Natural killer cells in hepatocellular carcinoma: current status and perspectives for future immunotherapeutic approaches

Abstract

Hepatocellular carcinoma (HCC) is currently the fifth most common malignancy and the third leading cause of cancer-related mortalities worldwide. In the last few years, treatments for HCC have significantly improved from a mere surgical resection to a series of minimally invasive therapies and targeted drugs. However, recurrence frequently occurs even upon curative therapeutics, and drug therapies generally produce disappointing results, with the overall prognosis dismal. This challenging clinical scenario warrants new effective and life-prolonging strategies for patients with HCC. Compelling evidence suggests that NK cells play a critical role in the immune function of the liver and in the immune defenses against HCC, indicating that HCC might be an ideal target for NK cell-based immunotherapies. To obtain comprehensive insights into the putative influence of NK cells on HCC, this paper summarizes current knowledge on NK cells in HCC and discusses the usefulness and prospects of NK cell-based immunotherapies. Critical issues that require consideration for the successful clinical translation of NK cell-based therapies are also addressed. If appropriately used and further optimized, NK cell-based therapies could dominate important roles in the future immunotherapeutic market of HCC.

Keywords

natural killer cell / hepatocellular carcinoma / immunotherapy

References

[1] Maluccio M, Covey A. Recent progress in understanding, diagnosing, and treating hepatocellular carcinoma. CA Cancer J Clin 2012; 62(6): 394–399

[2] Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2016; 150(4): 835–853

[3] Forner A, Gilabert M, Bruix J, Raoul JL. Treatment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2014; 11(9): 525–535

[4] Sieghart W, Hucke F, Peck-Radosavljevic M. Transarterial chemoembolization: modalities, indication, and patient selection. J Hepatol 2015; 62(5): 1187–1195

[5] Llovet JM, Villanueva A, Lachenmayer A, Finn RS. Advances in targeted therapies for hepatocellular carcinoma in the genomic era. Nat Rev Clin Oncol 2015; 12(7): 408–424

[6] Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature 2011; 480(7378): 480–489

[7] Vivier E, Tomasello E, Baratin M, Walzer T, Ugolini S. Functions of natural killer cells. Nat Immunol 2008; 9(5): 503–510

[8] Martinet L, Smyth MJ. Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nat Rev Immunol 2015; 15(4): 243–254

[9] Herberman RB, Reynolds CW, Ortaldo JR. Mechanism of cytotoxicity by natural killer (NK) cells. Annu Rev Immunol 1986; 4(1): 651–680

[10] Orange JS. Formation and function of the lytic NK-cell immunological synapse. Nat Rev Immunol 2008; 8(9): 713–725

[11] de Saint Basile G, Ménasché G, Fischer A. Molecular mechanisms of biogenesis and exocytosis of cytotoxic granules. Nat Rev Immunol 2010; 10(8): 568–579

[12] Wang W, Erbe AK, Hank JA, Morris ZS, Sondel PMNK. NK cell-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity in cancer immunotherapy. Front Immunol 2015; 6: 368

[13] Igarashi T, Wynberg J, Srinivasan R, Becknell B, McCoy JP Jr, Takahashi Y, Suffredini DA, Linehan WM, Caligiuri MA, Childs RW. Enhanced cytotoxicity of allogeneic NK cells with killer immunoglobulin-like receptor ligand incompatibility against melanoma and renal cell carcinoma cells. Blood 2004; 104(1): 170–177

[14] Willemze R, Rodrigues CA, Labopin M, Sanz G, Michel G, Socié G, Rio B, Sirvent A, Renaud M, Madero L, Mohty M, Ferra C, Garnier F, Loiseau P, Garcia J, Lecchi L, Kögler G, Beguin Y, Navarrete C, Devos T, Ionescu I, Boudjedir K, Herr AL, Gluckman E, Rocha V; Eurocord-Netcord and Acute Leukaemia Working Party of the EBMT.KIR-ligand incompatibility in the graft-versus-host direction improves outcomes after umbilical cord blood transplantation for acute leukemia. Leukemia 2009; 23(3): 492–500

[15] Rubnitz JE, Inaba H, Ribeiro RC, Pounds S, Rooney B, Bell T, Pui CH, Leung W. NKAML: a pilot study to determine the safety and feasibility of haploidentical natural killer cell transplantation in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010; 28(6): 955–959

[16] Takeda K, Hayakawa Y, Smyth MJ, Kayagaki N, Yamaguchi N, Kakuta S, Iwakura Y, Yagita H, Okumura K. Involvement of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in surveillance of tumor metastasis by liver natural killer cells. Nat Med 2001; 7(1): 94–100

[17] Shi FD, Ljunggren HG, La Cava A, Van Kaer L. Organ-specific features of natural killer cells. Nat Rev Immunol 2011; 11(10): 658–671

[18] Chew V, Chen J, Lee D, Loh E, Lee J, Lim KH, Weber A, Slankamenac K, Poon RT, Yang H, Ooi LL, Toh HC, Heikenwalder M, Ng IO, Nardin A, Abastado JP. Chemokine-driven lymphocyte infiltration: an early intratumoural event determining long-term survival in resectable hepatocellular carcinoma. Gut 2012; 61(3): 427–438

[19] Ishiyama K, Ohdan H, Ohira M, Mitsuta H, Arihiro K, Asahara T. Difference in cytotoxicity against hepatocellular carcinoma between liver and periphery natural killer cells in humans. Hepatology 2006; 43(2): 362–372

[20] Chew V, Tow C, Teo M, Wong HL, Chan J, Gehring A, Loh M, Bolze A, Quek R, Lee VK, Lee KH, Abastado JP, Toh HC, Nardin A. Inflammatory tumour microenvironment is associated with superior survival in hepatocellular carcinoma patients. J Hepatol 2010; 52(3): 370–379

[21] Marengo A, Rosso C, Bugianesi E. Liver cancer: connections with obesity, fatty liver, and cirrhosis. Annu Rev Med 2016; 67: 103–117

[22] Tian Z, Chen Y, Gao B. Natural killer cells in liver disease. Hepatology 2013; 57(4): 1654–1662

[23] Coulouarn C, Factor VM, Conner EA, Thorgeirsson SS. Genomic modeling of tumor onset and progression in a mouse model of aggressive human liver cancer. Carcinogenesis 2011; 32(10): 1434–1440

[24] Cai L, Zhang Z, Zhou L, Wang H, Fu J, Zhang S, Shi M, Zhang H, Yang Y, Wu H, Tien P, Wang FS. Functional impairment in circulating and intrahepatic NK cells and relative mechanism in hepatocellular carcinoma patients. Clin Immunol 2008; 129(3): 428–437

[25] Gao B, Radaeva S, Park O. Liver natural killer and natural killer T cells: immunobiology and emerging roles in liver diseases. J Leukoc Biol 2009; 86(3): 513–528

[26] He L, Wang X, Montell DJ. Shining light on Drosophila oogenesis: live imaging of egg development. Curr Opin Genet Dev 2011; 21(5): 612–619

[27] Chirinda W, Chen H. Comparative study of disability-free life expectancy across six low- and middle-income countries. Geriatr Gerontol Int 2017; 17(4): 637–644

[28] Une Y, Kawata A, Uchino J. Adopted immunochemotherapy using IL-2 and spleen LAK cell—randomized study. Nihon Geka Gakkai Zasshi 1991; 92(9): 1330–1333 (in Japanese)

[29] Lygidakis NJ, Pothoulakis J, Konstantinidou AE, Spanos H. Hepatocellular carcinoma: surgical resection versus surgical resection combined with pre- and post-operative locoregional immunotherapy-chemotherapy. A prospective randomized study. Anticancer Res 1995; 15(2): 543–550

[30] Kawata A, Une Y, Hosokawa M, Wakizaka Y, Namieno T, Uchino J, Kobayashi H. Adjuvant chemoimmunotherapy for hepatocellular carcinoma patients. Adriamycin, interleukin-2, and lymphokine-activated killer cells versus adriamycin alone. Am J Clin Oncol 1995; 18(3): 257–262

[31] Long EO, Kim HS, Liu D, Peterson ME, Rajagopalan S. Controlling natural killer cell responses: integration of signals for activation and inhibition. Annu Rev Immunol 2013; 31(1): 227–258

[32] Beneker C. Report from Hannover. Family practitioners in emergency admission. MMW Fortschr Med 2015; 157(1): 8–9 (in German) 

[33] Lanier LL. NK cell recognition. Annu Rev Immunol 2005; 23(1): 225–274

[34] Woo SR, Corrales L, Gajewski TF. Innate immune recognition of cancer. Annu Rev Immunol 2015; 33(1): 445–474

[35] Guillerey C, Huntington ND, Smyth MJ. Targeting natural killer cells in cancer immunotherapy. Nat Immunol 2016; 17(9): 1025–1036

[36] Raulet DH. Roles of the NKG2D immunoreceptor and its ligands. Nat Rev Immunol 2003; 3(10): 781–790

[37] Eagle RA, Trowsdale J. Promiscuity and the single receptor: NKG2D. Nat Rev Immunol 2007; 7(9): 737–744

[38] Jinushi M, Takehara T, Tatsumi T, Hiramatsu N, Sakamori R, Yamaguchi S, Hayashi N. Impairment of natural killer cell and dendritic cell functions by the soluble form of MHC class I-related chain A in advanced human hepatocellular carcinomas. J Hepatol 2005; 43(6): 1013–1020

[39] Kamimura H, Yamagiwa S, Tsuchiya A, Takamura M, Matsuda Y, Ohkoshi S, Inoue M, Wakai T, Shirai Y, Nomoto M, Aoyagi Y. Reduced NKG2D ligand expression in hepatocellular carcinoma correlates with early recurrence. J Hepatol 2012; 56(2): 381–388

[40] Gao J, Duan Z, Zhang L, Huang X, Long L, Tu J, Liang H, Zhang Y, Shen T, Lu F. Failure recovery of circulating NKG2D(+)CD56(dim)NK cells in HBV-associated hepatocellular carcinoma after hepatectomy predicts early recurrence. OncoImmunology 2016; 5(1): e1048061

[41] Hoechst B, Voigtlaender T, Ormandy L, Gamrekelashvili J, Zhao F, Wedemeyer H, Lehner F, Manns MP, Greten TF, Korangy F. Myeloid derived suppressor cells inhibit natural killer cells in patients with hepatocellular carcinoma via the NKp30 receptor. Hepatology 2009; 50(3): 799–807

[42] Qu P, Huang X, Zhou X, Lü Z, Liu F, Shi Z, Lü L, Wu Y, Chen Y. Loss of CD155 expression predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Histopathology 2015; 66(5): 706–714

[43] Tanimine N, Ohdan H. Impact of multiplicity of functional KIR-HLA compound genotypes on hepatocellular carcinoma. OncoImmunology 2015; 4(1): e983765

[44] Vilches C, Parham P. KIR: diverse, rapidly evolving receptors of innate and adaptive immunity. Annu Rev Immunol 2002; 20(1): 217–251

[45] Raulet DH, Vance RE, McMahon CW. Regulation of the natural killer cell receptor repertoire. Annu Rev Immunol 2001; 19(1): 291–330

[46] Kim S, Poursine-Laurent J, Truscott SM, Lybarger L, Song YJ, Yang L, French AR, Sunwoo JB, Lemieux S, Hansen TH, Yokoyama WM. Licensing of natural killer cells by host major histocompatibility complex class I molecules. Nature 2005; 436(7051): 709–713

[47] Cariani E, Pilli M, Zerbini A, Rota C, Olivani A, Zanelli P, Zanetti A, Trenti T, Ferrari C, Missale G. HLA and killer immunoglobulin-like receptor genes as outcome predictors of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2013; 19(19): 5465–5473

[48] Tanimine N, Tanaka Y, Kobayashi T, Tashiro H, Miki D, Imamura M, Aikata H, Tanaka J, Chayama K, Ohdan H. Quantitative effect of natural killer-cell licensing on hepatocellular carcinoma recurrence after curative hepatectomy. Cancer Immunol Res 2014; 2(12): 1142–1147

[49] Singh R, Kaul R, Kaul A, Khan K. A comparative review of HLA associations with hepatitis B and C viral infections across global populations. World J Gastroenterol 2007; 13(12): 1770–1787

[50] Jamil KM, Khakoo SI. KIR/HLA interactions and pathogen immunity. J Biomed Biotechnol 2011; 2011: 298348

[51] Pan N, Jiang W, Sun H, Miao F, Qiu J, Jin H, Xu J, Shi Q, Xie W, Zhang J. KIR and HLA loci are associated with hepatocellular carcinoma development in patients with hepatitis B virus infection: a case-control study. PLoS One 2011; 6(10): e25682

[52] Guidotti LG, Chisari FV. Immunobiology and pathogenesis of viral hepatitis. Annu Rev Pathol 2006; 1(1): 23–61

[53] Shin EC, Sung PS, Park SH. Immune responses and immunopathology in acute and chronic viral hepatitis. Nat Rev Immunol 2016; 16(8): 509–523

[54] Pan N, Qiu J, Sun H, Miao F, Shi Q, Xu J, Jiang W, Jin H, Xie W, He Y, Zhang J. Combination of human leukecyte antigen and killer cell immunoglulin-like antigen and killer cell influences the onset age of hepatocellular carcinoma in male patients with hepatitis B virus infenction. Clin Dev Immunol  2013; 2013: 874514

[55] De Re V, Caggiari L, De Zorzi M, Repetto O, Zignego AL, Izzo F, Tornesello ML, Buonaguro FM, Mangia A, Sansonno D, Racanelli V, De Vita S, Pioltelli P, Vaccher E, Berretta M, Mazzaro C, Libra M, Gini A, Zucchetto A, Cannizzaro R, De Paoli P. Genetic diversity of the KIR/HLA system and susceptibility to hepatitis C virus-related diseases. PLoS One 2015; 10(2): e0117420

[56] Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science 2011; 331(6024): 1565–1570

[57] Chan SL, Mo FK, Wong CS, Chan CM, Leung LK, Hui EP, Ma BB, Chan AT, Mok TS, Yeo W. A study of circulating interleukin 10 in prognostication of unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer 2012; 118(16): 3984–3992

[58] Chen Z, Xie B, Zhu Q, Xia Q, Jiang S, Cao R, Shi L, Qi D, Li X, Cai L. FGFR4 and TGF-β1 expression in hepatocellular carcinoma: correlation with clinicopathological features and prognosis. Int J Med Sci 2013; 10(13): 1868–1875

[59] Makarova-Rusher OV, Medina-Echeverz J, Duffy AG, Greten TF. The yin and yang of evasion and immune activation in HCC. J Hepatol 2015; 62(6): 1420–1429

[60] Lin TH, Shao YY, Chan SY, Huang CY, Hsu CH, Cheng AL. High serum transforming growth factor-β1 levels predict outcome in hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib. Clin Cancer Res 2015; 21(16): 3678–3684

[61] Lippitz BE. Cytokine patterns in patients with cancer: a systematic review. Lancet Oncol 2013; 14(6): e218–e228

[62] Mouri H, Sakaguchi K, Sawayama T, Senoh T, Ohta T, Nishimura M, Fujiwara A, Terao M, Shiratori Y, Tsuji T. Suppressive effects of transforming growth factor-beta1 produced by hepatocellular carcinoma cell lines on interferon-γ production by peripheral blood mononuclear cells. Acta Med Okayama 2002; 56(6): 309–315

[63] Sui Q, Zhang J, Sun X, Zhang C, Han Q, Tian Z. NK cells are the crucial antitumor mediators when STAT3-mediated immunosuppression is blocked in hepatocellular carcinoma. J Immunol 2014; 193(4): 2016–2023

[64] Xu D, Han Q, Hou Z, Zhang C, Zhang J. miR-146a negatively regulates NK cell functions via STAT1 signaling. Cell Mol Immunol2016 Mar 21. [Epub ahead of print] doi: 10.1038/cmi.2015.113 

[65] Hernandez-Gea V, Toffanin S, Friedman SL, Llovet JM. Role of the microenvironment in the pathogenesis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2013; 144(3): 512–527

[66] Fu J, Xu D, Liu Z, Shi M, Zhao P, Fu B, Zhang Z, Yang H, Zhang H, Zhou C, Yao J, Jin L, Wang H, Yang Y, Fu YX, Wang FS. Increased regulatory T cells correlate with CD8 T-cell impairment and poor survival in hepatocellular carcinoma patients. Gastroenterology 2007; 132(7): 2328–2339

[67] Gao Q, Qiu SJ, Fan J, Zhou J, Wang XY, Xiao YS, Xu Y, Li YW, Tang ZY. Intratumoral balance of regulatory and cytotoxic T cells is associated with prognosis of hepatocellular carcinoma after resection. J Clin Oncol 2007; 25(18): 2586–2593

[68] Langhans B, Alwan AW, Krämer B, Glässner A, Lutz P, Strassburg CP, Nattermann J, Spengler U. Regulatory CD4⁺ T cells modulate the interaction between NK cells and hepatic stellate cells by acting on either cell type. J Hepatol 2015; 62(2): 398–404

[69] Parker KH, Beury DW, Ostrand-Rosenberg S. Myeloid-derived suppressor cells: critical cells driving immune suppression in the tumor microenvironment. Adv Cancer Res 2015; 128: 95–139

[70] Wan S, Kuo N, Kryczek I, Zou W, Welling TH. Myeloid cells in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2015; 62(4): 1304–1312

[71] Denko NC. Hypoxia, HIF1 and glucose metabolism in the solid tumour. Nat Rev Cancer 2008; 8(9): 705–713

[72] Nizet V, Johnson RS. Interdependence of hypoxic and innate immune responses. Nat Rev Immunol 2009; 9(9): 609–617

[73] Hasmim M, Messai Y, Ziani L, Thiery J, Bouhris JH, Noman MZ, Chouaib S. Critical role of tumor microenvironment in shaping NK cell functions: implication of hypoxic stress. Front Immunol 2015; 6: 482

[74] Zerbini A, Pilli M, Penna A, Pelosi G, Schianchi C, Molinari A, Schivazappa S, Zibera C, Fagnoni FF, Ferrari C, Missale G. Radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma liver nodules can activate and enhance tumor-specific T-cell responses. Cancer Res 2006; 66(2): 1139–1146

[75] Mizukoshi E, Yamashita T, Arai K, Sunagozaka H, Ueda T, Arihara F, Kagaya T, Yamashita T, Fushimi K, Kaneko S. Enhancement of tumor-associated antigen-specific T cell responses by radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2013; 57(4): 1448–1457

[76] Zerbini A, Pilli M, Laccabue D, Pelosi G, Molinari A, Negri E, Cerioni S, Fagnoni F, Soliani P, Ferrari C, Missale G. Radiofrequency thermal ablation for hepatocellular carcinoma stimulates autologous NK-cell response. Gastroenterology 2010; 138(5): 1931–1942

[77] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle PR, Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Giannaris T, Shan M, Moscovici M, Voliotis D, Bruix J; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359(4): 378–390

[78] Tomuleasa C, Giannelli G, Cucuianu A, Aldea M, Paradiso A, Berindan-Neagoe I. Interplay between cancer cells, macrophages and natural killer cells may actually decide the outcome of therapy with sorafenib. Hepatology 2014; 60(1): 430

[79] Kohga K, Takehara T, Tatsumi T, Ishida H, Miyagi T, Hosui A, Hayashi N. Sorafenib inhibits the shedding of major histocompatibility complex class I-related chain A on hepatocellular carcinoma cells by down-regulating a disintegrin and metalloproteinase 9. Hepatology 2010; 51(4): 1264–1273

[80] Zhang QB, Sun HC, Zhang KZ, Jia QA, Bu Y, Wang M, Chai ZT, Zhang QB, Wang WQ, Kong LQ, Zhu XD, Lu L, Wu WZ, Wang L, Tang ZY. Suppression of natural killer cells by sorafenib contributes to prometastatic effects in hepatocellular carcinoma. PLoS One 2013; 8(2): e55945

[81] Sprinzl MF, Reisinger F, Puschnik A, Ringelhan M, Ackermann K, Hartmann D, Schiemann M, Weinmann A, Galle PR, Schuchmann M, Friess H, Otto G, Heikenwalder M, Protzer U. Sorafenib perpetuates cellular anticancer effector functions by modulating the crosstalk between macrophages and natural killer cells. Hepatology 2013; 57(6): 2358–2368

[82] Kamiya T, Chang YH, Campana D. Expanded and activated natural killer cells for immunotherapy of hepatocellular carcinoma. Cancer Immunol Res 2016; 4(7): 574–581

[83] Yu H, Pardoll D, Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer 2009; 9(11): 798–809

[84] Yu H, Kortylewski M, Pardoll D. Crosstalk between cancer and immune cells: role of STAT3 in the tumour microenvironment. Nat Rev Immunol 2007; 7(1): 41–51

[85] Armeanu S, Krusch M, Baltz KM, Weiss TS, Smirnow I, Steinle A, Lauer UM, Bitzer M, Salih HR. Direct and natural killer cell-mediated antitumor effects of low-dose bortezomib in hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2008; 14(11): 3520–3528

[86] Shi L, Lin H, Li G, Sun Y, Shen J, Xu J, Lin C, Yeh S, Cai X, Chang C. Cisplatin enhances NK cells immunotherapy efficacy to suppress HCC progression via altering the androgen receptor (AR)-ULBP2 signals. Cancer Lett 2016; 373(1): 45–56

[87] Prieto J, Melero I, Sangro B. Immunological landscape and immunotherapy of hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12(12): 681–700

[88] Takeda T, Watanabe M, Umeshita K, Goto M, Monden M. Long-term prognosis of hepatocellular carcinoma patients treated with adoptive immunotherapy. Gan To Kagaku Ryoho 2004; 31(11): 1646–1648 (in Japanese)

[89] Hsieh KH, Chang JS, Wu HL, Chu CT. Interleukin 2 and lymphokine-activated killer cells in the treatment of childhood primary hepatocellular carcinoma—a preliminary report. Asian Pac J Allergy Immunol 1987; 5(1): 13–16

[90] Huang ZM, Li W, Li S, Gao F, Zhou QM, Wu FM, He N, Pan CC, Xia JC, Wu PH, Zhao M. Cytokine-induced killer cells in combination with transcatheter arterial chemoembolization and radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma patients. J Immunother 2013; 36(5): 287–293

[91] Xu L, Wang J, Kim Y, Shuang ZY, Zhang YJ, Lao XM, Li YQ, Chen MS, Pawlik TM, Xia JC, Li SP, Lau WY. A randomized controlled trial on patients with or without adjuvant autologous cytokine-induced killer cells after curative resection for hepatocellular carcinoma. OncoImmunology 2015; 5(3): e1083671

[92] Li X, Dai D, Song X, Liu J, Zhu L, Xu W. A meta-analysis of cytokine-induced killer cells therapy in combination with minimally invasive treatment for hepatocellular carcinoma. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2014; 38(5): 583–591

[93] He G, Zheng C, Huo H, Zhang H, Zhu Z, Li J, Zhang H. TACE combined with dendritic cells and cytokine-induced killer cells in the treatment of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Int Immunopharmacol 2016; 40: 436–442

[94] Lee JH, Lee JH, Lim YS, Yeon JE, Song TJ, Yu SJ, Gwak GY, Kim KM, Kim YJ, Lee JW, Yoon JH. Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2015; 148(7): 1383–91.e6

[95] Fujisaki H, Kakuda H, Shimasaki N, Imai C, Ma J, Lockey T, Eldridge P, Leung WH, Campana D. Expansion of highly cytotoxic human natural killer cells for cancer cell therapy. Cancer Res 2009; 69(9): 4010–4017

[96] Granzin M, Soltenborn S, Müller S, Kollet J, Berg M, Cerwenka A, Childs RW, Huppert V. Fully automated expansion and activation of clinical-grade natural killer cells for adoptive immunotherapy. Cytotherapy 2015; 17(5): 621–632

[97] Lim O, Jung MY, Hwang YK, Shin EC. Present and future of allogeneic natural killer cell therapy. Front Immunol 2015; 6: 286

[98] Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, Perruccio K, Shlomchik WD, Tosti A, Posati S, Rogaia D, Frassoni F, Aversa F, Martelli MF, Velardi A. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science 2002; 295(5562): 2097–2100

[99] Miller JS, Soignier Y, Panoskaltsis-Mortari A, McNearney SA, Yun GH, Fautsch SK, McKenna D, Le C, Defor TE, Burns LJ, Orchard PJ, Blazar BR, Wagner JE, Slungaard A, Weisdorf DJ, Okazaki IJ, McGlave PB. Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer. Blood 2005; 105(8): 3051–3057

[100] Takayama T, Sekine T, Makuuchi M, Yamasaki S, Kosuge T, Yamamoto J, Shimada K, Sakamoto M, Hirohashi S, Ohashi Y, Kakizoe T. Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Lancet 2000; 356(9232): 802–807

[101] Ochi M, Ohdan H, Mitsuta H, Onoe T, Tokita D, Hara H, Ishiyama K, Zhou W, Tanaka Y, Asahara T. Liver NK cells expressing TRAIL are toxic against self hepatocytes in mice. Hepatology 2004; 39(5): 1321–1331

[102] Nishida S, Levi DM, Tzakis AG. Liver natural killer cell inoculum for liver transplantation with hepatocellular carcinoma. Curr Opin Organ Transplant 2013; 18(6): 690–694

[103] Suck G, Odendahl M, Nowakowska P, Seidl C, Wels WS, Klingemann HG, Tonn T. NK-92: an ‘off-the-shelf therapeutic’ for adoptive natural killer cell-based cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immunother 2016; 65(4): 485–492

[104] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12(4): 252–264

[105] Hato T, Goyal L, Greten TF, Duda DG, Zhu AX. Immune checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma: current progress and future directions. Hepatology 2014; 60(5): 1776–1782

[106] Pesce S, Greppi M, Tabellini G, Rampinelli F, Parolini S, Olive D, Moretta L, Moretta A, Marcenaro E. Identification of a subset of human natural killer cells expressing high levels of programmed death 1: a phenotypic and functional characterization. J Allergy Clin Immunol 2017; 139(1): 335–346.e3

[107] Korde N, Carlsten M, Lee MJ, Minter A, Tan E, Kwok M, Manasanch E, Bhutani M, Tageja N, Roschewski M, Zingone A, Costello R, Mulquin M, Zuchlinski D, Maric I, Calvo KR, Braylan R, Tembhare P, Yuan C, Stetler-Stevenson M, Trepel J, Childs R, Landgren O. A phase II trial of pan-KIR2D blockade with IPH2101 in smoldering multiple myeloma. Haematologica 2014; 99(6): e81–e83

[108] Carlsten M, Korde N, Kotecha R, Reger R, Bor S, Kazandjian D, Landgren O, Childs RW. Checkpoint inhibition of KIR2D with the monoclonal antibody IPH2101 induces contraction and hyporesponsiveness of NK cells in patients with myeloma. Clin Cancer Res 2016; 22(21): 5211–5222

[109] Felices M, Miller JS. Targeting KIR blockade in multiple myeloma: trouble in checkpoint paradise? Clin Cancer Res 2016; 22(21): 5161–5163

[110] Ruggeri L, Urbani E, André P, Mancusi A, Tosti A, Topini F, Bléry M, Animobono L, Romagné F, Wagtmann N, Velardi A. Effects of anti-NKG2A antibody administration on leukemia and normal hematopoietic cells. Haematologica 2016; 101(5): 626–633

[111] Chen A, Shen Y, Xia M, Xu L, Pan N, Yin Y, Miao F, Shen C, Xie W, Zhang J. Expression of the nonclassical HLA class I and MICA/B molecules in human hepatocellular carcinoma. Neoplasma 2011; 58(5): 371–376

[112] Casadevall A, Pirofski LA. A new synthesis for antibody-mediated immunity. Nat Immunol 2011; 13(1): 21–28

[113] Capurro M, Wanless IR, Sherman M, Deboer G, Shi W, Miyoshi E, Filmus J. Glypican-3: a novel serum and histochemical marker  for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2003; 125(1): 89–97

[114] Nakano K, Orita T, Nezu J, Yoshino T, Ohizumi I, Sugimoto M, Furugaki K, Kinoshita Y, Ishiguro T, Hamakubo T, Kodama T, Aburatani H, Yamada-Okabe H, Tsuchiya M. Anti-glypican 3 antibodies cause ADCC against human hepatocellular carcinoma cells. Biochem Biophys Res Commun 2009; 378(2): 279–284

[115] Zhu AX, Gold PJ, El-Khoueiry AB, Abrams TA, Morikawa H, Ohishi N, Ohtomo T, Philip PA. First-in-man phase I study of GC33, a novel recombinant humanized antibody against glypican-3, in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2013; 19(4): 920–928

[116] Felices M, Lenvik TR, Davis ZB, Miller JS, Vallera DA. Generation of BiKEs and TriKEs to improve NK cell-mediated targeting of tumor cells. Methods Mol Biol 2016; 1441: 333–346

[117] Tay SS, Carol H, Biro M. TriKEs and BiKEs join CARs on the cancer immunotherapy highway. Hum Vaccin Immunother 2016; 12(11): 2790–2796

[118] Vallera DA, Felices M, McElmurry R, McCullar V, Zhou X, Schmohl JU, Zhang B, Lenvik AJ, Panoskaltsis-Mortari A, Verneris MR, Tolar J, Cooley S, Weisdorf DJ, Blazar BR, Miller JS. IL15 trispecific killer engagers (TriKE) make natural killer cells specific to CD33⁺ targets while also inducing persistence, in vivo expansion, and enhanced function. Clin Cancer Res 2016; 22(14): 3440–3450

[119] Schmohl JU, Felices M, Taras E, Miller JS, Vallera DA. Enhanced ADCC and NK cell activation of an anticarcinoma bispecific antibody by genetic insertion of a modified IL-15 cross-linker. Mol Ther 2016; 24(7): 1312–1322

[120] Mariani E, Meneghetti A, Tarozzi A, Cattini L, Facchini A. Interleukin-12 induces efficient lysis of natural killer-sensitive and natural killer-resistant human osteosarcoma cells: the synergistic effect of interleukin-2. Scand J Immunol 2000; 51(6): 618–625

[121] Jiang W, Zhang C, Tian Z, Zhang J. hIFN-α gene modification augments human natural killer cell line anti-human hepatocellular carcinoma function. Gene Ther 2013; 20(11): 1062–1069

[122] Jiang W, Zhang C, Tian Z, Zhang J. hIL-15 gene-modified human natural killer cells (NKL-IL15) augments the anti-human hepatocellular carcinoma effect in vivo. Immunobiology 2014; 219(7): 547–553

[123] Chang YH, Connolly J, Shimasaki N, Mimura K, Kono K, Campana D. A chimeric receptor with NKG2D specificity enhances natural killer cell activation and killing of tumor cells. Cancer Res 2013; 73(6): 1777–1786

[124] Hermanson DL, Kaufman DS. Utilizing chimeric antigen receptors to direct natural killer cell activity. Front Immunol 2015; 6: 195

[125] Klingemann H. Are natural killer cells superior CAR drivers? OncoImmunology 2014; 3(4): e28147

[126] Esser R, Müller T, Stefes D, Kloess S, Seidel D, Gillies SD, Aperlo-Iffland C, Huston JS, Uherek C, Schönfeld K, Tonn T, Huebener N, Lode HN, Koehl U, Wels WS. NK cells engineered to express a GD2-specific antigen receptor display built-in ADCC-like activity against tumour cells of neuroectodermal origin. J Cell Mol Med 2012; 16(3): 569–581

[127] Boissel L, Betancur-Boissel M, Lu W, Krause DS, Van Etten RA, Wels WS, Klingemann H. Retargeting NK-92 cells by means of CD19- and CD20-specific chimeric antigen receptors compares favorably with antibody-dependent cellular cytotoxicity. OncoImmunology 2013; 2(10): e26527

[128] Zhang C, Burger MC, Jennewein L, Genßler S, Schönfeld K, Zeiner P, Hattingen E, Harter PN, Mittelbronn M, Tonn T, Steinbach JP, Wels WS. ErbB2/HER2-specific NK cells for targeted therapy of glioblastoma. J Natl Cancer Inst 2016; 108(5): djv375

[129] Gao H, Li K, Tu H, Pan X, Jiang H, Shi B, Kong J, Wang H, Yang S, Gu J, Li Z. Development of T cells redirected to glypican-3 for the treatment of hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2014; 20(24): 6418–6428

Compliance with ethics guidelines

Min Yu and Zonghai Li declare that they have no conflict of interest. The manuscript is a review article and does not involve a research protocol requiring approval by the relevant institutional review board or ethics committee.

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany