Application of liquid biopsy in precision medicine: opportunities and challenges

Abstract

Precision medicine for cancer patients aims to adopt the most suitable treatment options during diagnosis and treatment of individuals. Detecting circulating tumor cell (CTC) or circulating tumor DNA (ctDNA) in plasma or serum could serve as liquid biopsy, which would be useful for numerous diagnostic applications. Liquid biopsies can help clinicians screen and detect cancer early, stratify patients to the most suitable treatment and real-time monitoring of treatment response and resistance mechanisms in the tumor, evaluate the risk for metastatic relapse, and estimate prognosis. We summarized the advantages and disadvantages of tissue and liquid biopsies. We also further compared and analyzed the advantages and limitations of detecting CTCs, ctDNAs, and exosomes. Furthermore, we reviewed the literature related with the application of serum or plasma CTCs, ctDNAs, and exosomes for diagnosis and prognosis of cancer. We also analyzed their opportunities and challenges as future biomarkers. In the future, liquid biopsies could be used to guide cancer treatment. They could also provide the ideal scheme to personalize treatment in precision medicine.

Keywords

liquid biopsy / circulating tumor cells / cell-free ctDNA / exosomes / precision medicine

References

[1] Chan KCA, Jiang PY, Zheng YWL, Liao GJW, Sun H, Wong J, Siu SSN, Chan WC, Chan SL, Chan ATC, Lai PBS, Chiu RWK, Lo YMD. Cancer genome scanning in plasma: detection of tumor-associated copy number aberrations, single-nucleotide variants, and tumoral heterogeneity by massively parallel sequencing. Clin Chem 2013; 59(1): 211–224

[2] Crowley E, Di Nicolantonio F, Loupakis F, Bardelli A. Liquid biopsy: monitoring cancer-genetics in the blood. Nat Rev Clin Oncol 2013; 10(8): 472–484

[3] Brock G, Castellanos-Rizaldos E, Hu L, Coticchia C, Skog J. Liquid biopsy for cancer screening, patient stratification and monitoring. Transl Cancer Res 2015; 4(3): 280–290 doi: 10.3978/j.issn.2218-676X.2015.06.05

[4] Snyder MW, Kircher M, Hill AJ, Daza RM, Shendure J. Cell-free DNA comprises an in vivo nucleosome footprint that informs its tissues-of-origin. Cell 2016; 164(1–2): 57–68

[5] Alix-Panabieres C, Pantel K. Clinical applications of circulating tumor cells and circulating tumor DNA as liquid biopsy. Cancer Discov 2016; 6(5): 479–491

[6] Diaz LA Jr, Bardelli A. Liquid biopsies: genotyping circulating tumor DNA. J Clin Oncol 2014; 32(6): 579–586

[7] Cristofanilli M, Budd GT, Ellis MJ, Stopeck A, Matera J, Miller MC, Reuben JM, Doyle GV, Allard WJ, Terstappen LW, Hayes DF. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2004; 351(8): 781–791

[8] Cohen SJ, Punt CJA, Iannotti N, Saidman BH, Sabbath KD, Gabrail NY, Picus J, Morse M, Mitchell E, Miller MC, Doyle GV, Tissing H, Terstappen LWMM, Meropol NJ. Relationship of circulating tumor cells to tumor response, progression-free survival, and overall survival in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26(19): 3213–3221

[9] De Bono JS, Scher HI, Montgomery RB, Parker C, Miller MC, Tissing H, Doyle GV, Terstappen LW, Pienta KJ, Raghavan D. Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer. Clinic Cancer Res 2008; 14(19):6302–6309 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0872

[10] Rhim AD, Mirek ET, Aiello NM, Maitra A, Bailey JM, McAllister F, Reichert M, Beatty GL, Rustgi AK, Vonderheide RH, Leach SD, Stanger BZ. EMT and dissemination precede pancreatic tumor formation. Cell 2012; 148(1–2): 349–361

[11] Chaffer CL, Weinberg RA. A perspective on cancer cell metastasis. Science 2011; 331(6024): 1559–1564

[12] Gold B, Cankovic M, Furtado LV, Meier F, Gocke CD. Do circulating tumor cells, exosomes, and circulating tumor nucleic acids have clinical utility? A report of the association for molecular pathology. J Mol Diagn 2015; 17(3): 209–224

[13] Bidard FC, Fehm T, Ignatiadis M, Smerage JB, Alix-Panabieres C, Janni W, Messina C, Paoletti C, Muller V, Hayes DF, Piccart M, Pierga JY. Clinical application of circulating tumor cells in breast cancer: overview of the current interventional trials. Cancer Metastasis Rev 2013; 32(1–2): 179–188

[14] Plaks V, Koopman CD, Werb Z. Cancer. Circulating tumor cells. Science 2013; 341(6151): 1186–1188

[15] Alix-Panabieres C, Pantel K. Challenges in circulating tumour cell research. Nat Rev Cancer 2014; 14(9): 623–631

[16] Schlange T, Pantel K. Potential of circulating tumor cells as blood-based biomarkers in cancer liquid biopsy. Pharmacogenomics 2016; 17(3): 183–186

[17] Leon SA, Shapiro B, Sklaroff DM, Yaros MJ. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy. Cancer Res 1977; 37(3): 646–650 

[18] Stroun M, Anker P, Lyautey J, Lederrey C, Maurice PA. Isolation and characterization of DNA from the plasma of cancer patients. Eur J Cancer Clin Oncol 1987; 23(6): 707–712

[19] Scher HI, Heller G, Molina A, Attard G, Danila DC, Jia XY, Peng WM, Sandhu SK, Olmos D, Riisnaes R, McCormack R, Burzykowski T, Kheoh T, Fleisher M, Buyse M, de Bono JS. Circulating tumor cell biomarker panel as an individual-level surrogate for survival in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2015; 33(12): 1348–1355

[20] Cheng F, Su L, Qian C. Circulating tumor DNA: a promising biomarker in the liquid biopsy of cancer. Oncotarget 2016; 7(30): 48832–48841 doi: 10.18632/oncotarget.9453

[21] Moran S, Martínez-Cardús A, Sayols S, Musulén E, Balañá C, Estival-Gonzalez A, Moutinho C, Heyn H, Diaz-Lagares A, de Moura MC, Stella GM, Comoglio PM, Ruiz-Miró M, Matias-Guiu X, Pazo-Cid R, Antón A, Lopez-Lopez R, Soler G, Longo F, Guerra I, Fernandez S, Assenov Y, Plass C, Morales R, Carles J, Bowtell D, Mileshkin L, Sia D, Tothill R, Tabernero J, Llovet JM, Esteller M. Epigenetic profiling to classify cancer of unknown primary: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol 2016; 17(10):1386–1395 doi: 10.1016/S1470-2045(16)30297-2

[22] Heyn H, Esteller M. DNA methylation profiling in the clinic: applications and challenges. Nat Rev Genet 2012; 13(10): 679–692

[23] Van Neste L, Herman JG, Otto G, Bigley JW, Epstein JI, Van Criekinge W. The epigenetic promise for prostate cancer diagnosis. Prostate 2012; 72(11): 1248–1261

[24] Dawson SJ, Tsui DW, Murtaza M, Biggs H, Rueda OM, Chin SF, Dunning MJ, Gale D, Forshew T, Mahler-Araujo B, Rajan S, Humphray S, Becq J, Halsall D, Wallis M, Bentley D, Caldas C, Rosenfeld N. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer. N Engl J Med 2013; 368(13): 1199–1209

[25] Kidess E, Jeffrey SS. Circulating tumor cells versus tumor-derived cell-free DNA: rivals or partners in cancer care in the era of single-cell analysis? Genome Med 2013; 5(8):70 doi: 10.1186/gm474

[26] Tan CR, Zhou L, El-Deiry WS. Circulating tumor cells versus circulating tumor DNA in colorectal cancer: pros and cons. Curr Colorectal Cancer Rep 2016; 12(3): 151–161

[27] Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, Kinde I, Wang YX, Agrawal N, Bartlett BR, Wang H, Luber B, Alani RM, Antonarakis ES, Azad NS, Bardelli A, Brem H, Cameron JL, Lee CC, Fecher LA, Gallia GL, Gibbs P, Le D, Giuntoli RL, Goggins M, Hogarty MD, Holdhoff M, Hong SM, Jiao YC, Juhl HH, Kim JJ, Siravegna G, Laheru DA, Lauricella C, Lim M, Lipson EJ, Marie SKN, Netto GJ, Oliner KS, Olivi A, Olsson L, Riggins GJ, Sartore-Bianchi A, Schmidt K, Shih IM, Oba-Shinjo SM, Siena S, Theodorescu D, Tie JN, Harkins TT, Veronese S, Wang TL, Weingart JD, Wolfgang CL, Wood LD, Xing DM, Hruban RH, Wu J, Allen PJ, Schmidt CM, Choti MA, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Papadopoulos N, Luis AJ. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med 2014; 6(224): 224ra24

[28] Laird PW. Principles and challenges of genomewide DNA methylation analysis. Nat Rev Genet 2010; 11(3): 191–203

[29] Yong E. Cancer biomarkers: written in blood. Nature 2014; 511(7511): 524–526

[30] Al-Nedawi K, Meehan B, Micallef J, Lhotak V, May L, Guha A, Rak J. Intercellular transfer of the oncogenic receptor EGFrvIII by microvesicles derived from tumour cells. Nat Cell Biol 2008; 10(5): 219–624 doi: 10.1038/ncb1725

[31] Baj-Krzyworzeka M, Szatanek R, Weglarczyk K, Baran J, Urbanowicz B, Branski P, Ratajczak MZ, Zembala M. Tumour-derived microvesicles carry several surface determinants and mRNA of tumour cells and transfer some of these determinants to monocytes. Cancer Immunol Immunother 2006; 55(7): 808–818

[32] Miranda KC, Bond DT, McKee M, Skog J, Paunescu TG, Da Silva N, Brown D, Russo LM. Nucleic acids within urinary exosomes/microvesicles are potential biomarkers for renal disease. Kidney Int 2010; 78(2): 191–199

[33] Noerholm M, Balaj L, Limperg T, Salehi A, Zhu LD, Hochberg FH, Breakefield XO, Carter BS, Skog J. RNA expression patterns in serum microvesicles from patients with glioblastoma multiforme and controls. BMC Cancer 2012; 12(1): 22

[34] Valadi H, Ekstrom K, Bossios A, Sjostrand M, Lee JJ, Lotvall JO. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol 2007; 9(6): 654–659

[35] van der Vos KE, Balaj L, Skog J, Breakefield XO. Brain tumor microvesicles: insights into intercellular communication in the nervous system. Cell Mol Neurobiol 2011; 31(6): 949–959

[36] Melo SA, Luecke LB, Kahlert C, Fernandez AF, Gammon ST, Kaye J, LeBleu VS, Mittendorf EA, Weitz J, Rahbari N, Reissfelder C, Pilarsky C, Fraga MF, Piwnica-Worms D, Kalluri R. Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer. Nature 2015; 523(7559): 177–182

[37] Williams C, Rodriguez-Barrueco R, Silva JM, Zhang WJ, Hearn S, Elemento O, Paknejad N, Manova-Todorova K, Welte K, Bromberg J, Peinado H, Lyden D. Double-stranded DNA in exosomes: a novel biomarker in cancer detection. Cell Res 2014; 24(6): 766–769

[38] Syn N, Wang LZ, Sethi G, Thiery JP, Goh BC. Exosome-mediated metastasis: from epithelial-mesenchymal transition to escape from immunosurveillance. Trends Pharmacol Sci 2016; 37(7): 606–617

[39] Peinado H, Aleckovic M, Lavotshkin S, Matei I, Costa-Silva B, Moreno-Bueno G, Hergueta-Redondo M, Williams C, Garcia-Santos G, Ghajar CM, Nitadori-Hoshino A, Hoffman C, Badal K, Garcia BA, Callahan MK, Yuan JD, Martins VR, Skog J, Kaplan RN, Brady MS, Wolchok JD, Chapman PB, Kang YB, Bromberg J, Lyden D. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET. Nat Med 2012; 18(6): 883–891

[40] Ilie M, Hofman V, Long E, Bordone O, Selva E, Washetine K, Marquette CH, Hofman P. Current challenges for detection of circulating tumor cells and cell-free circulating nucleic acids, and their characterization in non-small cell lung carcinoma patients. What is the best blood substrate for personalized medicine? Ann Transl Med 2014; 2(11): 107 doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.08.11

[41] Pantel K, Alix-Panabieres C. Liquid biopsy: potential and challenges. Mol Oncol 2016; 10(3): 371–373

[42] Hoshino A, Costa-Silva B, Shen TL, Rodrigues G, Hashimoto A, Tesic Mark M, Molina H, Kohsaka S, Di Giannatale A, Ceder S, Singh S, Williams C, Soplop N, Uryu K, Pharmer L, King T, Bojmar L, Davies AE, Ararso Y, Zhang T, Zhang H, Hernandez J, Weiss JM, Dumont-Cole VD, Kramer K, Wexler LH, Narendran A, Schwartz GK, Healey JH, Sandstrom P, Jørgen Labori K, Kure EH, Grandgenett PM, Hollingsworth MA, de Sousa M, Kaur S, Jain M, Mallya K, Batra SK, Jarnagin WR, Brady MS, Fodstad O, Muller V, Pantel K, Minn AJ, Bissell MJ, Garcia BA, Kang Y, Rajasekhar VK, Ghajar CM, Matei I, Peinado H, Bromberg J, Lyden D. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis. Nature 2015; 527(7578): 329–335

Acknowledgements

This work was supported by the Precision Medicine Research Program of the Chinese Academy of Sciences (No. KJZD-EW-L14), the Strategic Priority Research Program of the Chinese Academy of Sciences (No. XDA12020343), the National Basic Research Program (973 Program, Nos. 2013CB911001 and 2012CB518302), and the National Natural Science Foundation of China (No. 31540033).

Compliance with ethics guidelines

Junyun Wang, Shuang Chang, Guochao Li, and Yingli Sun declare that they have no conflict of interest. This manuscript is a review article and does not involve a research protocol requiring approval by the relevant institutional review board or ethics committee.

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany