Critical roles of chemokines and cytokines in antiviral innate immune responses during rabies virus infection

Abstract

The innate immune response is the first line of defense against viral invasion and pro-inflammatory chemokines and cytokines have a critical function in the innate immune responses against virus infections. The ability of a rabies virus (RABV) to induce the expression of chemokines and cytokines can lead to viral clearance from the central nervous system (CNS), whereas the ability to evade such expression and activation contributes to virulence and pathogenicity. In this review, the crucial contribution of chemokines/cytokines to clearing RABV from the CNS is discussed, including recruiting leukocytes into the CNS, enhancement of blood brain barrier permeability and activation of various immune cells that are essential for viral clearance. In addition, recombinant RABV expressing cytokines and chemokines can induce elevated innate and adaptive immune responses which result in clearing an established wild-type RABV infection in the CNS.

Keywords

antiviral / blood brain barrier / chemokines and cytokines / innate immunity / rabies virus

References

[1] Fu Z F. Rabies and rabies research: past, present and future. Vaccine, 1997, 15: S20–S24

[2] World Health Organization. WHO expert consultation on rabies: second report. World Health Organization Technical Report Series, 2013, (982): 1–139

[3] Wunner W H, Larson  J K, Dietzschold  B, Smith C L . The molecular-biology of rabies viruses. Reviews of Infectious Diseases, 1988, 10(Suppl 4): S771–S784

[4] Chenik M, Chebli  K, Gaudin Y ,  Blondel D . In vivo interaction of rabies virus phosphoprotein (P) and nucleoprotein (N): existence of two N-binding sites on P protein. Journal of General Virology, 1994, 75(11): 2889–2896

[5] Albertini A A ,  Ruigrok R W ,  Blondel D . Rabies virus transcription and replication. Advances in Virus Research, 2011, 79: 1–22

[6] Cox J H, Dietzschold  B, Schneider L G . Rabies virus glycoprotein. II. Biological and serological characterization. Infection and Immunity, 1977, 16(3): 754–759

[7] Lentz T L, Burrage  T G, Smith  A L, Tignor  G H. The acetylcholine receptor as a cellular receptor for rabies virus. Yale Journal of Biology and Medicine, 1983, 56(4): 315–322

[8] Thoulouze M I ,  Lefage M ,  Schacher M ,  Hartmann U ,  Cremer H ,  Lafon M . The neural cell adhesion molecule is a receptor for rabies virus. Journal of Virology, 1998, 72(9): 7181–7190

[9] Benmansour A, Leblois  H, Coulon P ,  Tuffereau C ,  Gaudin Y ,  Flamand A ,  Lafay F . Antigenicity of rabies virus glycoprotein. Journal of Virology, 1991, 65(8): 4198–4203

[10] Lafon M, Wiktor  T J, Macfarlan  R I. Antigenic sites on the CVS rabies virus glycoprotein: analysis with monoclonal antibodies. Journal of General Virology, 1983, 64(4): 843–851

[11] Dietzschold B, Wunner  W H, Wiktor  T J, Lopes  A D, Lafon  M, Smith C L ,  Koprowski H . Characterization of an antigenic determinant of the glycoprotein that correlates with pathogenicity of rabies virus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1983, 80(1): 70–74

[12] Tsiang H, Lycke  E, Ceccaldi P E ,  Ermine A ,  Hirardot X . The anterograde transport of rabies virus in rat sensory dorsal root ganglia neurons. Journal of General Virology, 1989, 70(8): 2075–2085

[13] Lafon M. Evasive strategies in rabies virus infection. Advances in Virus Research, 2011, 79: 33–53

[14] Masatani T, Ito  N, Ito Y ,  Nakagawa K ,  Abe M, Yamaoka  S, Okadera K ,  Sugiyama M . Importance of rabies virus nucleoprotein in viral evasion of interferon response in the brain. Microbiology and Immunology, 2013, 57(7): 511–517

[15] Roy A, Hooper  D C. Immune evasion by rabies viruses through the maintenance of blood-brain barrier integrity. Journal of Neurovirology, 2008, 14(5): 401–411

[16] Lafon M, Calisher  C H， Griffin  D E. Subversive neuroinvasive strategy of rabies virus. Archives of Virology Supplementum, 2004, 18 (18): 149–159

[17] Wiktor T J, Doherty  P C, Koprowski  H. Suppression of cell-mediated-immunity by street rabies virus. Journal of Experimental Medicine, 1977, 145(6): 1617–1622

[18] Zhang G Q, Wang  H, Mahmood F ,  Fu Z F . Rabies virus glycoprotein is an important determinant for the induction of innate immune responses and the pathogenic mechanisms. Veterinary Microbiology, 2013, 162(2–4): 601–613

[19] Prehaud C, Lay  S, Dietzschold B ,  Lafon M . Glycoprotein of nonpathogenic rabies viruses is a key determinant of human cell apoptosis. Journal of Virology, 2003, 77(19): 10537–10547

[20] Yan X Z, Mohankumar  P S, Dietzschold  B, Schnell M J ,  Fu Z F . The rabies virus glycoprotein determines the distribution of different rabies virus strains in the brain. Journal of Neurovirology, 2002, 8(4): 345–352

[21] Dietzschold B, Li  J, Faber M ,  Schnell M . Concepts in the pathogenesis of rabies. Future Virology, 2008, 3(5): 481–490

[22] Kuang Y, Lackay  S N, Zhao  L, Fu Z F . Role of chemokines in the enhancement of BBB permeability and inflammatory infiltration after rabies virus infection. Virus Research, 2009, 144(1–2): 18–26

[23] Yang Y, Huang  Y, Gnanadurai C W ,  Cao S, Liu  X, Cui M ,  Fu Z F . The inability of wild-type rabies virus to activate dendritic cells is dependent on the glycoprotein and correlates with its low level of the de novo synthesized leader RNA. Journal of Virology, 2015, 89(4): 2157–2169

[24] Wang Z W, Sarmento  L, Wang Y ,  Li X Q ,  Dhingra V ,  Tseggai T ,  Jiang B ,  Fu Z F . Attenuated rabies virus activates, while pathogenic rabies virus evades, the host innate immune responses in the central nervous system. Journal of Virology, 2005, 79(19): 12554–12565

[25] Tolson N D, Charlton  K M, Lawson  K F, Campbell  J B, Stewart  R B. Studies of Era/Bhk-21 rabies vaccine in skunks and mice. Canadian Journal of Veterinary Research, 1988, 52(1): 58–62

[26] Gnanadurai C W ,  Yang Y, Huang  Y, Li Z ,  Leyson C M ,  Cooper T L ,  Platt S R ,  Harvey S B ,  Hooper D C ,  Faber M ,  Fu Z F . Differential host immune responses after infection with wild-type or lab-attenuated rabies viruses in dogs. PLoS Neglected Tropical Diseases, 2015, 9(8): e0004023

[27] Baloul L, Camelo  S, Lafon M . Up-regulation of Fas ligand (FasL) in the central nervous system: a mechanism of immune evasion by rabies virus. Journal of Neurovirology, 2004, 10(6): 372–382

[28] Baloul L, Lafon  M. Apoptosis and rabies virus neuroinvasion. Biochimie, 2003, 85(8): 777–788

[29] Boujrad H, Gubkina  O, Robert N ,  Krantic S ,  Susin S A . AIF-mediated programmed necrosis: a highly regulated way to die. Cell Cycle, 2007, 6(21): 2612–2619

[30] Faber M, Pulmanausahakul  R, Hodawadekar S S ,  Spitsin S ,  McGettigan J P ,  Schnell M J ,  Dietzschold B . Overexpression of the rabies virus glycoprotein results in enhancement of apoptosis and antiviral immune response. Journal of Virology, 2002, 76(7): 3374–3381

[31] Sarmento L, Li  X Q, Howerth  E, Jackson A C ,  Fu Z F . Glycoprotein-mediated induction of apoptosis limits the spread of attenuated rabies viruses in the central nervous system of mice. Journal of Neurovirology, 2005, 11(6): 571–581

[32] Sarmento L, Tseggai  T, Dhingra V ,  Fu Z F . Rabies virus-induced apoptosis involves caspase-dependent and caspase-independent pathways. Virus Research, 2006, 121(2): 144–151

[33] Miyamoto K, Matsumot  S. Comparative studies between pathogenesis of street and fixed rabies infection. Journal of Experimental Medicine, 1967, 125(3): 447–456

[34] Thompson M R, Kaminski  J J, Kurt-Jones  E A, Fitzgerald  K A. Pattern recognition receptors and the innate immune response to viral infection. Viruses, 2011, 3(6): 920–940 doi:10.3390/v3060920

[35] Lawrence T M, Hudacek  A W, de Zoete  M R, Flavell  R A, Schnell  M J. Rabies virus is recognized by the NLRP3 inflammasome and activates interleukin-1b release in murine dendritic cells. Journal of Virology, 2013, 87(10): 5848–5857

[36] Niu X F, Wang  H L, Fu  Z F. Role of chemokines in rabies pathogenesis and protection. Advances in Virus Research, 2011, 79: 73–89

[37] Kuang Y, Lackay  S N, Zhao  L, Fu Z F . Role of chemokines in the enhancement of BBB permeability and inflammatory infiltration after rabies virus infection. Virus Research, 2009, 144(1–2): 18–26

[38] Zhao L, Toriumi  H, Wang H ,  Kuang Y ,  Guo X, Morimoto  K, Fu Z F . Expression of MIP-1α (CCL3) by a recombinant rabies virus enhances its immunogenicity by inducing innate immunity and recruiting dendritic cells and B cells. Journal of Virology, 2010, 84(18): 9642–9648

[39] Zhou M, Zhang  G, Ren G ,  Gnanadurai C W ,  Li Z, Chai  Q, Yang Y ,  Leyson C M ,  Wu W, Cui  M, Fu Z F . Recombinant rabies viruses expressing GM-CSF or flagellin are effective vaccines for both intramuscular and oral immunizations. PLoS One, 2013, 8(5): e63384

[40] Wen Y J, Wang  H, Wu H ,  Yang F, Tripp  R A, Hogan  R J, Fu  Z F. Rabies virus expressing dendritic cell-activating molecules enhances the innate and adaptive immune response to vaccination. Journal of Virology, 2011, 85(4): 1634–1644

[41] Hooper D C, Morimoto  K, Bette M ,  Weihe E ,  Koprowski H ,  Dietzschold B . Collaboration of antibody and inflammation in clearance of rabies virus from the central nervous system. Journal of Virology, 1998, 72(5): 3711–3719

[42] Phares T W, Kean  R B, Mikheeva  T, Hooper D C . Regional differences in blood-brain barrier permeability changes and inflammation in the apathogenic clearance of virus from the central nervous system. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 2006, 176(12): 7666–7675

[43] Hooper D C, Roy  A, Kean R B ,  Phares T W ,  Barkhouse D A . Therapeutic immune clearance of rabies virus from the CNS. Future Virology, 2011, 6(3): 387–397

[44] Gomme E A, Wirblich  C, Addya S ,  Rall G F ,  Schnell M J . Immune clearance of attenuated rabies virus results in neuronal survival with altered gene expression. PLoS Pathogens, 2012, 8(10): e1002971

[45] Faber M, Li  J, Kean R B ,  Hooper D C ,  Alugupalli K R ,  Dietzschold B . Effective preexposure and postexposure prophylaxis of rabies with a highly attenuated recombinant rabies virus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2009, 106(27): 11300–11305

[46] Srithayakumar V, Sribalachandran  H, Rosatte R ,  Nadin-Davis S A ,  Kyle C J . Innate immune responses in raccoons after raccoon rabies virus infection. Journal of General Virology, 2014, 95(Pt_1): 16–25

[47] Engelhardt B. The blood-central nervous system barriers actively control immune cell entry into the central nervous system. Current Pharmaceutical Design, 2008, 14(16): 1555–1565

[48] Hooper D C, Phares  T W, Fabis  M J, Roy  A. The production of antibody by invading B cells is required for the clearance of rabies virus from the central nervous system. PLoS Neglected Tropical Diseases, 2009, 3(10): e535

[49] Chai Q, He  W Q, Zhou  M, Lu H ,  Fu Z F . Enhancement of blood-brain barrier permeability and reduction of tight junction protein expression are modulated by chemokines/cytokines induced by rabies virus infection. Journal of Virology, 2014, 88(9): 4698–4710

[50] Johnson N, McKimmie  C S, Mansfield  K L, Wakeley  P R, Brookes  S M, Fazakerley  J K, Fooks  A R. Lyssavirus infection activates interferon gene expression in the brain. Journal of General Virology, 2006, 87(9): 2663–2667

[51] Nakamichi K, Inoue  S, Takasaki T ,  Morimoto K ,  Kurane I . Rabies virus stimulates nitric oxide production and CXC chemokine ligand 10 expression in macrophages through activation of extracellular signal-regulated kinases 1 and 2. Journal of Virology, 2004, 78(17): 9376–9388

[52] Prehaud C, Mégret  F, Lafage M ,  Lafon M . Virus infection switches TLR-3-positive human neurons to become strong producers of beta interferon. Journal of Virology, 2005, 79(20): 12893–12904

[53] Chai Q, She  R, Huang Y ,  Fu Z F . Expression of neuronal CXCL10 induced by rabies virus infection initiates infiltration of inflammatory cells, production of chemokines and cytokines, and enhancement of blood-brain barrier permeability. Journal of Virology, 2015, 89(1): 870–876

[54] Huang Y, Jiao  S, Tao X ,  Tang Q, Jiao  W, Xiao J ,  Xu X, Zhang  Y, Liang G ,  Wang H. Met-CCL5 represents an immunotherapy strategy to ameliorate rabies virus infection. Journal of Neuroinflammation, 2014, 11(1): 146

[55] Zhao L, Toriumi  H, Wang H ,  Kuang Y ,  Guo X, Morimoto  K, Fu Z F . Expression of MIP-1α (CCL3) by a recombinant rabies virus enhances its immunogenicity by inducing innate immunity and recruiting dendritic cells and B cells. Journal of Virology, 2010, 84(18): 9642–9648

[56] Zhao L, Toriumi  H, Kuang Y ,  Chen H, Fu  Z F. The roles of chemokines in rabies virus infection: overexpression may not always be beneficial. Journal of Virology, 2009, 83(22): 11808–11818

[57] Liu W Y, Wang  Z B, Zhang  L C, Wei  X, Li L . Tight junction in blood-brain barrier: an overview of structure, regulation, and regulator substances. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2012, 18(8): 609–615

[58] Strazza M, Pirrone  V, Wigdahl B ,  Nonnemacher M R . Breaking down the barrier: The effects of HIV-1 on the blood-brain barrier. Brain Research, 2011, 1399: 96–115

[59] Gralinski L E ,  Ashley S L ,  Dixon S D ,  Spindler K R . Mouse adenovirus type 1-induced breakdown of the blood-brain barrier. Journal of Virology, 2009, 83(18): 9398–9410

[60] Afonso P V, Ozden  S, Cumont M C ,  Seilhean D ,  Cartier L ,  Rezaie P ,  Mason S ,  Lambert S ,  Huerre M ,  Gessain A ,  Couraud P O ,  Pique C ,  Ceccaldi P E ,  Romero I A . Alteration of blood-brain barrier integrity by retroviral infection. PLoS Pathogens, 2008, 4(11): e1000205

[61] Roy A, Phares  T W, Koprowski  H, Hooper D C . Failure to open the blood-brain barrier and deliver immune effectors to central nervous system tissues leads to the lethal outcome of silver-haired bat rabies virus infection. Journal of Virology, 2007, 81(3): 1110–1118

[62] Roy A, Hooper  D C. Lethal silver-haired bat rabies virus infection can be prevented by opening the blood-brain barrier. Journal of Virology, 2007, 81(15): 7993–7998

[63] Huang C T, Li  Z, Huang Y ,  Zhang G ,  Zhou M, Chai  Q, Wu H ,  Fu Z F . Enhancement of blood-brain barrier permeability is required for intravenously administered virus neutralizing antibodies to clear an established rabies virus infection from the brain and prevent the development of rabies in mice. Antiviral Research, 2014, 110: 132–141

[64] Spindler K R, Hsu  T H. Viral disruption of the blood-brain barrier. Trends in Microbiology, 2012, 20(6): 282–290

[65] Rubin L L, Staddon  J M. The cell biology of the blood-brain barrier. Annual Review of Neuroscience, 1999, 22(1): 11–28

[66] Gnanadurai C W ,  Fu Z F . CXCL10 and blood-brain barrier modulation in rabies virus infection. Oncotarget, 2016, 7(10): 10694–10695

[67] Zhou M, Wang  L, Zhou S ,  Wang Z, Ruan  J, Tang L ,  Jia Z, Cui  M, Zhao L ,  Fu Z F . Recombinant rabies virus expressing dog GM-CSF is an efficacious oral rabies vaccine for dogs. Oncotarget, 2015, 6(36): 38504–38516

[68] Barkhouse D A ,  Garcia S A ,  Bongiorno E K ,  Lebrun A ,  Faber M ,  Hooper D C . Expression of interferon gamma by a recombinant rabies virus strongly attenuates the pathogenicity of the virus via induction of type I interferon. Journal of Virology, 2015, 89(1): 312–322

[69] Barkhouse D A ,  Faber M ,  Hooper D C . Pre- and post-exposure safety and efficacy of attenuated rabies virus vaccines are enhanced by their expression of IFN gamma. Virology, 2015, 474: 174–180

Acknowledgements

This work was partially supported by Public Health Service grants AI-051560 and AI-093369 from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases.

Compliance with ethics guidelines

Ying Huang, Clement Wesley Gnanadurai, and Zhenfang Fu declare that they have no conflict of interest or financial conflicts to disclose.

This article is a review and does not contain any studies with human or animal subjects performed by any of the authors.

RIGHTS & PERMISSIONS

The Author(s) 2016. Published by Higher Education Press. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0)