Universal influenza virus vaccines: what can we learn from the human immune response following exposure to H7 subtype viruses?

Abstract

Several universal influenza virus vaccine candidates based on eliciting antibodies against the hemagglutinin stalk domain are in development. Typically, these vaccines induce responses that target group 1 or group 2 hemagglutinins with little to no cross-group reactivity and protection. Similarly, the majority of human anti-stalk monoclonal antibodies that have been isolated are directed against group 1 or group 2 hemagglutinins with very few that bind to hemagglutinins of both groups. Here we review what is known about the human humoral immune response to vaccination and infection with H7 subtype influenza viruses on a polyclonal and monoclonal level. It seems that unlike vaccination with H5 hemagglutinin, which induces antibody responses mostly restricted to the group 1 stalk domain, H7 exposure induces both group 2 and cross-group antibody responses. A better understanding of this phenomenon and the underlying mechanisms might help to develop future universal influenza virus vaccine candidates.

Keywords

universal influenza virus vaccine / hemagglutinin stalk / H7N9

References

[1] WHO. WHO Fact sheet N°211. 2014

[2] Krammer F, Palese P. Advances in the development of influenza virus vaccines. Nat Rev Drug Discov 2015; 14(3): 167–182

[3] Heaton NS, Sachs D, Chen CJ, Hai R, Palese P. Genome-wide mutagenesis of influenza virus reveals unique plasticity of the hemagglutinin and NS1 proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110(50): 20248–20253

[4] Doud MB, Bloom JD. Accurate measurement of the effects of all amino-acid mutations on influenza hemagglutinin. Viruses 2016; 8(6): E155

[5] Gerdil C. The annual production cycle for influenza vaccine. Vaccine 2003; 21(16): 1776–1779

[6] Berlanda Scorza F, Tsvetnitsky V, Donnelly JJ. Universal influenza vaccines: shifting to better vaccines. Vaccine 2016; 34(26): 2926–2933

[7] Krammer F, García-Sastre A, Palese P. Is it possible to develop a “Universal” influenza virus vaccine? Toward a universal influenza virus vaccine: potential target antigens and critical aspects for vaccine development. Cold Spring Harb Perspect Biol 2017; a028845

[8] Nachbagauer R, Krammer F. Universal influenza virus vaccines and therapeutic antibodies. Clin Microbiol Infect 2017; 23(4): 222–228

[9] Ekiert DC, Bhabha G, Elsliger MA, Friesen RH, Jongeneelen M, Throsby M, Goudsmit J, Wilson IA. Antibody recognition of a highly conserved influenza virus epitope. Science 2009; 324(5924): 246–251

[10] Sui J, Hwang WC, Perez S, Wei G, Aird D, Chen LM, Santelli E, Stec B, Cadwell G, Ali M, Wan H, Murakami A, Yammanuru A, Han T, Cox NJ, Bankston LA, Donis RO, Liddington RC, Marasco WA. Structural and functional bases for broad-spectrum neutralization of avian and human influenza A viruses. Nat Struct Mol Biol 2009; 16(3): 265–273

[11] Throsby M, van den Brink E, Jongeneelen M, Poon LL, Alard P, Cornelissen L, Bakker A, Cox F, van Deventer E, Guan Y, Cinatl J, ter Meulen J, Lasters I, Carsetti R, Peiris M, de Kruif J, Goudsmit J. Heterosubtypic neutralizing monoclonal antibodies cross-protective against H5N1 and H1N1 recovered from human IgM+ memory B cells. PLoS One 2008; 3(12): e3942

[12] Friesen RH, Lee PS, Stoop EJ, Hoffman RM, Ekiert DC, Bhabha G, Yu W, Juraszek J, Koudstaal W, Jongeneelen M, Korse HJ, Ophorst C, Brinkman-van der Linden EC, Throsby M, Kwakkenbos MJ, Bakker AQ, Beaumont T, Spits H, Kwaks T, Vogels R, Ward AB, Goudsmit J, Wilson IA. A common solution to group 2 influenza virus neutralization. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111(1): 445–450

[13] Ekiert DC, Friesen RH, Bhabha G, Kwaks T, Jongeneelen M, Yu W, Ophorst C, Cox F, Korse HJ, Brandenburg B, Vogels R, Brakenhoff JP, Kompier R, Koldijk MH, Cornelissen LA, Poon LL, Peiris M, Koudstaal W, Wilson IA, Goudsmit J. A highly conserved neutralizing epitope on group 2 influenza A viruses. Science 2011; 333(6044): 843–850

[14] Corti D, Voss J, Gamblin SJ, Codoni G, Macagno A, Jarrossay D, Vachieri SG, Pinna D, Minola A, Vanzetta F, Silacci C, Fernandez-Rodriguez BM, Agatic G, Bianchi S, Giacchetto-Sasselli I, Calder L, Sallusto F, Collins P, Haire LF, Temperton N, Langedijk JP, Skehel JJ, Lanzavecchia A. A neutralizing antibody selected from plasma cells that binds to group 1 and group 2 influenza A hemagglutinins. Science 2011; 333(6044): 850–856

[15] Wu Y, Cho M, Shore D, Song M, Choi J, Jiang T, Deng YQ, Bourgeois M, Almli L, Yang H, Chen LM, Shi Y, Qi J, Li A, Yi KS, Chang M, Bae JS, Lee H, Shin J, Stevens J, Hong S, Qin CF, Gao GF, Chang SJ, Donis RO. A potent broad-spectrum protective human monoclonal antibody crosslinking two haemagglutinin monomers of influenza A virus. Nat Commun 2015; 6: 7708

[16] Gupta P, Kamath AV, Park S, Chiu H, Lutman J, Maia M, Tan MW, Xu M, Swem L, Deng R. Preclinical pharmacokinetics of MHAA4549A, a human monoclonal antibody to influenza A virus, and the prediction of its efficacious clinical dose for the treatment of patients hospitalized with influenza A. MAbs 2016; 8(5): 991–997

[17] Dreyfus C, Laursen NS, Kwaks T, Zuijdgeest D, Khayat R, Ekiert DC, Lee JH, Metlagel Z, Bujny MV, Jongeneelen M, van der Vlugt R, Lamrani M, Korse HJ, Geelen E, Sahin Ö, Sieuwerts M, Brakenhoff JP, Vogels R, Li OT, Poon LL, Peiris M, Koudstaal W, Ward AB, Wilson IA, Goudsmit J, Friesen RH. Highly conserved protective epitopes on influenza B viruses. Science 2012; 337(6100): 1343–1348

[18] Nachbagauer R, Wohlbold TJ, Hirsh A, Hai R, Sjursen H, Palese P, Cox RJ, Krammer F. Induction of broadly reactive anti-hemagglutinin stalk antibodies by an H5N1 vaccine in humans. J Virol 2014; 88(22): 13260–13268

[19] Ellebedy AH, Krammer F, Li GM, Miller MS, Chiu C, Wrammert J, Chang CY, Davis CW, McCausland M, Elbein R, Edupuganti S, Spearman P, Andrews SF, Wilson PC, García-Sastre A, Mulligan MJ, Mehta AK, Palese P, Ahmed R. Induction of broadly cross-reactive antibody responses to the influenza HA stem region following H5N1 vaccination in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111(36): 13133–13138

[20] Wrammert J, Koutsonanos D, Li GM, Edupuganti S, Sui J, Morrissey M, McCausland M, Skountzou I, Hornig M, Lipkin WI, Mehta A, Razavi B, Del Rio C, Zheng NY, Lee JH, Huang M, Ali Z, Kaur K, Andrews S, Amara RR, Wang Y, Das SR, O’Donnell CD, Yewdell JW, Subbarao K, Marasco WA, Mulligan MJ, Compans R, Ahmed R, Wilson PC. Broadly cross-reactive antibodies dominate the human B cell response against 2009 pandemic H1N1 influenza virus infection. J Exp Med 2011; 208(1): 181–193

[21] Li GM, Chiu C, Wrammert J, McCausland M, Andrews SF, Zheng NY, Lee JH, Huang M, Qu X, Edupuganti S, Mulligan M, Das SR, Yewdell JW, Mehta AK, Wilson PC, Ahmed R. Pandemic H1N1 influenza vaccine induces a recall response in humans that favors broadly cross-reactive memory B cells. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109(23): 9047–9052

[22] Thomson CA, Wang Y, Jackson LM, Olson M, Wang W, Liavonchanka A, Keleta L, Silva V, Diederich S, Jones RB, Gubbay J, Pasick J, Petric M, Jean F, Allen VG, Brown EG, Rini JM, Schrader JW. Pandemic H1N1 influenza infection and vaccination in humans induces cross-protective antibodies that target the hemagglutinin stem. Front Immunol 2012; 3: 87

[23] Pica N, Hai R, Krammer F, Wang TT, Maamary J, Eggink D, Tan GS, Krause JC, Moran T, Stein CR, Banach D, Wrammert J, Belshe RB, García-Sastre A, Palese P. Hemagglutinin stalk antibodies elicited by the 2009 pandemic influenza virus as a mechanism for the extinction of seasonal H1N1 viruses. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109(7): 2573–2578

[24] Qiu C, Huang Y, Wang Q, Tian D, Zhang W, Hu Y, Yuan Z, Zhang X, Xu J. Boosting heterosubtypic neutralization antibodies in recipients of 2009 pandemic H1N1 influenza vaccine. Clin Infect Dis 2012; 54(1): 17–24

[25] Andrews SF, Huang Y, Kaur K, Popova LI, Ho IY, Pauli NT, Henry Dunand CJ, Taylor WM, Lim S, Huang M, Qu X, Lee JH, Salgado-Ferrer M, Krammer F, Palese P, Wrammert J, Ahmed R, Wilson PC. Immune history profoundly affects broadly protective B cell responses to influenza. Sci Transl Med 2015; 7(316): 316ra192

[26] Krammer F, Palese P. Influenza virus hemagglutinin stalk-based antibodies and vaccines. Curr Opin Virol 2013; 3(5): 521–530

[27] Russell RJ, Kerry PS, Stevens DJ, Steinhauer DA, Martin SR, Gamblin SJ, Skehel JJ. Structure of influenza hemagglutinin in complex with an inhibitor of membrane fusion. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105(46): 17736–17741

[28] Nachbagauer R, Choi A, Hirsh A, Margine I, Iida S, Barrera A, Ferres M, Albrecht RA, García-Sastre A, Bouvier NM, Ito K, Medina RA, Palese P, Krammer F. Defining the antibody cross-reactome directed against the influenza virus surface glycoproteins. Nat Immunol 2017; 18(4): 464–473

[29] Cox RJ, Madhun AS, Hauge S, Sjursen H, Major D, Kuhne M, Höschler K, Saville M, Vogel FR, Barclay W, Donatelli I, Zambon M, Wood J, Haaheim LR. A phase I clinical trial of a PER.C6 cell grown influenza H7 virus vaccine. Vaccine 2009; 27(13): 1889–1897

[30] Mulligan MJ, Bernstein DI, Winokur P, Rupp R, Anderson E, Rouphael N, Dickey M, Stapleton JT, Edupuganti S, Spearman P, Ince D, Noah DL, Hill H, Bellamy AR; DMID 13-0032 H7N9 Vaccine Study Group. Serological responses to an avian influenza A/H7N9 vaccine mixed at the point-of-use with MF59 adjuvant: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312(14): 1409–1419

[31] Moody MA, Zhang R, Walter EB, Woods CW, Ginsburg GS, McClain MT, Denny TN, Chen X, Munshaw S, Marshall DJ, Whitesides JF, Drinker MS, Amos JD, Gurley TC, Eudailey JA, Foulger A, DeRosa KR, Parks R, Meyerhoff RR, Yu JS, Kozink DM, Barefoot BE, Ramsburg EA, Khurana S, Golding H, Vandergrift NA, Alam SM, Tomaras GD, Kepler TB, Kelsoe G, Liao HX, Haynes BF. H3N2 influenza infection elicits more cross-reactive and less clonally expanded anti-hemagglutinin antibodies than influenza vaccination. PLoS One 2011; 6(10): e25797

[32] Hai R, Krammer F, Tan GS, Pica N, Eggink D, Maamary J, Margine I, Albrecht RA, Palese P. Influenza viruses expressing chimeric hemagglutinins: globular head and stalk domains derived from different subtypes. J Virol 2012; 86(10): 5774–5781

[33] Margine I, Hai R, Albrecht RA, Obermoser G, Harrod AC, Banchereau J, Palucka K, García-Sastre A, Palese P, Treanor JJ, Krammer F. H3N2 influenza virus infection induces broadly reactive hemagglutinin stalk antibodies in humans and mice. J Virol 2013; 87(8): 4728–4737

[34] Miller MS, Gardner TJ, Krammer F, Aguado LC, Tortorella D, Basler CF, Palese P. Neutralizing antibodies against previously encountered influenza virus strains increase over time: a longitudinal analysis. Sci Transl Med 2013; 5(198): 198ra107

[35] Nachbagauer R, Choi A, Izikson R, Cox MM, Palese P, Krammer F. Age dependence and isotype specificity of influenza virus hemagglutinin stalk-reactive antibodies in humans. MBio 2016; 7(1): e01996–e15

[36] Henry Dunand CJ, Leon PE, Kaur K, Tan GS, Zheng NY, Andrews S, Huang M, Qu X, Huang Y, Salgado-Ferrer M, Ho IY, Taylor W, Hai R, Wrammert J, Ahmed R, García-Sastre A, Palese P, Krammer F, Wilson PC. Preexisting human antibodies neutralize recently emerged H7N9 influenza strains. J Clin Invest 2015; 125(3): 1255–1268

[37] Watson CT, Breden F. The immunoglobulin heavy chain locus: genetic variation, missing data, and implications for human disease. Genes Immun 2012; 13(5): 363–373

[38] Gostic KM, Ambrose M, Worobey M, Lloyd-Smith JO. Potent protection against H5N1 and H7N9 influenza via childhood hemagglutinin imprinting. Science 2016; 354(6313): 722–726

[39] Liu D, Shi W, Shi Y, Wang D, Xiao H, Li W, Bi Y, Wu Y, Li X, Yan J, Liu W, Zhao G, Yang W, Wang Y, Ma J, Shu Y, Lei F, Gao GF. Origin and diversity of novel avian influenza A H7N9 viruses causing human infection: phylogenetic, structural, and coalescent analyses. Lancet 2013; 381(9881): 1926–1932

[40] Gao R, Cao B, Hu Y, Feng Z, Wang D, Hu W, Chen J, Jie Z, Qiu H, Xu K, Xu X, Lu H, Zhu W, Gao Z, Xiang N, Shen Y, He Z, Gu Y, Zhang Z, Yang Y, Zhao X, Zhou L, Li X, Zou S, Zhang Y, Li X, Yang L, Guo J, Dong J, Li Q, Dong L, Zhu Y, Bai T, Wang S, Hao P, Yang W, Zhang Y, Han J, Yu H, Li D, Gao GF, Wu G, Wang Y, Yuan Z, Shu Y. Human infection with a novel avian-origin influenza A (H7N9) virus. N Engl J Med 2013; 368(20): 1888–1897

[41] Talaat KR, Karron RA, Callahan KA, Luke CJ, DiLorenzo SC, Chen GL, Lamirande EW, Jin H, Coelingh KL, Murphy BR, Kemble G, Subbarao K. A live attenuated H7N3 influenza virus vaccine is well tolerated and immunogenic in a Phase I trial in healthy adults. Vaccine 2009; 27(28): 3744–3753

[42] Couch RB, Patel SM, Wade-Bowers CL, Niño D. A randomized clinical trial of an inactivated avian influenza A (H7N7) vaccine. PLoS One 2012; 7(12): e49704

[43] Fries LF, Smith GE, Glenn GM. A recombinant viruslike particle influenza A (H7N9) vaccine. N Engl J Med 2013; 369(26): 2564–2566

[44] Babu TM, Levine M, Fitzgerald T, Luke C, Sangster MY, Jin H, Topham D, Katz J, Treanor J, Subbarao K. Live attenuated H7N7 influenza vaccine primes for a vigorous antibody response to inactivated H7N7 influenza vaccine. Vaccine 2014; 32(50): 6798–6804

[45] DeZure AD, Coates EE, Hu Z, Yamshchikov GV, Zephir KL, Enama ME, Plummer SH, Gordon IJ, Kaltovich F, Andrews S, McDermott A, Crank MC, Koup RA, Schwartz RM, Bailer RT, Sun X, Mascola JR, Tumpey TM, Graham BS, Ledgerwood JE. An avian influenza H7 DNA priming vaccine is safe and immunogenic in a randomized phase I clinical trial. Vaccines (Basel) 2017; 2(1): 15

[46] Henry Dunand CJ, Leon PE, Huang M, Choi A, Chromikova V, Ho IY, Tan GS, Cruz J, Hirsh A, Zheng NY, Mullarkey CE, Ennis FA, Terajima M, Treanor JJ, Topham DJ, Subbarao K, Palese P, Krammer F, Wilson PC. Both neutralizing and non-neutralizing human H7N9 influenza vaccine-induced monoclonal antibodies confer protection. Cell Host Microbe 2016; 19(6): 800–813

[47] Tan GS, Leon PE, Albrecht RA, Margine I, Hirsh A, Bahl J, Krammer F. Broadly-reactive neutralizing and non-neutralizing antibodies directed against the H7 influenza virus hemagglutinin reveal divergent mechanisms of protection. PLoS Pathog 2016; 12(4): e1005578

[48] Jegaskanda S, Job ER, Kramski M, Laurie K, Isitman G, de Rose R, Winnall WR, Stratov I, Brooks AG, Reading PC, Kent SJ. Cross-reactive influenza-specific antibody-dependent cellular cytotoxicity antibodies in the absence of neutralizing antibodies. J Immunol 2013; 190(4): 1837–1848

[49] Jegaskanda S, Weinfurter JT, Friedrich TC, Kent SJ. Antibody-dependent cellular cytotoxicity is associated with control of pandemic H1N1 influenza virus infection of macaques. J Virol 2013; 87(10): 5512–5522

[50] Krammer F, Jul-Larsen A, Margine I, Hirsh A, Sjursen H, Zambon M, Cox RJ. An H7N1 influenza virus vaccine induces broadly reactive antibody responses against H7N9 in humans. Clin Vaccine Immunol 2014; 21(8): 1153–1163

[51] Halliley JL, Khurana S, Krammer F, Fitzgerald T, Coyle EM, Chung KY, Baker SF, Yang H, Martínez-Sobrido L, Treanor JJ, Subbarao K, Golding H, Topham DJ, Sangster MY. High-affinity H7 head and stalk domain-specific antibody responses to an inactivated influenza H7N7 vaccine after priming with live attenuated influenza vaccine. J Infect Dis 2015; 212(8): 1270–1278

[52] Guo L, Zhang X, Ren L, Yu X, Chen L, Zhou H, Gao X, Teng Z, Li J, Hu J, Wu C, Xiao X, Zhu Y, Wang Q, Pang X, Jin Q, Wu F, Wang J. Human antibody responses to avian influenza A(H7N9) virus, 2013. Emerg Infect Dis 2014; 20(2): 192–200

[53] Liu L, Nachbagauer R, Zhu L, Huang Y, Xie X, Jin S, Zhang A, Wan Y, Hirsh A, Tian D, Shi X, Dong Z, Yuan S, Hu Y, Krammer F, Zhang X, Xu J. Induction of broadly cross-reactive stalk-specific antibody responses to influenza group 1 and group 2 hemagglutinins by natural H7N9 virus infection in humans. J Infect Dis 2017; 215(4): 518–528

[54] Kashyap AK, Steel J, Oner AF, Dillon MA, Swale RE, Wall KM, Perry KJ, Faynboym A, Ilhan M, Horowitz M, Horowitz L, Palese P, Bhatt RR, Lerner RA. Combinatorial antibody libraries from survivors of the Turkish H5N1 avian influenza outbreak reveal virus neutralization strategies. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105(16): 5986–5991

[55] Thornburg NJ, Zhang H, Bangaru S, Sapparapu G, Kose N, Lampley RM, Bombardi RG, Yu Y, Graham S, Branchizio A, Yoder SM, Rock MT, Creech CB, Edwards KM, Lee D, Li S, Wilson IA, García-Sastre A, Albrecht RA, Crowe JE Jr. H7N9 influenza virus neutralizing antibodies that possess few somatic mutations. J Clin Invest 2016; 126(4): 1482–1494

[56] He W, Mullarkey CE, Duty JA, Moran TM, Palese P, Miller MS. Broadly neutralizing anti-influenza virus antibodies: enhancement of neutralizing potency in polyclonal mixtures and IgA backbones. J Virol 2015; 89(7): 3610–3618

[57] DiLillo DJ, Tan GS, Palese P, Ravetch JV. Broadly neutralizing hemagglutinin stalk-specific antibodies require FcgR interactions for protection against influenza virus in vivo. Nat Med 2014; 20(2): 143–151

[58] Andrews SF, Joyce MG, Chambers MJ, Gillespie RA, Kanekiyo M, Leung K, Yang ES, Tsybovsky Y, Wheatley AK, Crank MC, Boyington JC, Prabhakaran MS, Narpala SR, Chen X, Bailer RT, Chen G, Coates E, Kwong PD, Koup RA, Mascola JR, Graham BS, Ledgerwood JE, McDermott AB. Preferential induction of cross-group influenza A hemagglutinin stem-specific memory B cells after H7N9 immunization in humans. Sci Immunol 2017; 2(13): eaan2676

Acknowledgments

This work was supported by R01 AI128821 and the NIAID Centers of Excellence in Influenza Virus Research and Surveillance (CEIRS, HHSN272201400008C).

Compliance with ethics guidelines

Daniel Stadlbauer declares no conflict of interest. Raffael Nachbagauer is named as inventor on patent applications filed by the Icahn School of Medicine at Mount Sinai regarding influenza virus vaccines. Philip Meade declares no conflict of interest. Florian Krammer is named as inventor patent on applications filed by the Icahn School of Medicine at Mount Sinai regarding influenza virus vaccines. This manuscript is a review article and does not involve a research protocol requiring approval by the relevant institutional review board or ethics committee.

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany