Endogenous tissue factor pathway inhibitor in vascular smooth muscle cells inhibits arterial thrombosis

Abstract

Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) is the main inhibitor of tissue factor-mediated coagulation. TFPI is expressed by endothelial and smooth muscle cells in the vasculature. Endothelium-derived TFPI has been reported to play a regulatory role in arterial thrombosis. However, the role of endogenous TFPI in vascular smooth muscle cells (VSMCs) in thrombosis and vascular disease development has yet to be elucidated. In this TFPI^Flox mice crossbred with Sma–Cre mice were utilized to establish TFPI conditional knockout mice and to examine the effects of VSMC-directed TFPI deletion on development, hemostasis, and thrombosis. The mice with deleted TFPI in VSMCs (TFPI^Sma) reproduced viable offspring. Plasma TFPI concentration was reduced 7.2% in the TFPI^Sma mice compared with TFPI^Flox littermate controls. Plasma TFPI concentration was also detected in the TFPI^Tie2 (mice deleted TFPI in endothelial cells and cells of hematopoietic origin) mice. Plasma TFPI concentration of the TFPI^Tie2 mice was 80.4% lower (P<0.001) than that of the TFPI^Flox mice. No difference in hemostatic measures (PT, APTT, and tail bleeding) was observed between TFPI^Sma and TFPI^Flox mice. However, TFPI^Sma mice had increased ferric chloride–induced arterial thrombosis compared with TFPI^Flox littermate controls. Taken together, these data indicated that endogenous TFPI from VSMCs inhibited ferric chloride–induced arterial thrombosis without causing hemostatic effects.

Keywords

arterial thrombosis / conditional knockout mice / tissue factor pathway inhibitor / vascular smooth muscle cells

References

[1] Broze GJ Jr, Miletich JP. Isolation of the tissue factor inhibitor produced by HepG2 hepatoma cells. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84(7): 1886–1890

[2] Drake TA, Morrissey JH, Edgington TS. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. Am J Pathol 1989; 134(5): 1087–1097

[3] Baugh RJ, Broze GJ Jr, Krishnaswamy S. Regulation of extrinsic pathway factor Xa formation by tissue factor pathway inhibitor. J Biol Chem 1998; 273(8): 4378–4386

[4] Girard TJ, Warren LA, Novotny WF, Likert KM, Brown SG, Miletich JP, Broze GJ Jr. Functional significance of the Kunitz-type inhibitory domains of lipoprotein-associated coagulation inhibitor. Nature 1989; 338(6215): 518–520

[5] Maroney SA, Ellery PE, Wood JP, Ferrel JP, Martinez ND, Mast AE. Comparison of the inhibitory activities of human tissue factor pathway inhibitor (TFPI)a and TFPIb. J Thromb Haemost 2013; 11(5): 911–918

[6] Wood JP, Ellery PE, Maroney SA, Mast AE. Biology of tissue factor pathway inhibitor. Blood 2014; 123(19): 2934–2943

[7] Wood JP, Bunce MW, Maroney SA, Tracy PB, Camire RM, Mast AE. Tissue factor pathway inhibitor-a inhibits prothrombinase during the initiation of blood coagulation. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110(44): 17838–17843

[8] Huang ZF, Higuchi D, Lasky N, Broze GJ Jr. Tissue factor pathway inhibitor gene disruption produces intrauterine lethality in mice. Blood 1997; 90(3): 944–951

[9] Pedersen B, Holscher T, Sato Y, Pawlinski R, Mackman N. A balance between tissue factor and tissue factor pathway inhibitor is required for embryonic development and hemostasis in adult mice. Blood 2005; 105(7): 2777–2782

[10] White TA, Johnson T, Zarzhevsky N, Tom C, Delacroix S, Holroyd EW, Maroney SA, Singh R, Pan S, Fay WP, van Deursen J, Mast AE, Sandhu GS, Simari RD. Endothelial-derived tissue factor pathway inhibitor regulates arterial thrombosis but is not required for development or hemostasis. Blood 2010; 116(10): 1787–1794

[11] Caplice NM, Mueske CS, Kleppe LS, Peterson TE, Broze GJ Jr, Simari RD. Expression of tissue factor pathway inhibitor in vascular smooth muscle cells and its regulation by growth factors. Circ Res 1998; 83(12): 1264–1270

[12] Maroney SA, Mast AE. Expression of tissue factor pathway inhibitor by endothelial cells and platelets. Transfus Apheresis Sci 2008; 38(1): 9–14

[13] McGee MP, Foster S, Wang X. Simultaneous expression of tissue factor and tissue factor pathway inhibitor by human monocytes. A potential mechanism for localized control of blood coagulation. J Exp Med 1994; 179(6): 1847–1854

[14] Werling RW, Zacharski LR, Kisiel W, Bajaj SP, Memoli VA, Rousseau SM. Distribution of tissue factor pathway inhibitor in normal and malignant human tissues. Thromb Haemost 1993; 69(4): 366–369

[15] Petit L, Lesnik P, Dachet C, Moreau M, Chapman MJ. Tissue factor pathway inhibitor is expressed by human monocyte-derived macrophages: relationship to tissue factor induction by cholesterol and oxidized LDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19(2): 309–315

[16] Bajaj MS, Kuppuswamy MN, Saito H, Spitzer SG, Bajaj SP. Cultured normal human hepatocytes do not synthesize lipoprotein-associated coagulation inhibitor: evidence that endothelium is the principal site of its synthesis. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87(22): 8869–8873

[17] Winckers K, ten Cate H, Hackeng TM. The role of tissue factor pathway inhibitor in atherosclerosis and arterial thrombosis. Blood Rev 2013; 27(3): 119–132

[18] Maroney SA, Mast AE. New insights into the biology of tissue factor pathway inhibitor. J Thromb Haemost 2015; 13(Suppl 1): S200–S207

[19] Pan S, Kleppe LS, Witt TA, Mueske CS, Simari RD. The effect of vascular smooth muscle cell-targeted expression of tissue factor pathway inhibitor in a murine model of arterial thrombosis. Thromb Haemost 2004; 92(3): 495–502

[20] Maroney SA, Cooley BC, Ferrel JP, Bonesho CE, Mast AE. Murine hematopoietic cell tissue factor pathway inhibitor limits thrombus growth. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31(4): 821–826

[21] Wang J, Xiao J, Wen D, Wu X, Mao Z, Zhang J, Ma D. Endothelial cell-anchored tissue factor pathway inhibitor regulates tumor metastasis to the lung in mice. Mol Carcinog 2016; 55(5): 882–896

[22] Grossi M, Phanstiel O, Rippe C, Swärd K, Alajbegovic A, Albinsson S, Forte A, Persson L, Hellstrand P, Nilsson BO. Inhibition of polyamine uptake potentiates the anti-proliferative effect of polyamine synthesis inhibition and preserves the contractile phenotype of vascular smooth muscle cells. J Cell Physiol 2016; 231(6): 1334–1342

[23] Sambrano GR, Weiss EJ, Zheng YW, Huang W, Coughlin SR. Role of thrombin signalling in platelets in haemostasis and thrombosis. Nature 2001; 413(6851): 74–78 

[24] Xu Z, Chen X, Zhi H, Gao J, Bialkowska K, Byzova TV, Pluskota E, White GC 2nd, Liu J, Plow EF, Ma YQ. Direct interaction of kindlin-3 with integrin aIIbb3 in platelets is required for supporting arterial thrombosis in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014; 34(9): 1961–1967

[25] Mack CP, Owens GK. Regulation of smooth muscle a-actin expression in vivo is dependent on CArG elements within the 5′ and first intron promoter regions. Circ Res 1999; 84(7): 852–861160;

[26] He WQ, Qiao YN, Peng YJ, Zha JM, Zhang CH, Chen C, Chen CP, Wang P, Yang X, Li CJ, Kamm KE, Stull JT, Zhu MS. Altered contractile phenotypes of intestinal smooth muscle in mice deficient in myosin phosphatase target subunit 1. Gastroenterology 2013;144(7):1456–65, 1465 e1–5160;

[27] Sood R, Kalloway S, Mast AE, Hillard CJ, Weiler H. Fetomaternal cross talk in the placental vascular bed: control of coagulation by trophoblast cells. Blood 2006; 107(8): 3173–3180

[28] Ahnström J, Andersson HM, Hockey V, Meng Y, McKinnon TA, Hamuro T, Crawley JT, Lane DA. Identification of functionally important residues in TFPI Kunitz domain 3 required for the enhancement of its activity by protein S. Blood 2012; 120(25): 5059–5062

[29] Hackeng TM, Seré KM, Tans G, Rosing J. Protein S stimulates inhibition of the tissue factor pathway by tissue factor pathway inhibitor. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103(9): 3106–3111

[30] Ndonwi M, Tuley EA, Broze GJ Jr. The Kunitz-3 domain of TFPI-α is required for protein S-dependent enhancement of factor Xa inhibition. Blood 2010; 116(8): 1344–1351

[31] Kereveur A, Enjyoji K, Masuda K, Yutani C, Kato H. Production of tissue factor pathway inhibitor in cardiomyocytes and its upregulation by interleukin-1. Thromb Haemost 2001; 86(5): 1314–1319

[32] Marmur JD, Rossikhina M, Guha A, Fyfe B, Friedrich V, Mendlowitz M, Nemerson Y, Taubman MB. Tissue factor is rapidly induced in arterial smooth muscle after balloon injury. J Clin Invest 1993; 91(5): 2253–2259

[33] Marmur JD, Thiruvikraman SV, Fyfe BS, Guha A, Sharma SK, Ambrose JA, Fallon JT, Nemerson Y, Taubman MB. Identification of active tissue factor in human coronary atheroma. Circulation 1996; 94(6): 1226–1232

RIGHTS & PERMISSIONS

Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg