Function of Slit/Robo signaling in breast cancer

Feng Gu, Yongjie Ma, Jiao Zhang, Fengxia Qin, Li Fu

PDF(340 KB)
PDF(340 KB)
Front. Med. ›› 2015, Vol. 9 ›› Issue (4) : 431-436. DOI: 10.1007/s11684-015-0416-9
REVIEW

Function of Slit/Robo signaling in breast cancer

Author information +
History +

Abstract

Slit and Robo are considered tumor suppressors because they are frequently inactivated in various tumor tissue. These genes are closely correlated with CpG hypermethylation in their promoters. The Slit/Robo signaling pathway is reportedly involved in breast cancer development and metastasis. Overexpression of Slit/Robo induces its tumor suppressive effects possibly by inactivating the β-catenin/LEF/TCF and PI3K/Akt signaling pathways or by altering β-catenin/E-cadherin-mediated cell-cell adhesion in breast cancer cells. Furthermore, loss of Slit proteins or their Robo receptors upregulates the CXCL12/CXCR4 signaling axis in human breast carcinoma. In addition, this pathway regulates the distant migration of breast cancer cells not only by mediating the phosphorylation of the downstream molecules of CXCL12/CXCR4 and srGAPs, such as PI3K/Src, RAFTK/ Pyk2, and CDC42, but also by regulating the activities of MAP kinases. This review includes recent studies on the functions of Slit/Robo signaling in breast cancer and its molecular mechanisms.

Keywords

Slit/Robo / hypermethylation / β-catenin / CXCL12/CXCR4 / migration

Cite this article

Download citation ▾
Feng Gu, Yongjie Ma, Jiao Zhang, Fengxia Qin, Li Fu. Function of Slit/Robo signaling in breast cancer. Front. Med., 2015, 9(4): 431‒436 https://doi.org/10.1007/s11684-015-0416-9

References

[1]
Nelson HD, Tyne K, Naik A, Bougatsos C, Chan BK, Humphrey L. Screening for breast cancer: an update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; 151: 727–737
[2]
Landis SH, Murray T, Bolden S,Wingo PA. Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin 1999; 49: 8–31
[3]
Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, Ziegler LD, Frye DK, Buzdar AU. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14(8): 2197–2205
[4]
Rothberg J M, Hartley DA, Walther Z,Artavanis-Tsakonas S. slit: an EGF-homologous locus of D. melanogaster involved in the development of the embryonic central nervous system. Cell 1988; 55: 1047–1059
[5]
Qiu H, Zhu J, Yu J, Pu H, Dong R. SLIT2 is epigenetically silenced in ovarian cancers and suppresses growth when activated. Asian Pac J Cancer Prev 2011; 12(3): 791–795
Pubmed
[6]
Huang Z, Wen P, Kong R, Cheng H, Zhang B, Quan C, Bian Z, Chen M, Zhang Z, Chen X, Du X, Liu J, Zhu L, Fushimi K, Hua D, Wu JY. USP33 mediates Slit-Robo signaling in inhibiting colorectal cancer cell migration. Int J Cancer 2015; 136(8): 1792–1802
CrossRef Pubmed Google scholar
[7]
Morlot C, Thielens NM, Ravelli RB, Hemrika W, Romijn RA, Gros P, Cusack S, McCarthy AA. Structural insights into the Slit-Robo complex. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104(38): 14923–14928
CrossRef Pubmed Google scholar
[8]
Wu JY, Feng L, Park HT, Havlioglu N, Wen L, Tang H, Bacon KB, Jiang Zh, Zhang Xc, Rao Y. The neuronal repellent Slit inhibits leukocyte chemotaxis induced by chemotactic factors. Nature 2001; 410(6831): 948–952
CrossRef Pubmed Google scholar
[9]
Holmes GP, Negus K, Burridge L, Raman S, Algar E, Yamada T, Little MH. Distinct but overlapping expression patterns of two vertebrate slit homologs implies functional roles in CNS development and organogenesis. Mech Dev 1998; 79(1-2): 57–72
CrossRef Pubmed Google scholar
[10]
Hohenester E. Structural insight into Slit-Robo signalling. Biochem Soc Trans 2008; 36( 2): 251–256
CrossRef Pubmed Google scholar
[11]
Howitt JA, Clout NJ, Hohenester E. Binding site for Robo receptors revealed by dissection of the leucine-rich repeat region of Slit. EMBO J 2004; 23(22): 4406–4412
CrossRef Pubmed Google scholar
[12]
Ma WJ, Zhou Y, Lu D, Dong D, Tian XJ, Wen JX, Zhang J. Reduced expression of Slit2 in renal cell carcinoma. Med Oncol 2014; 31(1): 768
CrossRef Pubmed Google scholar
[13]
Prasad A, Fernandis AZ, Rao Y, Ganju RK. Slit protein-mediated inhibition of CXCR4-induced chemotactic and chemoinvasive signaling pathways in breast cancer cells. J Biol Chem 2004; 279(10): 9115–9124
CrossRef Pubmed Google scholar
[14]
Alvarez C, Tapia T, Cornejo V, Fernandez W, Muñoz A, Camus M, Alvarez M, Devoto L, Carvallo P. Silencing of tumor suppressor genes RASSF1A, SLIT2, and WIF1 by promoter hypermethylation in hereditary breast cancer. Mol Carcinog 2013; 52(6): 475–487
CrossRef Pubmed Google scholar
[15]
Dallol A, Da Silva NF, Viacava P, Minna JD, Bieche I, Maher ER, Latif F. SLIT2, a human homologue of the Drosophila Slit2 gene, has tumor suppressor activity and is frequently inactivated in lung and breast cancers. Cancer Res 2002; 62(20): 5874–5880
Pubmed
[16]
Kim GE, Lee KH, Choi YD, Lee JS, Lee JH, Nam JH, Choi C, Park MH, Yoon JH. Detection of Slit2 promoter hypermethylation in tissue and serum samples from breast cancer patients. Virchows Arch 2011; 459(4): 383–390
CrossRef Pubmed Google scholar
[17]
Shivapurkar N, Maitra A, Milchgrub S, Gazdar AF. Deletions of chromosome 4 occur early during the pathogenesis of colorectal carcinoma. Hum Pathol 2001; 32(2): 169–177
CrossRef Pubmed Google scholar
[18]
Shivapurkar N, Sood S, Wistuba II, Virmani AK, Maitra A, Milchgrub S, Minna JD, Gazdar AF. Multiple regions of chromosome 4 demonstrating allelic losses in breast carcinomas. Cancer Res 1999; 59(15): 3576–3580
Pubmed
[19]
Dallol A, Forgacs E, Martinez A, Sekido Y, Walker R, Kishida T, Rabbitts P, Maher ER, Minna JD, Latif F. Tumour specific promoter region methylation of the human homologue of the Drosophila Roundabout gene DUTT1 (ROBO1) in human cancers. Oncogene 2002; 21(19): 3020–3028
CrossRef Pubmed Google scholar
[20]
Prasad A, Paruchuri V, Preet A, Latif F, Ganju RK. Slit-2 induces a tumor-suppressive effect by regulating beta-catenin in breast cancer cells. J Biol Chem 2008; 283(39): 26624–26633
CrossRef Pubmed Google scholar
[21]
Takeichi M. Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator. Science 1991; 251(5000): 1451–1455
CrossRef Pubmed Google scholar
[22]
Marlow R, Strickland P, Lee JS, Wu X, Pebenito M, Binnewies M, Le EK, Moran A, Macias H, Cardiff RD, Sukumar S, Hinck L. SLITs suppress tumor growth in vivo by silencing Sdf1/Cxcr4 within breast epithelium. Cancer Res 2008; 68(19): 7819–7827
CrossRef Pubmed Google scholar
[23]
Papkoff J, Rubinfeld B, Schryver B, Polakis P. Wnt-1 regulates free pools of catenins and stabilizes APC-catenin complexes. Mol Cell Biol 1996; 16(5): 2128–2134
Pubmed
[24]
Tetsu O, McCormick F. Beta-catenin regulates expression of cyclin D1 in colon carcinoma cells. Nature 1999; 398(6726): 422–426
CrossRef Pubmed Google scholar
[25]
Chang PH, Hwang-Verslues WW, Chang YC, Chen CC, Hsiao M, Jeng YM, Chang KJ, Lee EY, Shew JY, Lee WH. Activation of Robo1 signaling of breast cancer cells by Slit2 from stromal fibroblast restrains tumorigenesis via blocking PI3K/Akt/β-catenin pathway. Cancer Res 2012; 72(18): 4652–4661
CrossRef Pubmed Google scholar
[26]
Müller A, Homey B, Soto H, Ge N, Catron D, Buchanan ME, McClanahan T, Murphy E, Yuan W, Wagner SN, Barrera JL, Mohar A, Verástegui E, Zlotnik A. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature 2001; 410(6824): 50–56
CrossRef Pubmed Google scholar
[27]
Yuasa-Kawada J, Kinoshita-Kawada M, Rao Y, Wu JY. Deubiquitinating enzyme USP33/VDU1 is required for Slit signaling in inhibiting breast cancer cell migration. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106(34): 14530–14535
CrossRef Pubmed Google scholar
[28]
Avraham H, Park SY, Schinkmann K, Avraham S. RAFTK/Pyk2-mediated cellular signalling. Cell Signal 2000; 12: 123–133
[29]
Park SY, Avraham H, Avraham S. Characterization of the tyrosine kinases RAFTK/Pyk2 and FAK in nerve growth factor-induced neuronal differentiation. J Biol Chem 2000; 275: 19768–19777
[30]
Nabeshima K, Inoue T, Shimao Y, Sameshima T. Matrix metalloproteinases in tumor invasion: role for cell migration. Pathol Int 2002; 52(4): 255–264
CrossRef Pubmed Google scholar
[31]
Beemiller P, Zhang Y, Mohan S, Levinsohn E, Gaeta I, Hoppe AD, Swanson JA. A Cdc42 activation cycle coordinated by PI 3-kinase during Fc receptor-mediated phagocytosis. Mol Biol Cell 2010; 21(3): 470–480
CrossRef Pubmed Google scholar
[32]
Wong K, Ren XR, Huang YZ, Xie Y, Liu G, Saito H, Tang H, Wen L, Brady-Kalnay SM, Mei L, Wu JY, Xiong WC, Rao Y. Signal transduction in neuronal migration: roles of GTPase activating proteins and the small GTPase Cdc42 in the Slit-Robo pathway. Cell 2001; 107(2): 209–221
CrossRef Pubmed Google scholar
[33]
Ghose A, Van Vactor D. GAPs in Slit-Robo signaling. BioEssays 2002; 24(5): 401–404
CrossRef Pubmed Google scholar
[34]
Cau J, Faure S, Comps M, Delsert C, Morin N. A novel p21-activated kinase binds the actin and microtubule networks and induces microtubule stabilization. J Cell Biol 2001; 155(6): 1029–1042
CrossRef Pubmed Google scholar
[35]
Mertens G, Cassiman JJ, Van den Berghe H, Vermylen J, David G. Cell surface heparan sulfate proteoglycans from human vascular endothelial cells. Core protein characterization and antithrombin III binding properties. J Biol Chem 1992; 267(28): 20435–20443
Pubmed
[36]
Liang Y, Annan RS, Carr SA, Popp S, Mevissen M, Margolis RK, Margolis RU. Mammalian homologues of the Drosophila slit protein are ligands of the heparan sulfate proteoglycan glypican-1 in brain. J Biol Chem 1999; 274(25): 17885–17892
CrossRef Pubmed Google scholar
[37]
Schmid BC, Rezniczek GA, Fabjani G, Yoneda T, Leodolter S, Zeillinger R. The neuronal guidance cue Slit2 induces targeted migration and may play a role in brain metastasis of breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2007; 106(3): 333–342
CrossRef Pubmed Google scholar
[38]
Lee TH, Avraham HK, Jiang S, Avraham S. Vascular endothelial growth factor modulates the transendothelial migration of MDA-MB-231 breast cancer cells through regulation of brain microvascular endothelial cell permeability. J Biol Chem 2003; 278(7): 5277–5284
CrossRef Pubmed Google scholar

Acknowledgements

This study was supported by the National High Technology Research and Development Program of China (863 Program, No. 2012AA020101), the National Natural Science Foundation of China (No. 81272358), the Foundation of National Clinical Research Center of Cancer (No. N14B10), and the Key Program of National Natural Science Foundation of China (No. 30930038).
Compliance with ethics guidelines
Feng Gu, Yongjie Ma, Jiao Zhang, Fengxia Qin, and Li Fu declare no conflicts of interests. This manuscript is a review article and does not involve a research protocol that requires approval by relevant institutional review board or ethics committee.

RIGHTS & PERMISSIONS

2014 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg
AI Summary AI Mindmap
PDF(340 KB)

Accesses

Citations

Detail

Sections
Recommended

/