Genetic basis of adult-onset nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis

Abstract

Nephrotic syndrome (NS) is one of the most common glomerular diseases with signs of nephrosis, heavy proteinuria, hypoalbuminemia, and edema. Dysfunction of glomerular filtration barrier causes protein loss through the kidneys. Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) accounts for nearly 20% of NS among children and adults. Adult-onset FSGS/NS is often associated with low response to steroid treatment and immunosuppressive medication and poor renal survival. Several genes involved in NS and FSGS have been identified by linkage analysis and next-generation sequencing. Most of these genes encode proteins and are highly expressed in glomerular podocytes, which play crucial roles in slit-diaphragm signaling, regulation of actin cytoskeleton dynamics and maintenance of podocyte integrity, and cell–matrix interactions. In this review, we focus on the recently identified genes in the adult-onset NS and FSGS and discuss clinical significance of screening of these genes.

Keywords

nephrotic syndrome / focal segmental glomerulosclerosis / genetic

References

[1] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2012; 2: 139–274

[2] Benoit G, Machuca E, Antignac C. Hereditary nephrotic syndrome: a systematic approach for genetic testing and a review of associated podocyte gene mutations. Pediatr Nephrol 2010; 25(9): 1621–1632

[3] Filler G, Young E, Geier P, Carpenter B, Drukker A, Feber J. Is there really an increase in non-minimal change nephrotic syndrome in children? Am J Kidney Dis 2003; 42(6): 1107–1113

[4] Xie J, Chen N. Primary glomerulonephritis in mainland China: an overview. Contrib Nephrol 2013; 181(2): 1–11

[5] Malone AF, Phelan PJ, Hall G, Cetincelik U, Homstad A, Alonso AS, Jiang R, Lindsey TB, Wu G, Sparks MA, Smith SR, Webb NJ, Kalra PA, Adeyemo AA, Shaw AS, Conlon PJ, Jennette JC, Howell DN, Winn MP, Gbadegesin RA. Rare hereditary COL4A3/COL4A4 variants may be mistaken for familial focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2014; 86(6): 1253–1259

[6] Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, Bunyan DJ, Seaby EG, Graham N, Venkat-Raman G, Ennis S. Collagen (COL4A) mutations are the most frequent mutations underlying adult focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2016; 31(6): 961–970

[7] Xie J, Hao X, Azeloglu EU, Ren H, Wang Z, Ma J, Liu J, Ma X, Wang W, Pan X, Zhang W, Zhong F, Li Y, Meng G, Kiryluk K, He JC, Gharavi AG, Chen N. Novel mutations in the inverted formin 2 gene of Chinese families contribute to focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2015; 88(3): 593–604

[8] Gbadegesin RA, Lavin PJ, Hall G, Bartkowiak B, Homstad A, Jiang R, Wu G, Byrd A, Lynn K, Wolfish N, Ottati C, Stevens P, Howell D, Conlon P, Winn MP. Inverted formin 2 mutations with variable expression in patients with sporadic and hereditary focal and segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2012; 81(1): 94–99

[9] Zhang Q, Ma J, Xie J, Wang Z, Zhu B, Hao X, Yang L, Ren H, Chen N. Screening of ACTN4 and TRPC6 mutations in a Chinese cohort of patients with adult-onset familial focal segmental glomerulosclerosis. Contrib Nephrol 2013; 181: 91–100

[10] Hofstra JM, Lainez S, van Kuijk WH, Schoots J, Baltissen MP, Hoefsloot LH, Knoers NV, Berden JH, Bindels RJ, van der Vlag J, Hoenderop JG, Wetzels JF, Nijenhuis T. New TRPC6 gain-of-function mutation in a non-consanguineous Dutch family with late-onset focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(7): 1830–1838

[11] Weins A, Kenlan P, Herbert S, Le TC, Villegas I, Kaplan BS, Appel GB, Pollak MR. Mutational and biological analysis of α-actinin-4 in focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol 2005; 16(12): 3694–3701

[12] Barua M, Stellacci E, Stella L, Weins A, Genovese G, Muto V, Caputo V, Toka HR, Charoonratana VT, Tartaglia M, Pollak MR. Mutations in PAX2 associate with adult-onset FSGS. J Am Soc Nephrol 2014; 25(9): 1942–1953

[13] Gbadegesin RA, Hall G, Adeyemo A, Hanke N, Tossidou I, Burchette J, Wu G, Homstad A, Sparks MA, Gomez J, Jiang R, Alonso A, Lavin P, Conlon P, Korstanje R, Stander MC, Shamsan G, Barua M, Spurney R, Singhal PC, Kopp JB, Haller H, Howell D, Pollak MR, Shaw AS, Schiffer M, Winn MP. Mutations in the gene that encodes the F-actin binding protein anillin cause FSGS. J Am Soc Nephrol 2014; 25(9): 1991–2002

[14] He N, Zahirieh A, Mei Y, Lee B, Senthilnathan S, Wong B, Mucha B, Hildebrandt F, Cole DE, Cattran D, Pei Y. Recessive NPHS2 (Podocin) mutations are rare in adult-onset idiopathic focal segmental glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2(1): 31–37

[15] Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, Schrier RW. Genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome. J Am Soc Nephrol 2010; 21(5): 876–883

[16] Xie J, Wu X, Ren H, Wang W, Wang Z, Pan X, Hao X, Tong J, Ma J, Ye Z, Meng G, Zhu Y, Kiryluk K, Kong X, Hu L, Chen N. COL4A3 mutations cause focal segmental glomerulosclerosis. J Mol Cell Biol 2014; 6(6): 498–505

[17] Bullich G, Trujillano D, Santín S, Ossowski S, Mendizábal S, Fraga G, Madrid Á, Ariceta G, Ballarín J, Torra R, Estivill X, Ars E. Targeted next-generation sequencing in steroid-resistant nephrotic syndrome: mutations in multiple glomerular genes may influence disease severity. Eur J Hum Genet 2015; 23(9): 1192–1199

[18] Beirowski B, Weber M, Gross O. Chronic renal failure and shortened lifespan in COL4A3^+/‒ mice: an animal model for thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2006; 17(7): 1986–1994

[19] Brown EJ, Schlöndorff JS, Becker DJ, Tsukaguchi H, Tonna SJ, Uscinski AL, Higgs HN, Henderson JM, Pollak MR. Mutations in the formin gene INF2 cause focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genet 2010; 42(1): 72–76

[20] Boyer O, Benoit G, Gribouval O, Nevo F, Tête MJ, Dantal J, Gilbert-Dussardier B, Touchard G, Karras A, Presne C, Grunfeld JP, Legendre C, Joly D, Rieu P, Mohsin N, Hannedouche T, Moal V, Gubler MC, Broutin I, Mollet G, Antignac C. Mutations in INF2 are a major cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol 2011; 22(2): 239–245

[21] Barua M, Brown EJ, Charoonratana VT, Genovese G, Sun H, Pollak MR. Mutations in the INF2 gene account for a significant proportion of familial but not sporadic focal and segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2013; 83(2): 316–322

[22] Boyer O, Nevo F, Plaisier E, Funalot B, Gribouval O, Benoit G, Huynh Cong E, Arrondel C, Tête MJ, Montjean R, Richard L, Karras A, Pouteil-Noble C, Balafrej L, Bonnardeaux A, Canaud G, Charasse C, Dantal J, Deschenes G, Deteix P, Dubourg O, Petiot P, Pouthier D, Leguern E, Guiochon-Mantel A, Broutin I, Gubler MC, Saunier S, Ronco P, Vallat JM, Alonso MA, Antignac C, Mollet G. INF2 mutations in Charcot-Marie-Tooth disease with glomerulopathy. N Engl J Med 2011; 365(25): 2377–2388

[23] Sun H, Al-Romaih KI, MacRae CA, Pollak MR. Human kidney disease-causing INF2 mutations perturb Rho/Dia signaling in the glomerulus. EBioMedicine 2014; 1(2-3): 107–115

[24] Subramanian B, Sun H, Yan P, Charoonratana VT, Higgs HN, Wang F, Lai KM, Valenzuela DM, Brown EJ, Schlöndorff JS, Pollak MR. Mice with mutant Inf2 show impaired podocyte and slit diaphragm integrity in response to protamine-induced kidney injury. Kidney Int 2016; 90(2): 363–372

[25] Reiser J, Polu KR, Möller CC, Kenlan P, Altintas MM, Wei C, Faul C, Herbert S, Villegas I, Avila-Casado C, McGee M, Sugimoto H, Brown D, Kalluri R, Mundel P, Smith PL, Clapham DE, Pollak MR. TRPC6 is a glomerular slit diaphragm-associated channel required for normal renal function. Nat Genet 2005; 37(7): 739–744

[26] Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, Farrington MK, Creazzo T, Hawkins AF, Daskalakis N, Kwan SY, Ebersviller S, Burchette JL, Pericak-Vance MA, Howell DN, Vance JM, Rosenberg PB. A mutation in the TRPC6 cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis. Science 2005; 308(5729): 1801–1804

[27] Zhu B, Chen N, Wang ZH, Pan XX, Ren H, Zhang W, Wang WM. Identification and functional analysis of a novel TRPC6 mutation associated with late onset familial focal segmental glomerulosclerosis in Chinese patients. Mutat Res 2009; 664(1-2): 84–90

[28] Schlöndorff J, Del Camino D, Carrasquillo R, Lacey V, Pollak MR. TRPC6 mutations associated with focal segmental glomerulosclerosis cause constitutive activation of NFAT-dependent transcription. Am J Physiol Cell Physiol 2009; 296(3): C558–C569

[29] Boute N, Gribouval O, Roselli S, Benessy F, Lee H, Fuchshuber A, Dahan K, Gubler MC, Niaudet P, Antignac C. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat Genet 2000; 24(4): 349–354

[30] Tsukaguchi H, Sudhakar A, Le TC, Nguyen T, Yao J, Schwimmer JA, Schachter AD, Poch E, Abreu PF, Appel GB, Pereira AB, Kalluri R, Pollak MR. NPHS2 mutations in late-onset focal segmental glomerulosclerosis: R229Q is a common disease-associated allele. J Clin Invest 2002; 110(11): 1659–1666

[31] Feng D, DuMontier C, Pollak MR. The role of α-actinin-4 in human kidney disease. Cell Biosci 2015; 5(1): 44

[32] Kos CH, Le TC, Sinha S, Henderson JM, Kim SH, Sugimoto H, Kalluri R, Gerszten RE, Pollak MR. Mice deficient in α-actinin-4 have severe glomerular disease. J Clin Invest 2003; 111(11): 1683–1690

[33] Kaplan JM, Kim SH, North KN, Rennke H, Correia LA, Tong HQ, Mathis BJ, Rodríguez-Pérez JC, Allen PG, Beggs AH, Pollak MR. Mutations in ACTN4, encoding α-actinin-4, cause familial focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genet 2000; 24(3): 251–256

[34] Dai S, Wang Z, Pan X, Wang W, Chen X, Ren H, Hao C, Han B, Chen N. Functional analysis of promoter mutations in the ACTN4 and SYNPO genes in focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2010; 25(3): 824–835

[35] Dai S, Wang Z, Pan X, Chen X, Wang W, Ren H, Feng Q, He JC, Han B, Chen N. ACTN4 gene mutations and single nucleotide polymorphisms in idiopathic focal segmental glomerulosclerosis. Nephron Clin Pract 2009; 111(2): c87–c94

[36] Choi HJ, Lee BH, Cho HY, Moon KC, Ha IS, Nagata M, Choi Y, Cheong HI. Familial focal segmental glomerulosclerosis associated with an ACTN4 mutation and paternal germline mosaicism. Am J Kidney Dis 2008; 51(5): 834–838

[37] Michaud JL, Lemieux LI, Dubé M, Vanderhyden BC, Robertson SJ, Kennedy CRJ. Focal and segmental glomerulosclerosis in mice with podocyte-specific expression of mutant α-actinin-4. J Am Soc Nephrol 2003; 14(5): 1200–1211160;

[38] Kim JM, Wu H, Green G, Winkler CA, Kopp JB, Miner JH, Unanue ER, Shaw AS. CD2-associated protein haploinsufficiency is linked to glomerular disease susceptibility. Science 2003; 300(5623): 1298–1300

[39] Löwik MM, Groenen PJTA, Pronk I, Lilien MR, Goldschmeding R, Dijkman HB, Levtchenko EN, Monnens LA, van den Heuvel LP. Focal segmental glomerulosclerosis in a patient homozygous for a CD2AP mutation. Kidney Int 2007; 72(10): 1198–1203

[40] Gigante M, Pontrelli P, Montemurno E, Roca L, Aucella F, Penza R, Caridi G, Ranieri E, Ghiggeri GM, Gesualdo L. CD2AP mutations are associated with sporadic nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). Nephrol Dial Transplant 2009; 24(6): 1858–1864

[41] Esposito T, Lea RA, Maher BH, Moses D, Cox HC, Magliocca S, Angius A, Nyholt DR, Titus T, Kay T, Gray NA, Rastaldi MP, Parnham A, Gianfrancesco F, Griffiths LR. Unique X-linked familial FSGS with co-segregating heart block disorder is associated with a mutation in the NXF5 gene. Hum Mol Genet 2013; 22(18): 3654–3666

[42] Huynh Cong E, Bizet AA, Boyer O, Woerner S, Gribouval O, Filhol E, Arrondel C, Thomas S, Silbermann F, Canaud G, Hachicha J, Ben Dhia N, Peraldi MN, Harzallah K, Iftene D, Daniel L, Willems M, Noel LH, Bole-Feysot C, Nitschké P, Gubler MC, Mollet G, Saunier S, Antignac C. A homozygous missense mutation in the ciliary gene TTC21B causes familial FSGS. J Am Soc Nephrol 2014; 25(11): 2435–2443

[43] Boyer O, Woerner S, Yang F, Oakeley EJ, Linghu B, Gribouval O, Tête MJ, Duca JS, Klickstein L, Damask AJ, Szustakowski JD, Heibel F, Matignon M, Baudouin V, Chantrel F, Champigneulle J, Martin L, Nitschké P, Gubler MC, Johnson KJ, Chibout SD, Antignac C. LMX1B mutations cause hereditary FSGS without extrarenal involvement. J Am Soc Nephrol 2013; 24(8): 1216–1222

[44] Conlon PJ, Butterly D, Albers F, Rodby R, Gunnells JC, Howell DN. Clinical and pathologic features of familial focal segmental glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 1995; 26(1): 34–40

[45] Sanchez Tomero JA, Arrieta J, Alguacil A, Alonso A, Macias JF, Tabernero JM. Focal segmental glomerular sclerosis in three generations of a single family. Int J Pediatr Nephrol 1985; 6(3): 199–204

[46] Hao X, Xie J, Ma J, Wang Z, Zhou Q, Yang L, Pan X, Ren H, Chen N. Increased risk of treatment failure and end-stage renal disease in familial focal segmental glomerular sclerosis. Contrib Nephrol 2013; 181: 101–108

[47] Montini G, Malaventura C, Salviati L. Early coenzyme Q10 supplementation in primary coenzyme Q10 deficiency. N Engl J Med 2008; 358(26): 2849–2850

[48] Heeringa SF, Chernin G, Chaki M, Zhou W, Sloan AJ, Ji Z, Xie LX, Salviati L, Hurd TW, Vega-Warner V, Killen PD, Raphael Y, Ashraf S, Ovunc B, Schoeb DS, McLaughlin HM, Airik R, Vlangos CN, Gbadegesin R, Hinkes B, Saisawat P, Trevisson E, Doimo M, Casarin A, Pertegato V, Giorgi G, Prokisch H, Rötig A, Nürnberg G, Becker C, Wang S, Ozaltin F, Topaloglu R, Bakkaloglu A, Bakkaloglu SA, Müller D, Beissert A, Mir S, Berdeli A, Varpizen S, Zenker M, Matejas V, Santos-Ocaña C, Navas P, Kusakabe T, Kispert A, Akman S, Soliman NA, Krick S, Mundel P, Reiser J, Nürnberg P, Clarke CF, Wiggins RC, Faul C, Hildebrandt F. COQ6 mutations in human patients produce nephrotic syndrome with sensorineural deafness. J Clin Invest 2011; 121(5): 2013–2024

[49] Ashraf S, Gee HY, Woerner S, Xie LX, Vega-Warner V, Lovric S, Fang H, Song X, Cattran DC, Avila-Casado C, Paterson AD, Nitschké P, Bole-Feysot C, Cochat P, Esteve-Rudd J, Haberberger B, Allen SJ, Zhou W, Airik R, Otto EA, Barua M, Al-Hamed MH, Kari JA, Evans J, Bierzynska A, Saleem MA, Böckenhauer D, Kleta R, El Desoky S, Hacihamdioglu DO, Gok F, Washburn J, Wiggins RC, Choi M, Lifton RP, Levy S, Han Z, Salviati L, Prokisch H, Williams DS, Pollak M, Clarke CF, Pei Y, Antignac C, Hildebrandt F. ADCK4 mutations promote steroid-resistant nephrotic syndrome through CoQ10 biosynthesis disruption. J Clin Invest 2013; 123(12): 5179–5189

[50] López LC, Schuelke M, Quinzii CM, Kanki T, Rodenburg RJT, Naini A, Dimauro S, Hirano M. Leigh syndrome with nephropathy and CoQ10 deficiency due to decaprenyl diphosphate synthase subunit 2 (PDSS2) mutations. Am J Hum Genet 2006; 79(6): 1125–1129

[51] Hinkes B, Wiggins RC, Gbadegesin R, Vlangos CN, Seelow D, Nürnberg G, Garg P, Verma R, Chaib H, Hoskins BE, Ashraf S, Becker C, Hennies HC, Goyal M, Wharram BL, Schachter AD, Mudumana S, Drummond I, Kerjaschki D, Waldherr R, Dietrich A, Ozaltin F, Bakkaloglu A, Cleper R, Basel-Vanagaite L, Pohl M, Griebel M, Tsygin AN, Soylu A, Müller D, Sorli CS, Bunney TD, Katan M, Liu J, Attanasio M, O’toole JF, Hasselbacher K, Mucha B, Otto EA, Airik R, Kispert A, Kelley GG, Smrcka AV, Gudermann T, Holzman LB, Nürnberg P, Hildebrandt F. Positional cloning uncovers mutations in PLCE1 responsible for a nephrotic syndrome variant that may be reversible. Nat Genet 2006; 38(12): 1397–1405

[52] Gee HY, Saisawat P, Ashraf S, Hurd TW, Vega-Warner V, Fang H, Beck BB, Gribouval O, Zhou W, Diaz KA, Natarajan S, Wiggins RC, Lovric S, Chernin G, Schoeb DS, Ovunc B, Frishberg Y, Soliman NA, Fathy HM, Goebel H, Hoefele J, Weber LT, Innis JW, Faul C, Han Z, Washburn J, Antignac C, Levy S, Otto EA, Hildebrandt F. ARHGDIA mutations cause nephrotic syndrome via defective RHO GTPase signaling. J Clin Invest 2013; 123(8): 3243–3253

[53] Goldstein DB, Allen A, Keebler J, Margulies EH, Petrou S, Petrovski S, Sunyaev S. Sequencing studies in human genetics: design and interpretation. Nat Rev Genet 2013; 14(7): 460–470

[54] Korkmaz E, Lipska-Ziętkiewicz BS, Boyer O, Gribouval O, Fourrage C, Tabatabaei M, Schnaidt S, Gucer S, Kaymaz F, Arici M, Dinckan A, Mir S, Bayazit AK, Emre S, Balat A, Rees L, Shroff R, Bergmann C, Mourani C, Antignac C, Ozaltin F, Schaefer F; PodoNet Consortium.ADCK4-associated glomerulopathy causes adolescence-onset FSGS. J Am Soc Nephrol 2016; 27(1): 63–68

RIGHTS & PERMISSIONS

Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg