Progress and perspectives of neural tissue engineering

Abstract

Traumatic injuries to the nervous system lead to a common clinical problem with a quite high incidence and affect the patient’s quality of life. Based on a major challenge not yet addressed by current therapeutic interventions for these diseases, a novel promising field of neural tissue engineering has emerged, grown, and attracted increasing interest. This review provides a brief summary of the recent progress in the field, especially in combination with the research experience of the author’s group. Several important aspects related to tissue engineered nerves, including the theory on their construction, translation into the clinic, improvements in fabrication technologies, and the formation of a regenerative environment, are delineated and discussed. Furthermore, potential research directions for the future development of neural tissue engineering are suggested.

Keywords

nerve injury / tissue engineering / nerve grafts

References

[1] Bhalala OG, Srikanth M, Kessler JA. The emerging roles of microRNAs in CNS injuries. Nat Rev Neurol 2013; 9(6): 328–339

[2] Robinson LR. Traumatic injury to peripheral nerves. Muscle Nerve 2000; 23(6): 863–873

[3] Taylor CA, Braza D, Rice JB, Dillingham T. The incidence of peripheral nerve injury in extremity trauma. Am J Phys Med Rehabil 2008; 87(5): 381–385

[4] Battiston B, Papalia I, Tos P, Geuna S. Chapter 1: Peripheral nerve repair and regeneration research: a historical note. Int Rev Neurobiol 2009; 87: 1–7

[5] Fitch MT, Silver J. CNS injury, glial scars, and inflammation: Inhibitory extracellular matrices and regeneration failure. Exp Neurol 2008; 209(2): 294–301

[6] Filbin MT. Myelin-associated inhibitors of axonal regeneration in the adult mammalian CNS. Nat Rev Neurosci 2003; 4(9): 703– 713

[7] Artico M, Cervoni L, Nucci F, Giuffré R. Birthday of peripheral nervous system surgery: the contribution of Gabriele Ferrara (1543–1627). Neurosurgery 1996; 39(2): 380–382, discussion 382–383

[8] Chalfoun CT, Wirth GA, Evans GR. Tissue engineered nerve constructs: where do we stand? J Cell Mol Med 2006; 10(2): 309–317

[9] Deumens R, Bozkurt A, Meek MF, Marcus MA, Joosten EA, Weis J, Brook GA. Repairing injured peripheral nerves: bridging the gap. Prog Neurobiol 2010; 92(3): 245–276

[10] Gu X, Ding F, Williams DF. Neural tissue engineering options for peripheral nerve regeneration. Biomaterials 2014; 35(24): 6143–6156

[11] Gu X, Ding F, Yang Y, Liu J. Construction of tissue engineered nerve grafts and their application in peripheral nerve regeneration. Prog Neurobiol 2011; 93(2): 204–230

[12] Schmidt CE, Leach JB. Neural tissue engineering: strategies for repair and regeneration. Annu Rev Biomed Eng 2003; 5(1): 293–347

[13] Gu X, Ding F, Yang Y, Liu J, So KF, Xu XM. Chapter 5—Tissue engineering in peripheral nerve regeneration. In: So KF, Xu XM. Neural Regeneration. Oxford: Academic Press, 2015: 73–99

[14] Jiang X, Lim SH, Mao HQ, Chew SY. Current applications and future perspectives of artificial nerve conduits. Exp Neurol 2010; 223(1): 86–101

[15] Williams D. Essential Biomaterials Science. Cambridge: Cambridge University Press, 2014

[16] Khaing ZZ, Schmidt CE. Advances in natural biomaterials for nerve tissue repair. Neurosci Lett 2012; 519(2): 103–114

[17] Guan RG, Cipriano AF, Zhao ZY, Lock J, Tie D, Zhao T, Cui T, Liu H. Development and evaluation of a magnesium-zinc-strontium alloy for biomedical applications—alloy processing, microstructure, mechanical properties, and biodegradation. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl 2013; 33(7): 3661–3669

[18] Iskandar ME, Aslani A, Liu H. The effects of nanostructured hydroxyapatite coating on the biodegradation and cytocompatibility of magnesium implants. J Biomed Mater Res A 2013; 101(8): 2340–2354

[19] Jeans LA, Gilchrist T, Healy D. Peripheral nerve repair by means of a flexible biodegradable glass fibre wrap: a comparison with microsurgical epineurial repair. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2007; 60(12): 1302–1308

[20] Seil JT, Webster TJ. Electrically active nanomaterials as improved neural tissue regeneration scaffolds. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol 2010; 2(6): 635–647

[21] Starritt NE, Kettle SAJ, Glasby MA. Sutureless repair of the facial nerve using biodegradable glass fabric. Laryngoscope 2011; 121(8): 1614–1619

[22] Tavangarian F, Li Y. Carbon nanostructures as nerve scaffolds for repairing large gaps in severed nerves. Ceram Int 2012; 38(8): 6075–6090

[23] Veith M, Aktas OC, Lee J, Miro MM, Akkan CK, Schafer KH, Rauch U. Biphasic nano-materials and applications in life sciences: Id Al/Al2o3 nanostructures for improved neuron cell culturing. In: Mathur S, Shen H. Nanostructured Materials and Systems: Ceramic Transactions. New Jersey: Wiley, 2010: 117–121

[24] Cai J, Peng X, Nelson KD, Eberhart R, Smith GM. Permeable guidance channels containing microfilament scaffolds enhance axon growth and maturation. J Biomed Mater Res A 2005; 75(2): 374–386

[25] Chew SY, Mi R, Hoke A, Leong KW. Aligned protein-polymer composite fibers enhance nerve regeneration: a potential tissue engineering platform. Adv Funct Mater 2007; 17(8): 1288–1296

[26] de Ruiter GC, Onyeneho IA, Liang ET, Moore MJ, Knight AM, Malessy MJ, Spinner RJ, Lu L, Currier BL, Yaszemski MJ, Windebank AJ. Methods for in vitro characterization of multichannel nerve tubes. J Biomed Mater Res A 2008; 84(3): 643–651

[27] de Ruiter GC, Spinner RJ, Malessy MJA, Moore MJ, Sorenson EJ, Currier BL, Yaszemski MJ, Windebank AJ. Accuracy of motor axon regeneration across autograft, single-lumen, and multichannel poly(lactic-co-glycolic acid) nerve tubes. Neurosurgery 2008; 63(1): 144–153, discussion 153–155

[28] Hu X, Huang J, Ye Z, Xia L, Li M, Lv B, Shen X, Luo Z. A novel scaffold with longitudinally oriented microchannels promotes peripheral nerve regeneration. Tissue Eng Part A 2009; 15(11): 3297–3308

[29] Yao L, Billiar KL, Windebank AJ, Pandit A. Multichanneled collagen conduits for peripheral nerve regeneration: design, fabrication, and characterization. Tissue Eng Part C Methods 2010; 16(6): 1585–1596

[30] Cao H, Liu T, Chew SY. The application of nanofibrous scaffolds in neural tissue engineering. Adv Drug Deliv Rev 2009; 61(12): 1055–1064

[31] Spivey EC, Khaing ZZ, Shear JB, Schmidt CE. The fundamental role of subcellular topography in peripheral nerve repair therapies. Biomaterials 2012; 33(17): 4264–4276

[32] Yuan Y, Zhang P, Yang Y, Wang X, Gu X. The interaction of Schwann cells with chitosan membranes and fibers in vitro. Biomaterials 2004; 25(18): 4273–4278

[33] Yang Y, Liu M, Gu Y, Lin S, Ding F, Gu X. Effect of chitooligosaccharide on neuronal differentiation of PC-12 cells. Cell Biol Int 2009; 33(3): 352–356

[34] Wang Y, Zhao Y, Sun C, Hu W, Zhao J, Li G, Zhang L, Liu M, Liu Y, Ding F, Yang Y, Gu X. Chitosan degradation products promote nerve regeneration by stimulating Schwann cell proliferation via miR-27a/FOXO1 axis. Mol Neurobiol 2014 Nov 18. [Epub ahead of print] doi: 10.1007/s12035-014-8968-2

[35] Hu N, Wu H, Xue C, Gong Y, Wu J, Xiao Z, Yang Y, Ding F, Gu X. Long-term outcome of the repair of 50 mm long median nerve defects in rhesus monkeys with marrow mesenchymal stem cells-containing, chitosan-based tissue engineered nerve grafts. Biomaterials 2013; 34(1): 100–111

[36] Wang X, Hu W, Cao Y, Yao J, Wu J, Gu X. Dog sciatic nerve regeneration across a 30-mm defect bridged by a chitosan/PGA artificial nerve graft. Brain 2005; 128( 8): 1897–1910

[37] Fan W, Gu J, Hu W, Deng A, Ma Y, Liu J, Ding F, Gu X. Repairing a 35-mm-long median nerve defect with a chitosan/PGA artificial nerve graft in the human: a case study. Microsurgery 2008; 28(4): 238–242

[38] Gu J, Hu W, Deng A, Zhao Q, Lu S, Gu X. Surgical repair of a 30 mm long human median nerve defect in the distal forearm by implantation of a chitosan-PGA nerve guidance conduit. J Tissue Eng Regen Med 2012; 6(2): 163–168

[39] Jiao H, Yao J, Yang Y, Chen X, Lin W, Li Y, Gu X, Wang X. Chitosan/polyglycolic acid nerve grafts for axon regeneration from prolonged axotomized neurons to chronically denervated segments. Biomaterials 2009; 30(28): 5004–5018

[40] Wang X, Li Y, Gao Y, Chen X, Yao J, Lin W, Chen Y, Liu J, Yang Y, Wang X. Combined use of spinal cord-mimicking partition type scaffold architecture and neurotrophin-3 for surgical repair of completely transected spinal cord in rats. J Biomater Sci Polym Ed 2013; 24(8): 927–939

[41] Gu X, Ding F, Yang Y, Liu J. A tissue engineering strategy for peripheral nerve regeneration. Regenerative Medicine in China. Washington: Science/AAAS, 2012: Supplement 31–32

[42] Hvistendahl M. China’s push in tissue engineering. Science 2012; 338(6109): 900–902

[43] Kehoe S, Zhang XF, Boyd D. FDA approved guidance conduits and wraps for peripheral nerve injury: a review of materials and efficacy. Injury 2012; 43(5): 553–572

[44] Meek MF, Coert JH. US Food and Drug Administration /Conformit Europe— approved absorbable nerve conduits for clinical repair of peripheral and cranial nerves. Ann Plast Surg 2008; 60(4): 466–472

[45] Han S, Wang B, Jin W, Xiao Z, Li X, Ding W, Kapur M, Chen B, Yuan B, Zhu T, Wang H, Wang J, Dong Q, Liang W, Dai J. The linear-ordered collagen scaffold-BDNF complex significantly promotes functional recovery after completely transected spinal cord injury in canine. Biomaterials 2015; 41: 89–96

[46] Li X, Han J, Zhao Y, Ding W, Wei J, Han S, Shang X, Wang B, Chen B, Xiao Z, Dai J. Functionalized collagen scaffold neutralizing the myelin-inhibitory molecules promoted neurites outgrowth in vitro and facilitated spinal cord regeneration in vivo. ACS Appl Mater Interfaces 2015; 7(25): 13960–13971

[47] Yang Y, Gu X, Tan R, Hu W, Wang X, Zhang P, Zhang T. Fabrication and properties of a porous chitin/chitosan conduit for nerve regeneration. Biotechnol Lett 2004; 26(23): 1793–1797

[48] Yang YM, Hu W, Wang XD, Gu XS. The controlling biodegradation of chitosan fibers by N-acetylation in vitro and in vivo. J Mater Sci Mater Med 2007; 18(11): 2117–2121

[49] Yang Y, Zhao W, He J, Zhao Y, Ding F, Gu X. Nerve conduits based on immobilization of nerve growth factor onto modified chitosan by using genipin as a crosslinking agent. Eur J Pharm Biopharm 2011; 79(3): 519–525

[50] Yang Y, Chen X, Ding F, Zhang P, Liu J, Gu X. Biocompatibility evaluation of silk fibroin with peripheral nerve tissues and cells in vitro. Biomaterials 2007; 28(9): 1643–1652

[51] Yang Y, Ding F, Wu J, Hu W, Liu W, Liu J, Gu X. Development and evaluation of silk fibroin-based nerve grafts used for peripheral nerve regeneration. Biomaterials 2007; 28(36): 5526–5535

[52] Das S, Sharma M, Saharia D, Sarma KK, Sarma MG, Borthakur BB, Bora U. In vivo studies of silk based gold nano-composite conduits for functional peripheral nerve regeneration. Biomaterials 2015; 62: 66–75

[53] Li A, Hokugo A, Yalom A, Berns EJ, Stephanopoulos N, McClendon MT, Segovia LA, Spigelman I, Stupp SI, Jarrahy R. A bioengineered peripheral nerve construct using aligned peptide amphiphile nanofibers. Biomaterials 2014; 35(31): 8780–8790

[54] Cerri F, Salvatore L, Memon D, Martinelli Boneschi F, Madaghiele M, Brambilla P, Del Carro U, Taveggia C, Riva N, Trimarco A, Lopez ID, Comi G, Pluchino S, Martino G, Sannino A, Quattrini A. Peripheral nerve morphogenesis induced by scaffold micropatterning. Biomaterials 2014; 35(13): 4035–4045

[55] Williams DF. To engineer is to create: the link between engineering and regeneration. Trends Biotechnol 2006; 24(1): 4–8

[56] Williams DF. On the mechanisms of biocompatibility. Biomaterials 2008; 29(20): 2941–2953

[57] Williams DF. The biomaterials conundrum in tissue engineering. Tissue Eng Part A 2014; 20(7-8): 1129–1131

[58] Cheng Q, Yuan Y, Sun C, Gu X, Cao Z, Ding F. Neurotrophic and neuroprotective actions of Achyranthes bidentata polypeptides on cultured dorsal root ganglia of rats and on crushed common peroneal nerve of rabbits. Neurosci Lett 2014; 562: 7–12

[59] Shen H, Yuan Y, Ding F, Hu N, Liu J, Gu X. Achyranthes bidentata polypeptides confer neuroprotection through inhibition of reactive oxygen species production, Bax expression, and mitochondrial dysfunction induced by overstimulation of N-methyl-D-aspartate receptors. J Neurosci Res 2010; 88(3): 669–676

[60] Shen H, Yuan Y, Ding F, Liu J, Gu X. The protective effects of Achyranthes bidentata polypeptides against NMDA-induced cell apoptosis in cultured hippocampal neurons through differential modulation of NR2A- and NR2B-containing NMDA receptors. Brain Res Bull 2008; 77(5): 274–281

[61] Tang X, Chen YR, Gu XS, Ding F. Achyranthes bidentata Blume extract promotes neuronal growth in cultured embryonic rat hippocampal neurons. Prog Nat Sci 2009; 19(5): 549–555

[62] Yuan Y, Shen H, Yao J, Hu N, Ding F, Gu X. The protective effects of Achyranthes bidentata polypeptides in an experimental model of mouse sciatic nerve crush injury. Brain Res Bull 2010; 81(1): 25–32

[63] Lee K, Silva EA, Mooney DJ. Growth factor delivery-based tissue engineering: general approaches and a review of recent developments. J R Soc Interface 2011; 8(55): 153–170

[64] Burdick JA, Mauck RL, Gorman JH 3rd, Gorman RC. Acellular biomaterials: an evolving alternative to cell-based therapies. Sci Transl Med 2013; 5(176): 176ps4

[65] McAllister TN, Dusserre N, Maruszewski M, L’heureux N. Cell-based therapeutics from an economic perspective: primed for a commercial success or a research sinkhole? Regen Med 2008; 3(6): 925–937

[66] Ingber D. Extracellular matrix and cell shape: potential control points for inhibition of angiogenesis. J Cell Biochem 1991; 47(3): 236–241

[67] Badylak SF, Freytes DO, Gilbert TW. Extracellular matrix as a biological scaffold material: structure and function. Acta Biomater 2009; 5(1): 1–13

[68] Gu Y, Zhu J, Xue C, Li Z, Ding F, Yang Y, Gu X, Chitosan/silk fibroin-based, Schwann cell-derived extracellular matrix-modified scaffolds for bridging rat sciatic nerve gaps. Biomaterials 2014; 35(7): 2253–2263

[69] Han Q, Jin W, Xiao Z, Ni H, Wang J, Kong J, Wu J, Liang W, Chen L, Zhao Y, Chen B, Dai J. The promotion of neural regeneration in an extreme rat spinal cord injury model using a collagen scaffold containing a collagen binding neuroprotective protein and an EGFR neutralizing antibody. Biomaterials 2010; 31(35): 9212–9220

[70] Eacker SM, Dawson TM, Dawson VL. Understanding microRNAs in neurodegeneration. Nat Rev Neurosci 2009; 10(12): 837–841

[71] Fineberg SK, Kosik KS, Davidson BL. MicroRNAs potentiate neural development. Neuron 2009; 64(3): 303–309

[72] Wu D, Murashov AK. Molecular mechanisms of peripheral nerve regeneration: emerging roles of microRNAs. Front Physiol 2013; 4: 55

[73] Yu B, Qian T, Wang Y, Zhou S, Ding G, Ding F, Gu X. miR-182 inhibits Schwann cell proliferation and migration by targeting FGF9 and NTM, respectively at an early stage following sciatic nerve injury. Nucleic Acids Res 2012; 40(20): 10356–10365

[74] Yu B, Zhou S, Wang Y, Ding G, Ding F, Gu X. Profile of microRNAs following rat sciatic nerve injury by deep sequencing: implication for mechanisms of nerve regeneration. PLoS ONE 2011; 6(9): e24612

[75] Yu B, Zhou S, Wang Y, Qian T, Ding G, Ding F, Gu X. miR-221 and miR-222 promote Schwann cell proliferation and migration by targeting LASS2 after sciatic nerve injury. J Cell Sci 2012; 125(11): 2675–2683

[76] Zhou S, Yu B, Qian T, Yao D, Wang Y, Ding F, Gu X. Early changes of microRNAs expression in the dorsal root ganglia following rat sciatic nerve transection. Neurosci Lett 2011; 494(2): 89–93

[77] Zhou S, Zhang S, Wang Y, Yi S, Zhao L, Tang X, Yu B, Gu X, Ding F. miR-21 and miR-222 inhibit apoptosis of adult dorsal root ganglion neurons by repressing TIMP3 following sciatic nerve injury. Neurosci Lett 2015; 586: 43–49

[78] Li S, Wang X, Gu Y, Chen C, Wang Y, Liu J, Hu W, Yu B, Wang Y, Ding F, Liu Y, Gu X. Let-7 microRNAs regenerate peripheral nerve regeneration by targeting nerve growth factor. Mol Ther 2015; 23(3): 423–433

[79] Zhou S, Gao R, Hu W, Qian T, Wang N, Ding G, Ding F, Yu B, Gu X. miR-9 inhibits Schwann cell migration by targeting Cthrc1 following sciatic nerve injury. J Cell Sci 2014; 127(5): 967–976

[80] Zhou S, Shen D, Wang Y, Gong L, Tang X, Yu B, Gu X, Ding F. microRNA-222 targeting PTEN promotes neurite outgrowth from adult dorsal root ganglion neurons following sciatic nerve transection. PLoS ONE 2012; 7(9): e44768

[81] Fricker FR, Antunes-Martins A, Galino J, Paramsothy R, La Russa F, Perkins J, Goldberg R, Brelstaff J, Zhu N, McMahon SB, Orengo C, Garratt AN, Birchmeier C, Bennett DL. Axonal neuregulin 1 is a rate limiting but not essential factor for nerve remyelination. Brain 2013; 136(7): 2279–2297

[82] Napoli I, Noon LA, Ribeiro S, Kerai AP, Parrinello S, Rosenberg LH, Collins MJ, Harrisingh MC, White IJ, Woodhoo A, Lloyd AC. A central role for the ERK-signaling pathway in controlling Schwann cell plasticity and peripheral nerve regeneration in vivo. Neuron 2012; 73(4): 729–742

[83] Navarro X, Vivó M, Valero-Cabré A. Neural plasticity after peripheral nerve injury and regeneration. Prog Neurobiol 2007; 82(4): 163–201

[84] Raimondo S, Fornaro M, Tos P, Battiston B, Giacobini-Robecchi MG, Geuna S. Perspectives in regeneration and tissue engineering of peripheral nerves. Ann Anat 2011; 193(4): 334–340

Acknowledgements

This work was supported by National Basic Research Program of China (973 program, No. 2014CB542202), National High Technology Research and Development Program of China (863 Program, No. 2012AA020502), National Natural Science Foundation of China (No. 81130080), and a Project Funded by the Priority Academic Program Development of Jiangsu Higher Education Institutions (PAPD).

Compliance with ethics guidelines

Xiaosong Gu declares no conflict of interest. This manuscript is a review article and does not involve a research protocol that requires approval by relevant institutional review board or ethics committee.

RIGHTS & PERMISSIONS

2014 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg