Postnatal feeding with high-fat diet induces obesity and precocious puberty in C57BL/6J mouse pups: a novel model of obesity and puberty

Abstract

Childhood obesity and obesity-related metabolic complications are induced by a high-fat postnatal diet. The lack of a suitable animal model, however, remains a considerable challenge in obesity studies. In the current study, we provided high-fat diet (HFD) to dams during lactation and to pups after weaning. We also developed a novel model of C57BL/6J mouse pups with HFD-induced postnatal obesity. Results showed that feeding with HFD induces fat deposition and obesity in pups. Furthermore, HFD more potently increased the body weight (BW) of male than female pups. HFD-fed female pups were obese, underwent precocious puberty, and showed increased kisspeptin expression in the hypothalamus. However, parental obesity and precocious puberty exerted no synergistic effects on the HFD-induced postnatal weight gain and puberty onset of the pups. Interestingly, some HFD-fed litters with normal BW also exhibited precocious puberty. This finding suggested that diet composition but not BW triggers puberty onset. Our model suggests good construction validity of obesity and precocious puberty. Furthermore, our model can also be used to explore the mutual interactions between diet–induced postnatal childhood obesity and puberty.

Keywords

postnatal HFD feeding / obesity / kisspeptin / HPG axis / precocious puberty

References

[1] James PT, Leach R, Kalamara E, Shayeghi M. The worldwide obesity epidemic. Obes Res 2001; 9(S11): 228S–233S

[2] Malik VS, Willett WC, Hu FB. Global obesity: trends, risk factors and policy implications. Nat Rev Endocrinol 2013; 9(1): 13–27

[3] Mayes J, Watson G. Direct effects of sex steroid hormones on adipose tissues and obesity. Obes Rev 2004; 5(4): 197–216

[4] Pasquali R, Pelusi C, Genghini S, Cacciari M, Gambineri A. Obesity and reproductive disorders in women. Hum Reprod Update 2003; 9(4): 359–372

[5] Robker RL. Evidence that obesity alters the quality of oocytes and embryos. Pathophysiology 2008; 15(2): 115–121

[6] Hussain MA, Abogresha NM, Hassan R, Tamany DA, Lotfy M. Effect of feeding a high-fat diet independently of caloric intake on reproductive function in diet-induced obese female rats. Arch Med Sci 2016; 12(4): 906–914

[7] Colmenares A, Gunczler P, Lanes R. Higher prevalence of obesity and overweight without an adverse metabolic profile in girls with central precocious puberty compared to girls with early puberty, regardless of GnRH analogue treatment. Int J Pediatr Endocrinol 2014; 2014(1): 1–7

[8] Dai YL, Fu JF, Liang L, Gong CX, Xiong F, Luo FH, Liu GL, Chen SK. Association between obesity and sexual maturation in Chinese children: a muticenter study. Int J Obes 2014; 38(10): 1312–1316

[9] Guyenet SJ, Schwartz MW. Regulation of food intake, energy balance, and body fat mass: implications for the pathogenesis and treatment of obesity. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(3): 745–755

[10] Tchernof A, Després JP. Pathophysiology of human visceral obesity: an update. Physiol Rev 2013; 93(1): 359–404

[11] Sánchez-Garrido MA, Castellano JM, Ruiz-Pino F, Garcia-Galiano D, Manfredi-Lozano M, Leon S, Romero-Ruiz A, Diéguez C, Pinilla L, Tena-Sempere M. Metabolic programming of puberty: sexually dimorphic responses to early nutritional challenges. Endocrinology 2013; 154(9): 3387–3400

[12] Brill DS, Moenter SM. Androgen receptor antagonism and an insulin sensitizer block the advancement of vaginal opening by high-fat diet in mice. Biol Reprod 2009; 81(6): 1093–1098

[13] West DB, Boozer CN, Moody DL, Atkinson RL. Dietary obesity in nine inbred mouse strains. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 1992; 262(6): R1025–R1032

[14] Sullivan EL, Nousen EK, Chamlou KA. Maternal high fat diet consumption during the perinatal period programs offspring behavior. Physiol Behav 2014; 123: 236–242

[15] Borengasser SJ, Kang P, Faske J, Gomez-Acevedo H, Blackburn ML, Badger TM, Shankar K. High fat diet and in utero exposure to maternal obesity disrupts circadian rhythm and leads to metabolic programming of liver in rat offspring. PLoS One 2014; 9(1): e84209

[16] Benatti RO, Melo AM, Borges FO, Ignacio-Souza LM, Simino LAP, Milanski M, Velloso LA, Torsoni MA, Torsoni AS. Maternal high-fat diet consumption modulates hepatic lipid metabolism and microRNA-122 (miR-122) and microRNA-370 (miR-370) expression in offspring. Br J Nutr 2014; 111(12): 2112–2122

[17] Gorski JN, Dunn-Meynell AA, Hartman TG, Levin BE. Postnatal environment overrides genetic and prenatal factors influencing offspring obesity and insulin resistance. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 291(3): R768–R778

[18] Demmelmair H, Kuhn A, Dokoupil K, Hegele V, Sauerwald T, Koletzko B. Human lactation: oxidation and maternal transfer of dietary ¹³C-labelled a-linolenic acid into human milk. Isotopes Environ Health Stud 2016; 52(3): 270–280

[19] Neville MC, Picciano MF. Regulation of milk lipid secretion and composition. Annu Rev Nutr 1997; 17(1): 159–184

[20] Ohta T, Toriniwa Y, Ryumon N, Inaba N, Hirao T, Yamanaka S, Maeno T, Sakakibara W, Sumikawa M, Chiba K, Nakamura A, Miyajima K, Fatchiyah F, Yamada T.Maternal high-fat diet promotes onset of diabetes in rat offspring. Anim Sci J 2017; 88(1): 149–155

[21] Rolls BA, Gurr MI, Van Duijvenvoorde PM, Rolls BJ, Rowe EA. Lactation in lean and obese rats: effect of cafeteria feeding and of dietary obesity on milk composition. Physiol Behav 1986; 38(2): 185–190

[22] Saben JL, Bales ES, Jackman MR, Orlicky D, MacLean PS, McManaman JL. Maternal obesity reduces milk lipid production in lactating mice by inhibiting acetyl-CoA carboxylase and impairing fatty acid synthesis. PLoS One 2014; 9(5): e98066

[23] Wahlig JL, Bales ES, Jackman MR, Johnson GC, McManaman JL, MacLean PS. Impact of high-fat diet and obesity on energy balance and fuel utilization during the metabolic challenge of lactation. Obesity (Silver Spring) 2012; 20(1): 65–75

[24] Ge F, Walewski JL, Torghabeh MH, Lobdell H IV, Hu C, Zhou S, Dakin G, Pomp A, Bessler M, Schrope B, Ude-Welcome A, Inabnet WB, Feng T, Carras-Terzian E, Anglade D, Ebel FE, Berk PD. Facilitated long chain fatty acid uptake by adipocytes remains upregulated relative to BMI for more than a year after major bariatric surgical weight loss. Obesity (Silver Spring) 2016; 24(1): 113–122

[25] Scaglioni S, Verduci E, Salvioni M, Bruzzese MG, Radaelli G, Zetterström R, Riva E, Agostoni C. Plasma long-chain fatty acids and the degree of obesity in Italian children. Acta Paediatr 2006; 95(8): 964–969

[26] Walewski JL, Ge F, Gagner M, Inabnet WB, Pomp A, Branch AD, Berk PD. Adipocyte accumulation of long-chain fatty acids in obesity is multifactorial, resulting from increased fatty acid uptake and decreased activity of genes involved in fat utilization. Obes Surg 2010; 20(1): 93–107

[27] Zhou SL, Kiang CL, Stump D, Bradbury M, Isola LM. Uptake of long chain free fatty acids is selectively up-regulated in adipocytes of Zucker rats with genetic obesity and non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Biol Chem  1997; 272(13): 8830–8835

[28] Berk PD, Zhou SL, Bradbury M, Stump D, Kiang CL, Isola LM. Regulated membrane transport of free fatty acids in adipocytes: role in obesity and non-insulin dependent diabetes mellitus. Trans Am Clin Climatol Assoc 1997;108: 26–40

[29] Kojima S, Catavero C, Rinaman L. Maternal high-fat diet increases independent feeding in pre-weanling rat pups. Physiol Behav 2016; 157: 237–245

[30] Gao M, Ma Y, Liu D. High-fat diet-induced adiposity, adipose inflammation, hepatic steatosis and hyperinsulinemia in outbred CD-1 mice. PLoS One 2015; 10(3): e0119784

[31] Breslin WL, Strohacker K, Carpenter KC, Esposito L, McFarlin BK. Weight gain in response to high-fat feeding in CD-1 male mice. Lab Anim 2010; 44(3): 231–237

[32] Cnop M, Landchild MJ, Vidal J, Havel PJ, Knowles NG, Carr DR, Wang F, Hull RL, Boyko EJ, Retzlaff BM, Walden CE, Knopp RH, Kahn SE. The concurrent accumulation of intra-abdominal and subcutaneous fat explains the association between insulin resistance and plasma leptin concentrations. Distinct metabolic effects of two fat compartments. Diabetes 2002; 51(4):1005–1015

[33] Goodpaster BH, Leland Thaete F, Simoneau JA, Kelley DE. Subcutaneous abdominal fat and thigh muscle composition predict insulin sensitivity independently of visceral fat. Diabetes 1997; 46(10): 1579–1585

[34] Després JP, Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature 2006; 444(7121): 881–887

[35] Tena-Sempere M. Keeping puberty on time: novel signals and mechanisms involved. Curr Top Dev Biol 2013; 105: 299–329160;

[36] Vernarelli JA, Mitchell DC, Rolls BJ, Hartman TJ. Dietary energy density is associated with obesity and other biomarkers of chronic disease in US adults. Eur J Nutr 2015; 54(1): 59–65

[37] Crino M, Sacks G, Vandevijvere S, Swinburn B, Neal B. The influence on population weight gain and obesity of the macronutrient composition and energy density of the food supply. Curr Obes Rep 2015; 4(1): 1–10

[38] Iossa S, Lionetti L, Mollica MP, Crescenzo R, Botta M, Barletta A, Liverini G. Effect of high-fat feeding on metabolic efficiency and mitochondrial oxidative capacity in adult rats. Br J Nutr 2003; 90(5): 953–960

[39] Cai D, Liu T. Hypothalamic inflammation: a double-edged sword to nutritional diseases. Ann N Y Acad Sci 2011; 1243(1): E1–E39

[40] Cai D. Neuroinflammation and neurodegeneration in overnutrition-induced diseases. Trends Endocrinol Metab 2013; 24(1): 40–47

[41] Ailhaud G, Guesnet P. Fatty acid composition of fats is an early determinant of childhood obesity: a short review and an opinion. Obes Rev 2004; 5(1): 21–26

[42] Berk PD, Zhou S, Bradbury MW. Increased hepatocellular uptake of long chain fatty acids occurs by different mechanisms in fatty livers due to obesity or excess ethanol use, contributing to development of steatohepatitis in both settings. Trans Am Clin Climatol Assoc 2005; 116: 335–345

[43] Slavin JL. Dietary fiber and body weight. Nutrition 2005; 21(3): 411–418

[44] Noakes M, Keogh JB, Foster PR, Clifton PM. Effect of an energy-restricted, high-protein, low-fat diet relative to a conventional high-carbohydrate, low-fat diet on weight loss, body composition, nutritional status, and markers of cardiovascular health in obese women. Am J Clin Nutr 2005; 81(6): 1298–1306

[45] Mahgoub O, Lu CD, Early RJ. Effects of dietary energy density on feed intake, body weight gain and carcass chemical composition of Omani growing lambs. Small Rumin Res 2000; 37(1–2): 35–42

[46] Kanter R, Caballero B. Global gender disparities in obesity: a review. Adv Nutr 2012; 3(4): 491–498

[47] Garg N, Thakur S, Alex McMahan C, Adamo ML. High fat diet induced insulin resistance and glucose intolerance are gender-specific in IGF-1R heterozygous mice. Biochem Biophys Res Commun 2011; 413(3): 476–480

[48] Barron AM, Rosario ER, Elteriefi R, Pike CJ. Sex-specific effects of high fat diet on indices of metabolic syndrome in 3xTg-AD mice: implications for Alzheimer’s disease. PLoS One 2013; 8(10): e78554

[49] Wells JCK, Marphatia AA, Cole TJ, McCoy D. Associations of economic and gender inequality with global obesity prevalence: understanding the female excess. Soc Sci Med 2012; 75(3): 482–490

[50] Asarian L, Geary N. Sex differences in the physiology of eating. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2013; 305(11): R1215–R1267

[51] Woods SC, Seeley RJ, Rushing PA, D’Alessio D, Tso P. A controlled high-fat diet induces an obese syndrome in rats. J Nutr 2003; 133(4): 1081–1087

[52] Aldhahi W, Hamdy O. Adipokines, inflammation, and the endothelium in diabetes. Curr Diab Rep 2003; 3(4): 293–298

[53] Farmer SR. Transcriptional control of adipocyte formation. Cell Metab 2006; 4(4): 263–273

[54] Ronti T, Lupattelli G, Mannarino E. The endocrine function of adipose tissue: an update. Horumon To Rinsho 2006; 64(4): 355–365

[55] Rosen ED, Spiegelman BM. Adipocytes as regulators of energy balance and glucose homeostasis. Nature 2006; 444(7121): 847–853

[56] Trayhurn P, Beattie JH. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc Nutr Soc 2001; 60(03): 329–339

[57] Watanabe G, TerasawaE. In vivo release of luteinizing hormone releasing hormone increases with puberty in the female rhesus monkey. Endocrinology 1989; 125(1): 92–99

[58] Terasawa E, Guerriero KA, Plant TM. Kisspeptin and puberty in mammals. Adv Exp Med Biol 2013; 784: 253–273

[59] Apter D, Butzow TL, Laughlin GA, Yen SSC. Gonadotropin-releasing-hormone pulse-generator activity during pubertal transition in girls—pulsatile and diurnal patterns of circulating gonadotropins. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76(4): 940–949

[60] Castellano JM, Tena-Sempere M. Metabolic control of female puberty: potential therapeutic targets. Expert Opin Ther Targets 2016; 20(10):1181–1193 

[82] Ullah R, Shen Y, Zhou YD, Huang K, Fu JF, Wahab F, Shahab M. Expression and actions of GnIH and its orthologs in vertebrates: current status and advanced knowledge. Neuropeptides 2016; 59: 9–20 

[61] d’Anglemont de Tassigny X, Fagg LA, Dixon JPC, Day K, Leitch HG, Hendrick AG, Zahn D, Franceschini I, Caraty A, Carlton MBL, Aparicio S, Colledge WH. Hypogonadotropic hypogonadism in mice lacking a functional Kiss1 gene. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104(25): 10714–10719

[62] Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE, Thresher RR, Acierno JS Jr, Shagoury JK, Bo-Abbas Y, Kuohung W, Schwinof KM, Hendrick AG, Zahn D, Dixon J, Kaiser UB, Slaugenhaupt SA, Gusella JF, O’Rahilly S, Carlton MBL, Crowley WF Jr, Aparicio S, Colledge WH. The GPR54 gene as a regulator of puberty. N Engl J Med 2003; 349(17): 1614–1627

[63] de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100(19): 10972–10976

[64] Caraty A, Smith JT, Lomet D, Ben Said S, Morrissey A, Cognie J, Doughton B, Baril G, Briant C, Clarke IJ. Kisspeptin synchronizes preovulatory surges in cyclical ewes and causes ovulation in seasonally acyclic ewes. Endocrinology 2007; 148(11): 5258–5267

[65] Shahab M, Mastronardi C, Seminara SB, Crowley WF, Ojeda SR, Plant TM. Increased hypothalamic GPR54 signaling: a potential mechanism for initiation of puberty in primates. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102(6): 2129–2134

[66] Dhillo WS, Chaudhri OB, Patterson M, Thompson EL, Murphy KG, Badman MK, McGowan BM, Amber V, Patel S, Ghatei MA, Bloom SR. Kisspeptin-54 stimulates the hypothalamic-pituitary gonadal axis in human males. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(12): 6609–6615

[67] Matsui H, Takatsu Y, Kumano S, Matsumoto H, Ohtaki T. Peripheral administration of metastin induces marked gonadotropin release and ovulation in the rat. Biochem Biophys Res Commun 2004; 320(2): 383–388

[68] Schally AV, Arimura A, Kastin AJ, Matsuo H, Baba Y, Redding TW, Nair RMG, Debeljuk L, White WF. Gonadotropin-releasing hormone—one polypeptide regulates secretion of luteinizing and follicle-stimulating hormones. Science 1971; 173(4001): 1036–1038

[69] Themmen APN, Huhtaniemi IT. Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors: elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary-gonadal function. Endocr Rev 2000; 21(5): 551–583

[70] Terasawa E, Fernandez DL. Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates. Endocr Rev 2001; 22(1): 111–151

[71] Korhonen S, Hippeläinen M, Vanhala M, Heinonen S, Niskanen L. The androgenic sex hormone profile is an essential feature of metabolic syndrome in premenopausal women: a controlled community-based study. Fertil Steril 2003; 79(6): 1327–1334

[72] Barber TM, McCarthy MI, Wass JAH, Franks S. Obesity and polycystic ovary syndrome. Horumon To Rinsho 2006; 65(2): 137–145

[73] Coviello AD, Legro RS, Dunaif A. Adolescent girls with polycystic ovary syndrome have an increased risk of the metabolic syndrome associated with increasing androgen levels independent of obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(2): 492–497

[74] Pielecka J, Moenter SM. Effect of steroid milieu on gonadotropin-releasing hormone-1 neuron firing pattern and luteinizing hormone levels in male mice. Biol Reprod 2006; 74(5): 931–937

[75] Pielecka J, Quaynor SD, Moenter SM. Androgens increase gonadotropin-releasing hormone neuron firing activity in females and interfere with progesterone negative feedback. Endocrinology 2006; 147(3): 1474–1479

[76] Pastor CL, Griffin-Korf ML, Aloi JA, Evans WS, Marshall JC. Polycystic ovary syndrome: evidence for reduced sensitivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(2): 582–590

[77] Eagleson CA, Gingrich MB, Pastor CL, Arora TK, Burt CM, Evans WS, Marshall JC. Polycystic ovarian syndrome: evidence that flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(11): 4047–4052

[78] Ramirez D, Sawyer CH. Advancement of puberty in the female rat by estrogen. Endocrinology 1965; 76(6): 1158–1168

[79] Bronson FH. Puberty in female mice is not associated with increases in either body fat or leptin. Endocrinology 2001; 142(11): 4758–4761

[80] Nah WH, Park MJ, Gye MC. Effects of early prepubertal exposure to bisphenol A on the onset of puberty, ovarian weights, and estrous cycle in female mice. Clin Exp Reprod Med 2011; 38(2): 75–81

[81] Fu JF, Liang JF, Zhou XL, Prasad HC, Jin JH, Dong GP, Rose SR. Impact of BMI on gonadorelin-stimulated LH peak in premenarcheal girls with idiopathic central precocious puberty. Obesity (Silver Spring) 2015; 23(3): 637–643

Acknowledgements

The authors gratefully acknowledge the financial support from the National Natural Science Foundation of China (Nos. 81570759 and 81270938), National Key Research and Development Programme of China (No. 2016YFC1305301), Zhejiang Provincial Key Science and Technology Project (No. 2014C03045-2), Key Disciplines of Medicine (Innovation discipline,11-CX24) and the Fundamental Research Funds for the Central Universities (2017XZZX001-01).

Compliance with ethics guidelines

Rahim Ullah, Yan Su, Yi Shen, Chunlu Li, Xiaoqin Xu, Jianwei Zhang, Ke Huang, Naveed Rauf, Yang He, Jingjing Cheng, Huaping Qin, Yu-Dong Zhou, and Junfen Fu declare that they have no conflicts of interest. All institutional and national guidelines for the care and use of laboratory animals were followed.

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg