goncalves E, Kitas E, Seelig J. Binding of oligoarginine to membrane lipids and heparan sulfate: Structural and thermodynamic characterization of a cell-penetrating peptide. Biochemistry, 2005, 44(7): 2692–2702

72 Gelman R A, Glaser D N, Blackwell J. Interaction between chondroitin-6-sulfate and poly-L-arginine in aqueous solution. Biopolymers, 1973, 12(6): 1223–1232

73 Richard J P, Melikov K, Brooks H, Prevot P, Lebleu B, Chernomordik L V. Cellular uptake of unconjugated TAT peptide involves clathrin-dependent endocytosis and heparan sulfate receptors. Journal of Biological Chemistry, 2005, 280(15): 15300–15306

74 Jiao C Y, Delaroche D, Burlina F, Alves I D, Chassaing G, Sagan S. Translocation and endocytosis for cell-penetrating peptide internalization. Journal of Biological Chemistry, 2009, 284(49): 33957–33965

75 Zaro J L, Shen W C. Cytosolic delivery of a p16-peptide oligoarginine conjugate for inhibiting proliferation of MCF7 cells. Journal of Controlled Release, 2005, 108(2–3): 409–417

76 Fei L, Ren L, Zaro J L, Shen W C. The influence of net charge and charge distribution on cellular uptake and cytosolic localization of arginine-rich peptides. Journal of Drug Targeting, 2011, 19(8): 675–680

77 Law M, Jafari M, Chen P. Physicochemical characterization of siRNA-peptide complexes. Biotechnology Progress, 2008, 24(4): 957–963

78 Pace C N, Scholtz J M. A helix propensity scale based on experimental studies of peptides and proteins. Biophysical Journal, 1998, 75(1): 422–442, 7

79 Hong M, Su Y. Structure and dynamics of cationic membrane peptides and proteins: Insights from solid-state NMR. Protein Science, 2011, 20(4): 641–655

80 Di Pisa M, Chassaing G, Swiecicki J M. Translocation mechanism(s) of cell-penetrating peptides: Biophysical studies using artificial membrane bilayers. Biochemistry, 2015, 54(2): 194–207

81 Gelman R A, Blackwell J. Heparin-polypeptide interactions in aqueous solution. Archives of Biochemistry and Biophysics, 1973, 159(1): 427–433

82 Shen W C, Ryser H J. Poly(L-lysine) has different membrane transport and drug-carrier properties when complexed with heparin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1981, 78(12): 7589–7593

83 Su Y, Doherty T, Waring A J, Ruchala P, Hong M. Roles of arginine and lysine residues in the translocation of a cell-penetrating peptide from (13)C, (31)P, and (19)F solid-state NMR. Biochemistry, 2009, 48(21): 4587–4595

84 Clark K S, Svetlovics J, McKeown A N, Huskins L, Almeida P F. What determines the activity of antimicrobial and cytolytic peptides in model membranes. Biochemistry, 2011, 50(37): 7919–7932

85 Alves I D, Goasdoue N, Correia I, Aubry S, Galanth C, Sagan S, Lavielle S, Chassaing G. Membrane interaction and perturbation mechanisms induced by two cationic cell penetrating peptides with distinct charge distribution. Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1780(7–8): 948–959

86 Derossi D, Joliot A H, Chassaing G, Prochiantz A. The third helix of the Antennapedia homeodomain translocates through biological membranes. Journal of Biological Chemistry, 1994, 269(14): 10444–10450

87 Kaplan I M, Wadia J S, Dowdy S F. Cationic TAT peptide transduction domain enters cells by macropinocytosis. Journal of Controlled Release, 2005, 102(1): 247–253

88 Wadia J S, Stan R V, Dowdy S F. Transducible TAT-HA fusogenic peptide enhances escape of TAT-fusion proteins after lipid raft macropinocytosis. Nature Medicine, 2004, 10(3): 310–315

89 Yesylevskyy S, Marrink S J, Mark A E. Alternative mechanisms for the interaction of the cell-penetrating peptides penetratin and the TAT peptide with lipid bilayers. Biophysical Journal, 2009, 97(1): 40–49

90 Fittipaldi A, Ferrari A, Zoppe M, Arcangeli C, Pellegrini V, Beltram F, Giacca M. Cell membrane lipid rafts mediate caveolar endocytosis of HIV-1 Tat fusion proteins. Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(36): 34141–34149

91 Ferrari M E, Nguyen C M, Zelphati O, Tsai Y, Felgner P L. Analytical methods for the characterization of cationic lipid-nucleic acid complexes. Human Gene Therapy, 1998, 9(3): 341–351

92 Qian Z, LaRochelle J R, Jiang B, Lian W, Hard R L, Selner N G, Luechapanichkul R, Barrios A M, Pei D. Early endosomal escape of a cyclic cell-penetrating peptide allows effective cytosolic cargo delivery. Biochemistry, 2014, 53(24): 4034–4046

93 Lundberg P, El-Andaloussi S, Sutlu T, Johansson H, Langel U. Delivery of short interfering RNA using endosomolytic cell-penetrating peptides. FASEB Journal, 2007, 21(11): 2664–2671

94 Yang S T, Zaitseva E, Chernomordik L V, Melikov K. Cell-penetrating peptide induces leaky fusion of liposomes containing late endosome-specific anionic lipid. Biophysical Journal, 2010, 99(8): 2525–2533

95 Deshayes S, Plenat T, Charnet P, Divita G, Molle G, Heitz F. Formation of transmembrane ionic channels of primary amphipathic cell-penetrating peptides. Consequences on the mechanism of cell penetration. Biochimica et Biophysica Acta, 2006, 1758(11): 1846–1851

96 Kenien R, Shen W C, Zaro J L. Vesicle-to-cytosol transport of disulfide-linked cargo mediated by an amphipathic cell-penetrating peptide. Journal of Drug Targeting, 2012, 20(9): 793–800

97 Kenien R, Zaro J L, Shen W C. MAP-mediated nuclear delivery of a cargo protein. Journal of Drug Targeting, 2012, 20(4): 329–337

98 Shai Y. Mechanism of the binding, insertion and destabilization of phospholipid bilayer membranes by α-helical antimicrobial and cell non-selective membrane-lytic peptides. Biochimica et Biophysica Acta, 1999, 1462(1–2): 55–70

99 Matsuzaki K, Sugishita K, Miyajima K. Interactions of an antimicrobial peptide, magainin 2, with lipopolysaccharide-containing liposomes as a model for outer membranes of gram-negative bacteria. FEBS Letters, 1999, 449(2–3): 221–224

100 Yang L, Harroun T A, Weiss T M, Ding L, Huang H W. Barrel-stave model or toroidal model? A case study on melittin pores. Biophysical Journal, 2001, 81(3): 1475–1485

101 Berlose J P, Convert O, Derossi D, Brunissen A, Chassaing G. Conformational and associative behaviours of the third helix of antennapedia homeodomain in membrane-mimetic environments. European Journal of Biochemistry, 1996, 242(2): 372–386

102 Mor A, Nguyen V H, Delfour A, Migliore-Samour D, Nicolas P. Isolation, amino acid sequence, and synthesis of dermaseptin, a novel antimicrobial peptide of amphibian skin. Biochemistry, 1991, 30(36): 8824–8830

103 Matsuzaki K, Murase O, Fujii N, Miyajima K. An antimicrobial peptide, magainin 2, induced rapid flip-flop of phospholipids coupled with pore formation and peptide translocation. Biochemistry, 1996, 35(35): 11361–11368

104 Matsuzaki K, Murase O, Fujii N, Miyajima K. Translocation of a channel-forming antimicrobial peptide, magainin 2, across lipid bilayers by forming a pore. Biochemistry, 1995, 34(19): 6521–6526

105 Ludtke S J, He K, Heller W T, Harroun T A, Yang L, Huang H W. Membrane pores induced by magainin. Biochemistry, 1996, 35(43): 13723–13728

106 Brauner J W, Mendelsohn R, Prendergast F G. Attenuated total reflectance Fourier transform infrared studies of the interaction of melittin, two fragments of melittin, and δ-hemolysin with phosphatidylcholines. Biochemistry, 1987, 26(25): 8151–8158

107 Frey S, Tamm L K. Orientation of melittin in phospholipid bilayers. A polarized attenuated total reflection infrared study. Biophysical Journal, 1991, 60(4): 922–930

108 Mueller J, Kretzschmar I, Volkmer R, Boisguerin P. Comparison of cellular uptake using 22 CPPs in 4 different cell lines. Bioconjugate Chemistry, 2008, 19(12): 2363–2374

109 Saar K, Lindgren M, Hansen M, Eiriksdottir E, Jiang Y, Rosenthal-Aizman K, Sassian M, Langel U. Cell-penetrating peptides: A comparative membrane toxicity study. Analytical Biochemistry, 2005, 345(1): 55–65

110 El-Andaloussi S, Jarver P, Johansson H J, Langel U. Cargo-dependent cytotoxicity and delivery efficacy of cell-penetrating peptides: A comparative study. Biochemical Journal, 2007, 407(2): 285–292

111 Rothbard J B, Jessop T C, Lewis R S, Murray B A, Wender P A. Role of membrane potential and hydrogen bonding in the mechanism of translocation of guanidinium-rich peptides into cells. Journal of the American Chemical Society, 2004, 126(31): 9506–9507

112 Zaro J L, Shen W C. Quantitative comparison of membrane transduction and endocytosis of oligopeptides. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2003, 307(2): 241–247

113 Zaro J L, Shen W C. Evidence that membrane transduction of oligoarginine does not require vesicle formation. Experimental Cell Research, 2005, 307(1): 164–173

114 Patel L N, Zaro J L, Shen W C. Cell penetrating peptides: Intracellular pathways and pharmaceutical perspectives. Pharmaceutical Research, 2007, 24(11): 1977–1992

115 Sawant R, Torchilin V. Intracellular transduction using cell-penetrating peptides. Molecular BioSystems, 2010, 6(4): 628–640

116 Schmidt N, Mishra A, Lai G H, Wong G C L. Arginine-rich cell-penetrating peptides. FEBS Letters, 2010, 584(9): 1806–1813

117 Wender P A, Galliher W C, Goun E A, Jones L R, Pillow T H. The design of guanidinium-rich transporters and their internalization mechanisms. Advanced Drug Delivery Reviews, 2008, 60(4–5): 452–472

118 Ziegler A. Thermodynamic studies and binding mechanisms of cell-penetrating peptides with lipids and glycosaminoglycans. Advanced Drug Delivery Reviews, 2008, 60(4–5): 580–597

119 Jiao C Y, Delaroche D, Burlina F, Alves I D, Chassaing G, Sagan S. Translocation and endocytosis for cell-penetrating peptideinternalization. Journal of Biological Chemistry, 2009, 284(49): 33957–33965

120 Herbig M E, Weller K M, Merkle H P. Reviewing biophysical and cell biological methodologies in cell-penetrating peptide (CPP) research. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 2007, 24(3): 203–255

121 Shen W C. Acid-sensitive dissociation between poly(lysine) and histamine-modified poly(glutamate) as a model for drug-releasing from carriers in endosomes. Biochimica et Biophysica Acta, 1990, 1034(1): 122–124

122 Fei L, Yap L P, Conti P S, Shen W C, Zaro J L. Tumor targeting of a cell penetrating peptide by fusing with a pH-sensitive histidine-glutamate co-oligopeptide. Biomaterials, 2014, 35(13): 4082–4087

123 Sun C, Shen W C, Tu J, Zaro J L. Interaction between cell-penetrating peptides and acid-sensitive anionic oligopeptides as a model for the design of targeted drug carriers. Molecular Pharmaceutics, 2014, 11(5): 1583–1590

124 Olson E S, Aguilera T A, Jiang T, Ellies L G, Nguyen Q T, Wong E H, Gross L A, Tsien R Y. In vivo characterization of activatable cell penetrating peptides for targeting protease activity in cancer. Integrative Biology: Quantitative Biosciences from Nano to Macro, 2009, 1(5–6): 382–393

125 Savariar E N, Felsen C N, Nashi N, Jiang T, Ellies L G, Steinbach P, Tsien R Y, Nguyen Q T. Real-time in vivo molecular detection of primary tumors and metastases with ratiometric activatable cell-penetrating peptides. Cancer Research, 2013, 73(2): 855–864

126 Weinstain R, Savariar E N, Felsen C N, Tsien R Y. In vivo targeting of hydrogen peroxide by activatable cell-penetrating peptides. Journal of the American Chemical Society, 2014, 136(3): 874–877

127 Lee S H, Castagner B, Leroux J C. Is there a future for cell-penetrating peptides in oligonucleotide delivery? European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2013, 85(1): 5–11

128 Crombez L, Aldrian-Herrada G, Konate K, Nguyen Q N, McMaster G K, Brasseur R, Heitz F, Divita G. A new potent secondary amphipathic cell-penetrating peptide for siRNA delivery into mammalian cells. Molecular Therapy, 2009, 17(1): 95–103

129 Dubikovskaya E A, Thorne S H, Pillow T H, Contag C H, Wender P A. Overcoming multidrug resistance of small-molecule therapeutics through conjugation with releasable octaarginine transporters. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008, 105(34): 12128–12133

130 Liu H, Zhang W, Ma L, Fan L, Gao F, Ni J, Wang R. The improved blood-brain barrier permeability of endomorphin-1 using the cell-penetrating peptide synB3 with three different linkages. International Journal of Pharmaceutics, 2014, 476(1–2): 1–8

131 Hauff S J, Raju S C, Orosco R K, Gross A M, Diaz-Perez J A, Savariar E, Nashi N, Hasselman J, Whitney M, Myers J N, Lippman S M, Tsien R Y, Ideker T, Nguyen Q T. Matrix-metalloproteinases in head and neck carcinoma-cancer genome atlas analysis and fluorescence imaging in mice. Otolaryngology- Head and Neck Surgery, 2014, 151(4): 612–618

132 Gotanda Y, Wei F Y, Harada H, Ohta K, Nakamura K, Tomizawa K, Ushijima K. Efficient transduction of 11 poly-arginine peptide in an ischemic lesion of mouse brain. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2014, 23(8): 2023–2030

133 van Duijnhoven S M, Robillard M S, Hermann S, Kuhlmann M T, Schafers M, Nicolay K, Grull H. Imaging of MMP activity in postischemic cardiac remodeling using radiolabeled MMP-2/9 activatable peptide probes. Molecular Pharmaceutics, 2014, 11(5): 1415–1423

134 Neundorf I, Rennert R, Franke J, Kozle I, Bergmann R. Detailed analysis concerning the biodistribution and metabolism of human calcitonin-derived cell-penetrating peptides. Bioconjugate Chemistry, 2008, 19(8): 1596–1603

135 Weiss H M, Wirz B, Schweitzer A, Amstutz R, Rodriguez Perez M I, Andres H, Metz Y, Gardiner J, Seebach D. ADME investigations of unnatural peptides: Distribution of a 14C-labeled β 3-octaarginine in rats. Chemistry & Biodiversity, 2007, 4(7): 1413–1437

136 Sehgal I, Sibrian-Vazquez M, Vicente M G. Photoinduced cytotoxicity and biodistribution of prostate cancer cell-targeted porphyrins. Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(19): 6014–6020

137 Felsen C N, Savariar E N, Whitney M, Tsien R Y. Detection and monitoring of localized matrix metalloproteinase upregulation in a murine model of asthma. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology, 2014, 306(8): L764–L774

138 Michiue H, Sakurai Y, Kondo N, Kitamatsu M, Bin F, Nakajima K, Hirota Y, Kawabata S, Nishiki T, Ohmori I, Tomizawa K, Miyatake S, Ono K, Matsui H. The acceleration of boron neutron capture therapy using multi-linked mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) fused cell-penetrating peptide. Biomaterials, 2014, 35(10): 3396–3405

139 Temming R P, Eggermont L, van Eldijk M B, van Hest J C, van Delft F L. N-Terminal dual protein functionalization by strain-promoted alkyne-nitrone cycloaddition. Organic & Biomolecular Chemistry, 2013, 11(17): 2772–2779

140 Shen W C, Ryser H J. Cis-Aconityl spacer between daunomycin and macromolecular carriers: A model of pH-sensitive linkage releasing drug from a lysosomotropic conjugate. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1981, 102(3): 1048–1054

141 Walker L, Perkins E, Kratz F, Raucher D. Cell penetrating peptides fused to a thermally targeted biopolymer drug carrier improve the delivery and antitumor efficacy of an acid-sensitive doxorubicin derivative. International Journal of Pharmaceutics, 2012, 436(1–2): 825–832

142 Nakase I, Konishi Y, Ueda M, Saji H, Futaki S. Accumulation of arginine-rich cell-penetrating peptides in tumors and the potential for anticancer drug delivery in vivo. Journal of Controlled Release, 2012, 159(2): 181–188

143 Vives E. Present and future of cell-penetrating peptide mediated delivery systems: Is the Trojan horse too wild to go only to Troy? Journal of Controlled Release, 2005, 109(1–3): 77–85

144 Vives E, Schmidt J, Pelegrin A. Cell-penetrating and cell-targeting peptides in drug delivery. Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786(2): 126–138

145 Heitz F, Morris M C, Divita G. Twenty years of cell-penetrating peptides: from molecular mechanisms to therapeutics. British Journal of Pharmacology, 2009, 157(2): 195–206

146 Sarko D, Beijer B, Garcia B R, Nothelfer E M, Leotta K, Eisenhut M, Altmann A, Haberkorn U, Mier W. The pharmacokinetics of cell-penetrating peptides. Molecular Pharmaceutics, 2010, 7(6): 2224–2231

147 Hamann P R, Hinman L M, Beyer C F, Lindh D, Upeslacis J, Flowers D A, Bernstein I. An anti-CD33 antibody-calicheamicin conjugate for treatment of acute myeloid leukemia. Choice of linker. Bioconjugate Chemistry, 2002, 13(1): 40–46

148 Anderson D C, Nichols E, Manger R, Woodle D, Barry M, Fritzberg A R. Tumor cell retention of antibody Fab fragments is enhanced by an attached HIV TAT protein-derived peptide. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 194(2): 876–884

149 Trudel D, Fradet Y, Meyer F, Harel F, Tetu B. Significance of MMP-2 expression in prostate cancer: An immunohistochemical study. Cancer Research, 2003, 63(23): 8511–8515

150 Turpeenniemi-Hujanen T. Gelatinases (MMP-2 and-9) and their natural inhibitors as prognostic indicators in solid cancers. Biochimie, 2005, 87(3–4): 287–297

151 Gerweck L E, Seetharaman K. Cellular pH gradient in tumor versus normal tissue: Potential exploitation for the treatment of cancer. Cancer Research, 1996, 56(6): 1194–1198

152 Getzenberg R H, Coffey D S, DeWeese T L. Hyperthermic biology and cancer therapies a hypothesis for the “Lance Armstrong effect”. Journal of the American Medical Association, 2006, 296(4): 445–448

153 Denko N, Cairns R, Papandreou I. Overcoming physiologic barriers to cancer treatment by molecularly targeting the tumor microenvironment. Molecular Cancer Research, 2006, 4(2): 61–70

154 Crisp J L, Savariar E N, Glasgow H L, Ellies L G, Whitney M A, Tsien R Y. Dual targeting of integrin αvβ3 and matrix metalloproteinase-2 for optical imaging of tumors and chemotherapeutic delivery. Molecular Cancer Therapeutics, 2014, 13(6): 1514–1525

155 Nguyen Q T, Olson E S, Aguilera T A, Jiang T, Scadeng M, Ellies L G, Tsien R Y. Surgery with molecular fluorescence imaging using activatable cell-penetrating peptides decreases residual cancer and improves survival. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2010, 107(9): 4317–4322

156 van Duijnhoven S M, Robillard M S, Nicolay K, Grull H. Tumor targeting of MMP-2/9 activatable cell-penetrating imaging probes is caused by tumor-independent activation. Journal of Nuclear Medicine, 2011, 52(2): 279–286

157 Zaro J L, Fei L, Shen W C. Recombinant peptide constructs for targeted cell penetrating peptide-mediated delivery. Journal of Controlled Release, 2012, 158(3): 357–361

158 Zhu L, Kate P, Torchilin V P. Matrix metalloprotease 2-responsive multifunctional liposomal nanocarrier for enhanced tumor targeting. ACS Nano, 2012, 6(4): 3491–3498

159 Apte A, Koren E, Koshkaryev A, Torchilin V P. Doxorubicin in TAT peptide-modified multifunctional immunoliposomes demonstrates increased activity against both drug-sensitive and drug-resistant ovarian cancer models. Cancer Biology & Therapy, 2014, 15(1): 69–80

160 Leader B, Baca Q J, Golan D E. Protein therapeutics: A summary and pharmacological classification. Nature Reviews. Drug Discovery, 2008, 7(1): 21–39

161 He H, Sheng J, David A E, Kwon Y M, Zhang J, Huang Y, Wang J, Yang V C. The use of low molecular weight protamine chemical chimera to enhance monomeric insulin intestinal absorption. Biomaterials, 2013, 34(31): 7733–7743

162 Liang J F, Yang V C. Insulin-cell penetrating peptide hybrids with improved intestinal absorption efficiency. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2005, 335(3): 734–738

163 Liu E, Sheng J, Ye J, Wang Y, Gong J, Yang V C, Wang J, He H. CPP mediated insulin delivery: Current status and promising future. Current Pharmaceutical Biotechnology, 2014, 15(3): 240–255

164 Fei L. Cell Penetrating Peptide-Based Drug Delivery System for Targeting Mildly Acidic pH. Dissertation for the Doctoral Degree. California: University of Southern California, 2014

165 Chen X, Zaro J L, Shen W C. Fusion protein linkers: Property, design and functionality. Advanced Drug Delivery Reviews, 2013, 65(10): 1357–1369

166 Almeida P F. Membrane-active peptides: Binding, translocation, and flux in lipid vesicles. Biochimica et Biophysica Acta, 2014, 1838(9): 2216–2227

167 Shin M C, Zhang J, Min K A, Lee K, Moon C, Balthasar J P, Yang V C. Combination of antibody targeting and PTD-mediated intracellular toxin delivery for colorectal cancer therapy. Journal of Controlled Release, 2014, 194: 197–210

168 Xu J, Xiang Q, Su J, Yang P, Zhang Q, Su Z, Xiao F, Huang Y. Evaluation of the safety and brain-related tissues distribution characteristics of TAT-HaFGF via intranasal administration. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2014, 37(7): 1149–1157

169 Cai S R, Xu G, Becker-Hapak M, Ma M, Dowdy S F, McLeod H L. The kinetics and tissue distribution of protein transduction in mice. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2006, 27(4): 311–319

170 Cerchietti L C, Yang S N, Shaknovich R, Hatzi K, Polo J M, Chadburn A, Dowdy S F, Melnick A. A peptomimetic inhibitor of BCL6 with potent antilymphoma effects in vitro and in vivo. Blood, 2009, 113(15): 3397–3405

171 Bowne W B, Michl J, Bluth M H, Zenilman M E, Pincus M R. Novel peptides from the RAS-p21 and p53 proteins for the treatment of cancer. Cancer Therapy, 2007, 5B: 331–344

172 Kwon M K, Nam J O, Park R W, Lee B H, Park J Y, Byun Y R, Kim S Y, Kwon I C, Kim I S. Antitumor effect of a transducible fusogenic peptide releasing multiple proapoptotic peptides by caspase-3. Molecular Cancer Therapeutics, 2008, 7(6): 1514–1522

173 Tan M, Lan K H, Yao J, Lu C H, Sun M, Neal C L, Lu J, Yu D. Selective inhibition of ErbB2-overexpressing breast cancer in vivo by a novel TAT-based ErbB2-targeting signal transducers and activators of transcription 3-blocking peptide. Cancer Research, 2006, 66(7): 3764–3772

174 Shibata W, Maeda S, Hikiba Y, Yanai A, Ohmae T, Sakamoto K, Nakagawa H, Ogura K, Omata M. Cutting edge: The IkappaB kinase (IKK) inhibitor, NEMO-binding domain peptide, blocks inflammatory injury in murine colitis. Journal of Immunology, 2007, 179(5): 2681–2685

175 Ghosh A, Roy A, Liu X, Kordower J H, Mufson E J, Hartley D M, Ghosh S, Mosley R L, Gendelman H E, Pahan K. Selective inhibition of NF-kappaB activation prevents dopaminergic neuronal loss in a mouse model of Parkinson’s disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, 104(47): 18754–18759

176 Hotchkiss R S, McConnell K W, Bullok K, Davis C G, Chang K C, Schwulst S J, Dunne J C, Dietz G P, Bahr M, McDunn J E, Karl I E, Wagner T H, Cobb J P, Coopersmith C M, Piwnica-Worms D. TAT-BH4 and TAT-Bcl-xL peptides protect against sepsis-induced lymphocyte apoptosis in vivo. Journal of Immunology (Baltimore, MD.: 1950), 2006, 176(9): 5471–5477

177 McCusker C T, Wang Y, Shan J, Kinyanjui M W, Villeneuve A, Michael H, Fixman E D. Inhibition of experimental allergic airways disease by local application of a cell-penetrating dominant-negative STAT-6 peptide. Journal of Immunology, 2007, 179(4): 2556–2564

178 Walker L R, Ryu J S, Perkins E, McNally L R, Raucher D. Fusion of cell-penetrating peptides to thermally responsive biopolymer improves tumor accumulation of p21 peptide in a mouse model of pancreatic cancer. Drug Design, Development and Therapy, 2014, 8: 1649–1658

179 Qiu X, Johnson J R, Wilson B S, Gammon S T, Piwnica-Worms D, Barnett E M. Single-cell resolution imaging of retinal ganglion cell apoptosis in vivo using a cell-penetrating caspase-activatable peptide probe. PLoS One, 2014, 9(2): e88855

180 He X H, Yan X T, Wang Y L, Wang C Y, Zhang Z Z, Zhan J. Transduced PEP-1-heme oxygenase-1 fusion protein protects against intestinal ischemia/reperfusion injury. Journal of Surgical Research, 2014, 187(1): 77–84

181 He X H, Wang Y, Yan X T, Wang Y L, Wang C Y, Zhang Z Z, Li H, Jiang H X. Transduction of PEP-1-heme oxygenase-1 fusion protein reduces myocardial ischemia/reperfusion injury in rats. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2013, 62(5): 436–442

182 McCarthy H O, McCaffrey J, McCrudden C M, Zholobenko A, Ali A A, McBride J W, Massey A S, Pentlavalli S, Chen K H, Cole G, Loughran S P, Dunne N J, Donnelly R F, Kett V L, Robson T. Development and characterization of self-assembling nanoparticles using a bio-inspired amphipathic peptide for gene delivery. Journal of Controlled Release, 2014, 189: 141–149

183 Wang H, Wang H, Liang J, Jiang Y, Guo Q, Peng H, Xu Q, Huang Y. Cell-penetrating apoptotic peptide/p53 DNA nanocomplex as adjuvant therapy for drug-resistant breast cancer. Molecular Pharmaceutics, 2014, 11(10): 3352–3360

184 Hu Y, Xu B, Ji Q, Shou D, Sun X, Xu J, Gao J, Liang W. A mannosylated cell-penetrating peptide-graft-polyethylenimine as a gene delivery vector. Biomaterials, 2014, 35(13): 4236–4246

185 Wang H X, Yang X Z, Sun C Y, Mao C Q, Zhu Y H, Wang J. Matrix metalloproteinase 2-responsive micelle for siRNA delivery. Biomaterials, 2014, 35(26): 7622–7634

186 Nielsen E J, Yoshida S, Kamei N, Iwamae R, Khafagy E S, Olsen J, Rahbek U L, Pedersen B L, Takayama K, Takeda-Morishita M. Khafagy el S, Olsen J, Rahbek U L, Pedersen B L, Takayama K, Takeda-Morishita M. in vivo proof of concept of oral insulin delivery based on a co-administration strategy with the cell-penetrating peptide penetratin. Journal of Controlled Release, 2014, 189: 19–24

187 Manosroi J, Lohcharoenkal W, Gotz F, Werner R G, Manosroi W, Manosroi A. Novel application of polioviral capsid: Development of a potent and prolonged oral calcitonin using polioviral binding ligand and Tat peptide. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2014, 40(8): 1092–1100

188 Wiethoff C M, Middaugh C R. Barriers to nonviral gene delivery. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2003, 92(2): 203–217

189 Nam H Y, Kim J, Kim S, Yockman J W, Kim S W, Bull D A. Cell penetrating peptide conjugated bioreducible polymer for siRNA delivery. Biomaterials, 2011, 32(22): 5213–5222

190 Mo R H, Zaro J L, Shen W C. Comparison of cationic and amphipathic cell penetrating peptides for siRNA delivery and efficacy. Molecular Pharmaceutics, 2012, 9(2): 299–309

191 Margus H, Padari K, Pooga M. Cell-penetrating peptides as versatile vehicles for oligonucleotide delivery. Molecular Therapy, 2012, 20(3): 525–533

192 Amidon G L, Lee H J. Absorption of peptide and peptidomimetic drugs. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 1994, 34(1): 321–341

193 Farkhani S M, Valizadeh A, Karami H, Mohammadi S, Sohrabi N, Badrzadeh F. Cell penetrating peptides: Efficient vectors for delivery of nanoparticles, nanocarriers, therapeutic and diagnostic molecules. Peptides, 2014, 57: 78–94

194 Cleal K, He L, Watson P D, Jones A T. Endocytosis, intracellular traffic and fate of cell penetrating peptide based conjugates and nanoparticles. Current Pharmaceutical Design, 2013, 19(16): 2878–2894

195 Zhang B, Zhang Y, Liao Z, Jiang T, Zhao J, Tuo Y, She X, Shen S, Chen J, Zhang Q, Jiang X, Hu Y, Pang Z. UPA-sensitive ACPP-conjugated nanoparticles for multi-targeting therapy of brain glioma. Biomaterials, 2015, 36: 98–109

196 Mei L, Zhang Q, Yang Y, He Q, Gao H. Angiopep-2 and activatable cell penetrating peptide dual modified nanoparticles for enhanced tumor targeting and penetrating. International Journal of Pharmaceutics, 2014, 474(1–2): 95–102

197 Fan T, Chen C, Guo H, Xu J, Zhang J, Zhu X, Yang Y, Zhou Z, Li L, Huang Y. Design and evaluation of solid lipid nanoparticles modified with peptide ligand for oral delivery of protein drugs. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2014, 88(2): 518–528

198 Huang A, Su Z, Li S, Sun M, Xiao Y, Ping Q, Deng Y. Oral absorption enhancement of salmon calcitonin by using both N-trimethyl chitosan chloride and oligoarginines-modified liposomes as the carriers. Drug Delivery, 2014, 21(5): 388–396

199 Gao H, Zhang S, Cao S, Yang Z, Pang Z, Jiang X. Angiopep-2 and activatable cell-penetrating peptide dual-functionalized nanoparticles for systemic glioma-targeting delivery. Molecular Pharmaceutics, 2014, 11(8): 2755–2763

200 Yang Y, Yang Y, Xie X, Cai X, Zhang H, Gong W, Wang Z, Mei X. PEGylated liposomes with NGR ligand and heat-activable cell-penetrating peptide-doxorubicin conjugate for tumor-specific therapy. Biomaterials, 2014, 35(14): 4368–4381

201 Zong T, Mei L, Gao H, Cai W, Zhu P, Shi K, Chen J, Wang Y, Gao F, He Q. Synergistic dual-ligand doxorubicin liposomes improve targeting and therapeutic efficacy of brain glioma in animals. Molecular Pharmaceutics, 2014, 11(7): 2346–2357

202 Liu Y, Ran R, Chen J, Kuang Q, Tang J, Mei L, Zhang Q, Gao H, Zhang Z, He Q. Paclitaxel loaded liposomes decorated with a multifunctional tandem peptide for glioma targeting. Biomaterials, 2014, 35(17): 4835–4847

203 Tang J, Zhang L, Liu Y, Zhang Q, Qin Y, Yin Y, Yuan W, Yang Y, Xie Y, Zhang Z, He Q. Synergistic targeted delivery of payload into tumor cells by dual-ligand liposomes co-modified with cholesterol anchored transferrin and TAT. International Journal of Pharmaceutics, 2013, 454(1): 31–40

204 Wang J, Yu Y, Yan Z, Hu Z, Li L, Li J, Jiang X, Qian Q. Anticancer activity of oncolytic adenoviruses carrying p53 is augmented by 11R in gallbladder cancer cell lines in vitro and in vivo. Oncology Reports, 2013, 30(2): 833–841

205 Tang J, Fu H, Kuang Q, Zhang L, Zhang Q, Liu Y, Ran R, Gao H, Zhang Z, He Q. Liposomes co-modified with cholesterol anchored cleavable PEG and octaarginines for tumor targeted drug delivery. Journal of Drug Targeting, 2014, 22(4): 313–326

206 Shamay Y, Shpirt L, Ashkenasy G, David A. Complexation of cell-penetrating peptide-polymer conjugates with polyanions controls cells uptake of HPMA copolymers and anti-tumor activity. Pharmaceutical Research, 2014, 31(3): 768–779

207 Wang Y, Dou L, He H, Zhang Y, Shen Q. Multifunctional nanoparticles as nanocarrier for vincristine sulfate delivery to overcome tumor multidrug resistance. Molecular Pharmaceutics, 2014, 11(3): 885–894

208 Nakamura T, Yamazaki D, Yamauchi J, Harashima H. The nanoparticulation by octaarginine-modified liposome improves alpha-galactosylceramide-mediated antitumor therapy via systemic administration. Journal of Controlled Release, 2013, 171(2): 216–224