Synthesis and anticancer activity of (+)-nopinone-based 2-amino-3-cyanopyridines

Abstract

Twelve (+)-nopinone-based 2-amino-3-cyanopyridines 4a–l were synthesized from (–)-β-pinene. The structures of these compounds were characterized by FT-IR, ¹H NMR, and ESI-MS. All the compounds were tested for their anticancer activity against lung cancer cell line A549, gastric cancer cell line MKN45 and breast cancer cell line MCF7 by MTT method, respectively. The results showed that compounds 4f, 4j and 4k had promising anticancer activity against these cancer cell lines, in particular, compound 4f exhibited broad-spectrum and highly efficient anticancer activity against cell lines A549, MKN45 and MCF7 with IC₅₀ of 23.78, 67.61 and 53.87 µmol·L⁻¹, respectively. The preliminary analysis of the structure activity relationship implied that the Br or Cl substituted group of the benzene ring in these derivatives significantly contributed to the anticancer activity.

Keywords

b-pinene / nopinone / synthesis / 2-amino-3-cyanopyridine / anticancer

References

[1] Simmons T L, Andrianasolo E, McPhail K, Flatt P, Gerwick W H. Marine natural products as anticancer drugs. Molecular Cancer Therapeutics, 2005, 4(2): 333–342

[2] Mercier B, Prost J, Prost M. The essential oil of turpentine and its major volatile fraction (α- and β-pinenes): a review. International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health, 2009, 22(4): 331–342

[3] Hammer K A, Carson C F, Riley T V. Antifungal activity of the components of Melaleuca alternifolia (tea tree) oil. Journal of Applied Microbiology, 2003, 95(4): 853–860

[4] Sayyah M, Nadjafnia L, Kamalinejad M. Anticonvulsant activity and chemical composition of Artemisia dracunculus L. essential oil. Journal of Ethnopharmacology, 2004, 94(2–3): 283–287

[5] Silva A C R, Lopes P M, Azevedo M M B, Costa D C M, Alviano C S, Alviano D S. Biological activities of α-pinene and β-pinene enantiomers. Molecules, 2012, 17(6): 6305–6316 

[6] Gao Y Q, Song J, Shang S B, Wang D, Li J. Synthesis and antibacterial activity of oxime esters from dihydrocumic acid. BioResources, 2012, 7(3): 4150–4160

[7] Gao Y Q, Shang S B, Wang D, Cui Y J. Synthesis and antibacterial activity of amides derivatives from dihydrocumic acid. Letters in Drug Design & Discovery, 2013, 10(7): 613–619

[8] Gavrilov V V, Startseva V A, Nikitina L E, Lodochnikova O A, Gnezdilov O I, Lisovskaya S A, Glushko N I, Klimovitskii E N. Synthesis and antifungal activity of sulfides, sulfoxides, and sulfones based on (1S)-(–)-β-pinene. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2010, 44(3): 126–129 

[9] Jin J Z. Study on synthesis of nateglinide. Chinese Pharmaceutical Journal, 2007, 42(12): 946–948 (in chinese)

[10] Hida T, Mitsumori S, Honma T, Hiramatsu Y, Hashizume H, Okada T, Kakinuma M, Kawata K, Oda K, Hasegawa A, Masui T, Nogusa H. Practical diastereoselective synthesis and scale-up study of (+)-2-((1r,2r,3r,5s)-2-amino-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl) ethanol: a key intermediate of the novel prostaglandin D2 receptor antagonist S-5751. Organic Process Research & Development, 2009, 13(6): 1413–1418

[11] Vyas D H, Tala S D, Akbari J D, Dhaduk M F, Joshi K A, Joshi H. Synthesis and antimicrobial activity of new cyanopyridine and cyanopyrans towards Mycobacterium tuberculosis and other microorganisms. Indian Journal of Chemistry Section B, 2009, 48(6): 833–839

[12] Murata T, Shimada M, Kadono H, Sakakibara S, Yoshino T, Masuda T, Shimazaki M, Shintani T, Fuchikami K, Bacon K B, Ziegelbauer K B, Lowinger T B. Synthesis and structure-activity relationships of novel IKK-beta inhibitors. Part 2: improvement of in vitro activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(15): 4013–4017

[13] Bekhit A A, Baraka A M. Novel milrinone analogs of pyridine-3-carbonitrile derivatives as promising cardiotonic agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 40(12): 1405–1413

[14] Mantri M, de Graaf O, van Veldhoven J, Göblyös A, von Frijtag Drabbe Künzel J K, Mulder-Krieger T, Link R, de Vries H, Beukers M W, Brussee J, IJzerman A P. 2-amino-6-furan-2-yl-4-substituted nicotinonitriles as A2A adenosine receptor antagonists. Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(15): 4449–4455

[15] Anderson D R, Hegde S, Reinhard E, Gomez L, Vernier W F, Lee L, Liu S, Sambandam A, Snider P A, Masih L. Aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase 2 (MK-2). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15(6): 1587–1590

[16] Hamilton M A, Russo R C, Thurston R V. Trimmed Spearman-Karber method for estimating median lethal concentrations in toxicity bioassays. Environmental Science & Technology, 1977, 11(7): 714–719

[17] Liu B, Ao W W, Yang Y, Wang S F. Synthesis of (+)-nopinone from (–)-β-pinene by selective oxidation. Nanjing Linye Daxue Xuebao. Ziran Kexueban, 2010, 34(2): 89–94 (in chinese)

[18] Szuppa T, Stolle A, Ondruschka B, Hopfe W. An alternative solvent-free synthesis of nopinone under ball-milling conditions: investigation of reaction parameters. ChemSusChem, 2010, 3(10): 1181–1191

[19] Tang J, Wang L M, Yao Y F, Zhang L, Wang W B. One-pot synthesis of 2-amino-3-cyanopyridine derivatives catalyzed by ytterbium perfluorooctanoate. Tetrahedron Letters, 2011, 52(4): 509–511

[20] Khaksar S, Yaghoobi M. A concise and versatile synthesis of 2-amino-3-cyanopyridine derivatives in 2,2,2-trifluoroethanol. Journal of Fluorine Chemistry, 2012, 142(2): 41–44

[21] Girgis A S, Kalmouch A, Hosni H M. Synthesis of novel 3-pyridinecarbonitriles with amino acid function and their fluorescence properties. Amino Acids, 2004, 26(2): 139–146

Acknowledgements

This work was supported by the Joint Funds of the National Natural Science Foundation of China and Yunnan Provincial Government (U1202265).

Shengliang Liao, Shibin Shang, Minggui Shen, Xiaoping Rao, Hongyan Si, Jie Song, and Zhanqian Song declare that they have no conflict of interest or financial conflicts to disclose.

This article does not contain any studies with human or animal subjects performed by any of the authors.

RIGHTS & PERMISSIONS

Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg