Functional ferritin nanoparticles for biomedical applications

Abstract

Ferritin, a major iron storage protein with a hollow interior cavity, has been reported recently to play many important roles in biomedical and bioengineering applications. Owing to the unique architecture and surface properties, ferritin nanoparticles offer favorable characteristics and can be either genetically or chemically modified to impart functionalities to their surfaces, and therapeutics or probes can be encapsulated in their interiors by controlled and reversible assembly/disassembly. There has been an outburst of interest regarding the employment of functional ferritin nanoparticles in nanomedicine. This review will highlight the recent advances in ferritin nanoparticles for drug delivery, bioassay, and molecular imaging with a particular focus on their biomedical applications.

Key words： nanomedicine; ferritin; drug delivery; bioassay; molecular imaging

Acknowledgments

This work was supported by the Major State Basic Research Development Program of China (973 Program) (Grant Nos. 2014CB744503 and 2013CB733802), the National Natural Science Foundation of China (NSFC) (Grant Nos. 81422023, 81371596, 51273165, and U1505221), the Fundamental Research Funds for the Central Universities (Grant Nos. 20720160065 and 20720150141), the Science Foundation of Fujian Province (No. 2014Y2004), and the Program for New Century Excellent Talents in University, China (NCET-13-0502), and the Intramural Research Program (IRP), National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB), National Institutes of Health (NIH). Dr. Zhantong Wang was particially funded by the China Scholarship Council (CSC).

Conflicts of Interest

The authors declare no competing financial interest.

References

1 Worwood M, Cook J D. Serum ferritin. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 1979, 10(2): 171–204

2 Meldrum F C, Heywood B R, Mann S. Magnetoferritin: In vitro synthesis of a novel magnetic protein. Science, 1992, 257(5069): 522–523

3 Zeth K, Hoiczyk E, Okuda M. Ferroxidase-mediated iron oxide biomineralization: Novel pathways to multifunctional nanoparticles. Trends in Biochemical Sciences, 2016, 41(2): 190–203

4 Chasteen N D, Harrison P M. Mineralization in ferritin: An efficient means of iron storage. Journal of Structural Biology, 1999, 126(3): 182–194

5 Uchida M, Kang S, Reichhardt C, Harlen K, Douglas T. The ferritin superfamily: Supramolecular templates for materials synthesis. Biochimica et Biophysica Acta, 2010, 1800(8): 834–845

6 Bulte J W, Douglas T, Mann S, Frankel R B, Moskowitz B M, Brooks R A, Baumgarner C D, Vymazal J, Strub M P, Frank J A. Magnetoferritin: Characterization of a novel superparamagnetic MR contrast agent. Journal of Magnetic Resonance Imaging, 1994, 4(3): 497–505

7 Uchida M, Flenniken M L, Allen M, Willits D A, Crowley B E, Brumfield S, Willis A F, Jackiw L, Jutila M, Young M J, Douglas T. Targeting of cancer cells with ferrimagnetic ferritin cage nanoparticles. Journal of the American Chemical Society, 2006, 128(51): 16626–16633

8 Okuda M, Iwahori K, Yamashita I, Yoshimura H. Fabrication of nickel and chromium nanoparticles using the protein cage of apoferritin. Biotechnology and Bioengineering, 2003, 84(2): 187–194

9 Galvez N, Sanchez P, Dominguez-Vera J M. Preparation of Cu and CuFe prussian blue derivative nanoparticles using the apoferritin cavity as nanoreactor. Dalton Transactions (Cambridge, England), 2005, 15(15): 2492–2494

10 Jeong G H, Yamazaki A, Suzuki S, Yoshimura H, Kobayashi Y, Homma Y. Cobalt-filled apoferritin for suspended single-walled carbon nanotube growth with narrow diameter distribution. Journal of the American Chemical Society, 2005, 127(23): 8238–8239

11 Fan R, Chew S W, Cheong V V, Orner B P. Fabrication of gold nanoparticles inside unmodified horse spleen apoferritin. Small, 2010, 6(14): 1483–1487

12 Zhen Z, Tang W, Chen H, Lin X, Todd T, Wang G, Cowger T, Chen X, Xie J. RGD-modified apoferritin nanoparticles for efficient drug delivery to tumors. ACS Nano, 2013, 7(6): 4830–4837

13 Zhen Z, Tang W, Guo C, Chen H, Lin X, Liu G, Fei B, Chen X, Xu B, Xie J. Ferritin nanocages to encapsulate and deliver photosensitizers for efficient photodynamic therapy against cancer. ACS Nano, 2013, 7(8): 6988–6996

14 Tian Y, Yan X, Saha M L, Niu Z, Stang P J. Hierarchical self-assembly of responsive organoplatinum(ii) metallacycle-TMV complexes with turn-on fluorescence. Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(37): 12033–12036

15 Harrison P M, Arosio P. The ferritins: Molecular properties, iron storage function and cellular regulation. Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1275(3): 161–203

16 Lin X, Xie J, Niu G, Zhang F, Gao H, Yang M, Quan Q, Aronova M A, Zhang G, Lee S, et al. Chimeric ferritin nanocages for multiple function loading and multimodal imaging. Nano Letters, 2011, 11(2): 814–819

17 Yamashita I, Iwahori K, Kumagai S. Ferritin in the field of nanodevices. Biochimica et Biophysica Acta, 2010, 1800(8): 846–857

18 Jolley C C, Uchida M, Reichhardt C, Harrington R, Kang S, Klem M T, Parise J B, Douglas T. Size and crystallinity in protein-templated inorganic nanoparticles. Chemistry of Materials, 2010, 22(16): 4612–4618

19 Zhang L, Swift J, Butts C A, Yerubandi V, Dmochowski I J. Structure and activity of apoferritin-stabilized gold nanoparticles. Journal of Inorganic Biochemistry, 2007, 101(11-12): 1719–1729

20 Rother M, Nussbaumer M G, Renggli K, Bruns N. Protein cages and synthetic polymers: A fruitful symbiosis for drug delivery applications, bionanotechnology and materials science. Chemical Society Reviews, 2016, 45(22): 6213–6249

21 Ghirlando R, Mutskova R, Schwartz C. Enrichment and characterization of ferritin for nanomaterial applications. Nanotechnology, 2016, 27(4): 045102

22 Konijn A, Meyron-Holtz E, Levy R, Ben-Bassat H, Matzner Y. Specific binding of placental acidic isoferritin to cells of the T-cell line HD-MAR. FEBS Letters, 1990, 263(2): 229–232

23 Bretscher M S, Thomson J N. Distribution of ferritin receptors and coated pits on giant Hela cells. EMBO Journal, 1983, 2(4): 599–603

24 Lei Y, Hamada Y, Li J, Cong L, Wang N, Li Y, Zheng W, Jiang X. Targeted tumor delivery and controlled release of neuronal drugs with ferritin nanoparticles to regulate pancreatic cancer progression. Journal of Controlled Release, 2016, 232: 131–142

25 Zhao Y, Liang M, Li X, Fan K, Xiao J, Li Y, Shi H, Wang F, Choi H S, Cheng D, et al. Bioengineered magnetoferritin nanoprobes for single-dose nuclear-magnetic resonance tumor imaging. ACS Nano, 2016, 10(4): 4184–4191

26 Adams P C, Powell L W, Halliday J W. Isolation of a human hepatic ferritin receptor. Hepatology (Baltimore, MD.), 1988, 8(4): 719–721

27 Chen X. Multimodality imaging of tumor integrin alphavbeta3 expression. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2006, 6(2): 227–233

28 Liu Y, Wang Z, Zhang H, Lang L, Ma Y, He Q, Lu N, Huang P, Song J, Liu Z, et al. A photothermally responsive nanoprobe for bioimaging based on edman degradation. Nanoscale, 2016, 8(20): 10553–10557

29 Kitagawa T, Kosuge H, Uchida M, Dua M M, Iida Y, Dalman R L, Douglas T, McConnell M V. Rgd-conjugated human ferritin nanoparticles for imaging vascular inflammation and angiogenesis in experimental carotid and aortic disease. Molecular Imaging & Biology, 2012, 14(3): 315–324

30 Choi H S, Nasr K, Alyabyev S, Feith D, Lee J H, Kim S H, Ashitate Y, Hyun H, Patonay G, Strekowski L, et al. Synthesis and in vivo fate of zwitterionic near—infrared fluorophores. Angewandte Chemie International Edition, 2011, 50(28): 6258–6263

31 Agostinis P, Berg K, Cengel K A, Foster T H, Girotti A W, Gollnick S O, Hahn S M, Hamblin M R, Juzeniene A, Kessel D, et al. Photodynamic therapy of cancer: An update. CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2011, 61(4): 250–281

32 Ochsner M. Photophysical and photobiological processes in the photodynamic therapy of tumours. Journal of Photochemistry and Photobiology. B, Biology, 1997, 39(1): 1–18

33 Brown S B, Brown E A, Walker I. The present and future role of photodynamic therapy in cancer treatment. Lancet Oncology, 2004, 5(8): 497–508

34 Cairnduff F, Stringer M R, Hudson E J, Ash D V, Brown S B. Superficial photodynamic therapy with topical 5-aminolaevulinic acid for superficial primary and secondary skin cancer. British Journal of Cancer, 1994, 69(3): 605–608

35 Falvo E, Tremante E, Fraioli R, Leonetti C, Zamparelli C, Boffi A, Morea V, Ceci P, Giacomini P. Antibody-drug conjugates: Targeting melanoma with cisplatin encapsulated in protein-cage nanoparticles based on human ferritin. Nanoscale, 2013, 5(24): 12278–12285

36 MacKie R. Melanoma prevention and early detection. British Medical Bulletin, 1995, 51(3): 570–583

37 Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2012, 62(1): 10–29

38 Greenlee R T, Murray T, Bolden S, Wingo P A. Cancer statistics, 2000. CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2000, 50(1): 7–33

39 Rigel D S, Carucci J A. Malignant melanoma: Prevention, early detection, and treatment in the 21st century. CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2000, 50(4): 215–236

40 Morgenstern D A, Asher R A, Fawcett J W. Chondroitin sulphate proteoglycans in the CNS injury response. Progress in Brain Research, 2002, 137: 313–332

41 Eisenmann K M, McCarthy J B, Simpson M A, Keely P J, Guan J L, Tachibana K, Lim L, Manser E, Furcht L T, Iida J. Melanoma chondroitin sulphate proteoglycan regulates cell spreading through Cdc42, Ack-1 and p130cas. Nature Cell Biology, 1999, 1(8): 507–513

42 Thon N, Haas C A, Rauch U, Merten T, Fässler R, Frotscher M, Deller T. The chondroitin sulphate proteoglycan brevican is upregulated by astrocytes after entorhinal cortex lesions in adult rats. European Journal of Neuroscience, 2000, 12(7): 2547–2558

43 Levine J, Nishiyama A. The NG2 chondroitin sulfate proteoglycan: A multifunctional proteoglycan associated with immature cells. Perspectives on Developmental Neurobiology, 1996, 3(4): 245–259

44 Oohira A, Matsui F, Watanabe E, Kushima Y, Maeda N. Developmentally regulated expression of a brain specific species of chondroitin sulfate proteoglycan, neurocan, identified with a monoclonal antibody LG2 in the rat cerebrum. Neuroscience, 1994, 60(1): 145–157

45 Levine J M, Stallcup W B. Plasticity of developing cerebellar cells in vitro studied with antibodies against the NG2 antigen. Journal of Neuroscience, 1987, 7(9): 2721–2731

46 Maeda H, Wu J, Sawa T, Matsumura Y, Hori K. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: A review. Journal of Controlled Release, 2000, 65(1): 271–284

47 Mamo T, Poland G A. Nanovaccinology: The next generation of vaccines meets 21st century materials science and engineering. Vaccine, 2012, 30(47): 6609–6611

48 des Rieux A, Fievez V, Garinot M, Schneider Y J, Préat V. Nanoparticles as potential oral delivery systems of proteins and vaccines: A mechanistic approach. Journal of Controlled Release, 2006, 116(1): 1–27

49 Singh M, Chakrapani A, O’Hagan D. Nanoparticles and microparticles as vaccine-delivery systems. Expert Review of Vaccines, 2007, 6(5): 797–808

50 Oyewumi M O, Kumar A, Cui Z. Nano-microparticles as immune adjuvants: Correlating particle sizes and the resultant immune responses. Expert Review of Vaccines, 2010, 9(9): 1095–1107

51 Zhao L, Seth A, Wibowo N, Zhao C X, Mitter N, Yu C, Middelberg A P. Nanoparticle vaccines. Vaccine, 2014, 32(3): 327–337

52 Zhao K, Chen G, Shi X, Gao T, Li W, Zhao Y, Zhang F, Wu J, Cui X, Wang Y F. Preparation and efficacy of a live newcastle disease virus vaccine encapsulated in chitosan nanoparticles. PLoS One, 2012, 7(12): e53314

53 Borges O, Cordeiro-da-Silva A, Tavares J, Santarém N, de Sousa A, Borchard G, Junginger H E. Immune response by nasal delivery of hepatitis B surface antigen and codelivery of a CpG ODN in alginate coated chitosan nanoparticles. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2008, 69(2): 405–416

54 Nochi T, Yuki Y, Takahashi H, Sawada S, Mejima M, Kohda T, Harada N, Kong I G, Sato A, Kataoka N, et al. Nanogel antigenic protein-delivery system for adjuvant-free intranasal vaccines. Nature Materials, 2010, 9(7): 572–578

55 Stone J W, Thornburg N J, Blum D L, Kuhn S J, Wright D W, Crowe J E Jr. Gold nanorod vaccine for respiratory syncytial virus. Nanotechnology, 2013, 24(29): 295102

56 Wang T, Zou M, Jiang H, Ji Z, Gao P, Cheng G. Synthesis of a novel kind of carbon nanoparticle with large mesopores and macropores and its application as an oral vaccine adjuvant. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011, 44(5): 653–659

57 Glück R, Moser C, Metcalfe I C. Influenza virosomes as an efficient system for adjuvanted vaccine delivery. Expert Opinion on Biological Therapy, 2004, 4(7): 1139–1145

58 Zhu F C, Zhang J, Zhang X F, Zhou C, Wang Z Z, Huang S J, Wang H, Yang C L, Jiang H M, Cai J P, et al. Efficacy and safety of a recombinant hepatitise vaccine in healthy adults: A large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2010, 376(9744): 895–902

59 Sliepen K, Ozorowski G, Burger J A, van Montfort T, Stunnenberg M, LaBranche C, Montefiori D C, Moore J P, Ward A B, Sanders R W. Presenting native-like HIV-1 envelope trimers on ferritin nanoparticles improves their immunogenicity. Retrovirology, 2015, 12(82): 15–21

60 Champion C I, Kickhoefer V A, Liu G, Moniz R J, Freed A S, Bergmann L L, Vaccari D, Raval-Fernandes S, Chan A M, Rome L H, Kelly K A. A vault nanoparticle vaccine induces protective mucosal immunity. PLoS One, 2009, 4(4): e5409

61 Kanekiyo M, Wei C J, Yassine H M, McTamney P M, Boyington J C, Whittle J R, Rao S S, Kong W P, Wang L, Nabel G J. Self-assembling influenza nanoparticle vaccines elicit broadly neutralizing H1N1 antibodies. Nature, 2013, 499(7456): 102–106

62 Cho K J, Shin H J, Lee J H, Kim K J, Park S S, Lee Y, Lee C, Park S S, Kim K H. The crystal structure of ferritin from helicobacter pylori reveals unusual conformational changes for iron uptake. Journal of Molecular Biology, 2009, 390(1): 83–98

63 Steinman R M. Decisions about dendritic cells: Past, present, and future. Annual Review of Immunology, 2012, 30(1): 1–22

64 Gilboa E. DC-based cancer vaccines. Journal of Clinical Investigation, 2007, 117(5): 1195–1203

65 Aarntzen E, Figdor C, Adema G, Punt C, De Vries I. Dendritic cell vaccination and immune monitoring. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2008, 57(10): 1559–1568

66 Han J A, Kang Y J, Shin C, Ra J S, Shin H H, Hong S Y, Do Y, Kang S. Ferritin protein cage nanoparticles as versatile antigen delivery nanoplatforms for dendritic cell (DC)-based vaccine development. Nanomedicine; Nanotechnology, Biology, and Medicine, 2013, 10(3): 561–569

67 Shimonkevitz R, Colon S, Kappler J W, Marrack P, Grey H M. Antigen recognition by H-2-restricted T cells. II. A tryptic ovalbumin peptide that substitutes for processed antigen. Journal of Immunology (Baltimore, MD: 1950), 1984, 133(4): 2067–2074

68 Liu D, Wang Z, Jin A, Huang X, Sun X, Wang F, Yan Q, Ge S, Xia N, Niu G, Liu G, Hight Walker A R, Chen X. Acetylcholinesterase—catalyzed hydrolysis allows ultrasensitive detection of pathogens with the naked eye. Angewandte Chemie International Edition in English, 2013, 52(52): 14065–14069

69 Lee S H, Lee H, Park J S, Choi H, Han K Y, Seo H S, Ahn K Y, Han S S, Cho Y, Lee K H, et al. A novel approach to ultrasensitive diagnosis using supramolecular protein nanoparticles. FASEB Journal, 2007, 21(7): 1324–1334

70 Abbaspour A, Noori A. Electrochemical detection of individual single nucleotide polymorphisms using monobase-modified apoferritin-encapsulated nanoparticles. Biosensors & Bioelectronics, 2012, 37(1): 11–18

71 Tang Z, Wu H, Zhang Y, Li Z, Lin Y. Enzyme-mimic activity of ferric nano-core residing in ferritin and its biosensing applications. Analytical Chemistry, 2011, 83(22): 8611–8616

72 Men D, Zhang T T, Hou L W, Zhou J, Zhang Z P, Shi Y Y, Zhang J L, Cui Z Q, Deng J Y, Wang D B, et al. Self-assembly of ferritin nanoparticles into an enzyme nanocomposite with tunable size for ultrasensitive immunoassay. ACS Nano, 2015, 9(11): 10852–10860

73 Liu G, Wang J, Wu H, Lin Y. Versatile apoferritin nanoparticle labels for assay of protein. Analytical Chemistry, 2006, 78(21): 7417–7423

74 Liu G, Wu H, Wang J, Lin Y. Apoferritin-templated synthesis of metal phosphate nanoparticle labels for electrochemical immunoassay. Small, 2006, 2(10): 1139–1143

75 Beutler B, Cerami A. Cachectin and tumour necrosis factor as two sides of the same biological coin. Nature, 1986, 320(6063): 584–588

76 Scuderi P, Lam K, Ryan K, Petersen E, Sterling K, Finley P, Ray C G, Slymen D, Salmon S. Raised serum levels of tumour necrosis factor in parasitic infections. Lancet, 1986, 328(8520): 1364–1365

77 Yu F, Li G, Qu B, Cao W. Electrochemical detection of DNA hybridization based on signal DNA probe modified with Au and apoferritin nanoparticles. Biosensors & Bioelectronics, 2010, 26(3): 1114–1117

78 Li L, Fang C J, Ryan J C, Niemi E C, Lebrón J A, Björkman P J, Arase H, Torti F M, Torti S V, Nakamura M C, et al. Binding and uptake of H-ferritin are mediated by human transferrin receptor-1. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2010, 107(8): 3505–3510

79 Fan K, Cao C, Pan Y, Lu D, Yang D, Feng J, Song L, Liang M, Yan X. Magnetoferritin nanoparticles for targeting and visualizing tumour tissues. Nature Nanotechnology, 2012, 7(7): 459–464

80 Lee E J, Ahn K Y, Lee J H, Park J S, Song J A, Sim S J, Lee E B, Cha Y J, Lee J. A novel bioassay platform using ferritin-based nanoprobe hydrogel. Advanced Materials, 2012, 24(35): 4739–4744

81 Zhao J, Liu M, Zhang Y, Li H, Lin Y, Yao S. Apoferritin protein nanoparticles dually-labeled with aptamer and HRP as a sensing probe for thrombin detection. Analytica Chimica Acta, 2012, 1(759): 53–60

82 John A, Tuszynski G. The role of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis and tumor metastasis. Pathology Oncology Research, 2001, 7(1): 14–23

83 Stetler-Stevenson W G, Aznavoorian S, Liotta L A. Tumor cell interactions with the extracellular matrix during invasion and metastasis. Annual Review of Cell Biology, 1993, 9(1): 541–573

84 Malemud C J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: An overview. Frontiers in Bioscience: A Journal and Virtual Library, 2006, 11: 1696

85 Lin X, Xie J, Zhu L, Lee S, Niu G, Ma Y, Kim K, Chen X. Hybrid ferritin nanoparticles as activatable probes for tumor imaging. Angewandte Chemie International Edition in English, 2011, 50(7): 1569–1572

86 Zhu L, Ma Y, Kiesewetter D O, Wang Y, Lang L, Lee S, Niu G, Chen X. Rational design of matrix metalloproteinase-13 activatable probes for enhanced specificity. ACS Chemical Biology, 2013, 9(2): 510–516

87 Zhu L, Xie J, Swierczewska M, Zhang F, Quan Q, Ma Y, Fang X, Kim K, Lee S, Chen X. Real-time video imaging of protease expression in vivo. Theranostics, 2011, 1: 18–27

88 Wang J, Zhang L, Chen M, Gao S, Zhu L. Activatable ferritin nanocomplex for real-time monitoring of caspase-3 activation during photodynamic therapy. ACS Applied Materials & Interfaces, 2015, 7(41): 23248–23256

89 Choi S H, Na H B, Park Y I, An K, Kwon S G, Jang Y, Park M H, Moon J, Son J S, Song I C, et al. Simple and generalized synthesis of oxide-metal heterostructured nanoparticles and their applications in multimodal biomedical probes. Journal of the American Chemical Society, 2008, 130(46): 15573–15580

90 Wang H, Cao F, De A, Cao Y, Contag C, Gambhir S S, Wu J C, Chen X. Trafficking mesenchymal stem cell engraftment and differentiation in tumor-bearing mice by bioluminescence imaging. Stem Cells (Dayton, OH), 2009, 27(7): 1548–1558

91 Xu C, Yuan Z, Kohler N, Kim J, Chung M A, Sun S. Fept nanoparticles as an Fe reservoir for controlled Fe release and tumor inhibition. Journal of the American Chemical Society, 2009, 131(42): 15346–15351

92 Bhirde A, Xie J, Swierczewska M, Chen X. Nanoparticles for cell labeling. Nanoscale, 2011, 3(1): 142–153

93 Terashima M, Uchida M, Kosuge H, Tsao P S, Young M J, Conolly S M, Douglas T, McConnell M V. Human ferritin cages for imaging vascular macrophages. Biomaterials, 2011, 32(5): 1430–1437

94 Mills P H, Ahrens E T. Theoretical MRI contrast model for exogenous T2 agents. Magnetic Resonance in Medicine, 2007, 57(2): 442–447

95 Charlton J R, Pearl V M, Denotti A R, Lee J B, Swaminathan S, Scindia Y M, Charlton N P, Baldelomar E J, Beeman S C, Bennett K M. Biocompatibility of ferritin-based nanoparticles as targeted mri contrast agents. Nanomedicine; Nanotechnology, Biology, and Medicine, 2016, 12(6): 1735–1745

96 Domínguez-Vera J M, Fernandez B, Galvez N. Native and synthetic ferritins for nanobiomedical applications: Recent advances and new perspectives. Future Medicinal Chemistry, 2010, 2(4): 609–618

97 Maraloiu V A, Appaix F, Broisat A, Le Guellec D, Teodorescu V S, Ghezzi C, van der Sanden B, Blanchin M G. Multiscale investigation of uspio nanoparticles in atherosclerotic plaques and their catabolism and storage in vivo. Nanomedicine; Nanotechnology, Biology, and Medicine, 2016, 12(1): 191–200

98 Xie H, Cheng Y C, Kokeny P, Liu S, Hsieh C Y, Haacke E M, Palihawadana Arachchige M, Lawes G. A quantitative study of susceptibility and additional frequency shift of three common materials in MRI. Magnetic Resonance in Medicine, 2016, 76(4): 1263–1269

99 Choi S H, Cho H R, Kim H S, Kim Y H, Kang K W, Kim H, Moon W K. Imaging and quantification of metastatic melanoma cells in lymph nodes with a ferritin MR reporter in living mice. NMR in Biomedicine, 2012, 25(5): 737–745

100 Fan K, Gao L, Yan X. Human ferritin for tumor detection and therapy. Wiley Interdisciplinary Reviews. Nanomedicine and Nanobiotechnology, 2013, 5(4): 287–298

101 Schenck J F, Zimmerman E A. High-field magnetic resonance imaging of brain iron: Birth of a biomarker? NMR in Biomedicine, 2004, 17(7): 433–445

102 Christoforidis A, Haritandi A, Tsitouridis I, Tsatra I, Tsantali H, Karyda S, Dimitriadis A S, Athanassiou-Metaxa M. Correlative study of iron accumulation in liver, myocardium, and pituitary assessed with MRI in young thalassemic patients. Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 2006, 28(5): 311–315

103 Bartzokis G, Cummings J L, Markham C H, Marmarelis P Z, Treciokas L J, Tishler T A, Marder S R, Mintz J. MRI evaluation of brain iron in earlier-and later-onset Parkinson’s disease and normal subjects. Magnetic Resonance Imaging, 1999, 17(2): 213–222

104 Bartzokis G, Tishler T. MRI evaluation of basal ganglia ferritin iron and neurotoxicity in Alzheimer’s and Huntingon’s disease. Cellular and Molecular Biology, 2000, 46(4): 821–833

105 Bennett K M, Zhou H, Sumner J P, Dodd S J, Bouraoud N, Doi K, Star R A, Koretsky A P. MRI of the basement membrane using charged nanoparticles as contrast agents. Magnetic Resonance in Medicine, 2008, 60(3): 564–574

106 Kim J W, Choi S H, Lillehei P T, Chu S H, King G C, Watt G D. Cobalt oxide hollow nanoparticles derived by bio-templating. Chemical Communications, 2005, (32): 4101–4103

107 Deng Q Y, Yang B, Wang J F, Whiteley C G, Wang X N. Biological synthesis of platinum nanoparticles with apoferritin. Biotechnology Letters, 2009, 31(10): 1505–1509

108 Sun C, Yang H, Yuan Y, Tian X, Wang L, Guo Y, Xu L, Lei J, Gao N, Anderson G J, et al. Controlling assembly of paired gold clusters within apoferritin nanoreactor for in vivo kidney targeting and biomedical imaging. Journal of the American Chemical Society, 2011, 133(22): 8617–8624

109 Uchida M, Terashima M, Cunningham C H, Suzuki Y, Willits D A, Willis A F, Yang P C, Tsao P S, McConnell M V, Young M J, et al. A human ferritin iron oxide nano-composite magnetic resonance contrast agent. Magnetic Resonance in Medicine, 2008, 60(5): 1073–1081

110 Jezierska A, Motyl T. Matrix metalloproteinase-2 involvement in breast cancer progression: A mini-review. Medical Science Monitor, 2009, 15(2): RA32–40

111 Ravanti L, Kähäri V. Matrix metalloproteinases in wound repair. International Journal of Molecular Medicine, 2000, 6(4): 391–798

112 Matsumura S, Aoki I, Saga T, Shiba K. A tumor-environment-responsive nanocarrier that evolves its surface properties upon sensing matrix metalloproteinase-2 and initiates agglomeration to enhance t(2) relaxivity for magnetic resonance imaging. Molecular Pharmaceutics, 2011, 8(5): 1970–1974

113 Makino A, Harada H, Okada T, Kimura H, Amano H, Saji H, Hiraoka M, Kimura S. Effective encapsulation of a new cationic gadolinium chelate into apoferritin and its evaluation as an MRI contrast agent. Nanomedicine; Nanotechnology, Biology, and Medicine, 2011, 7(5): 638–646

114 Sanchez P, Valero E, Galvez N, Dominguez-Vera J M, Marinone M, Poletti G, Corti M, Lascialfari A. MRI relaxation properties of water-soluble apoferritin-encapsulated gadolinium oxide-hydroxide nanoparticles. Dalton Transactions (Cambridge, England), 2009, (5): 800–804

115 Lee S, Chen X. Dual-modality probes for in vivo molecular imaging. Molecular Imaging, 2009, 8(2): 87–100

116 Cai W, Chen X. Multimodality molecular imaging of tumor angiogenesis. Journal of Nuclear Medicine, 2008, 49(Suppl 2): 113S–128S

117 Cai W, Niu G, Chen X. Multimodality imaging of the HER-kinase axis in cancer. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2008, 35(1): 186–208

118 Wang Z, Huang P, Jacobson O, Wang Z, Liu Y, Lin L, Lin J, Lu N, Zhang H, Tian R, et al. Biomineralization-inspired synthesis of copper sulfide-ferritin nanocages as cancer theranostics. ACS Nano, 2016, 10(3): 3453–3460

119 Xu G, Zhao L, He Z. Performance of whole-body pet/ct for the detection of distant malignancies in various cancers: A systematic review and meta-analysis. Journal of Nuclear Medicine, 2012, 53(12): 1847–1854

120 Ford E C, Herman J, Yorke E, Wahl R L. 18F-FDG PET/CT for image-guided and intensity-modulated radiotherapy. Journal of Nuclear Medicine, 2009, 50(10): 1655–1665

121 Vach W, Hoilund-Carlsen P F, Gerke O, Weber W A. Generating evidence for clinical benefit of PET/CT in diagnosing cancer patients. Journal of Nuclear Medicine, 2011, 52(Suppl 2): 77S–85S

122 Cai W, Sam Gambhir S, Chen X. Multimodality tumor imaging targeting integrin alphavbeta3. BioTechniques, 2005, 39(6 Suppl): S14–S25

123 Vikram D S, Zweier J L, Kuppusamy P. Methods for noninvasive imaging of tissue hypoxia. Antioxidants & Redox Signaling, 2007, 9(10): 1745–1756

124 Huang P, Lin J, Li W, Rong P, Wang Z, Wang S, Wang X, Sun X, Aronova M, Niu G, et al. Biodegradable gold nanovesicles with an ultrastrong plasmonic coupling effect for photoacoustic imaging and photothermal therapy. Angewandte Chemie International Edition, 2013, 52(52): 13958–13964

125 Yang M, Fan Q, Zhang R, Cheng K, Yan J, Pan D, Ma X, Lu A, Cheng Z. Dragon fruit-like biocage as an iron trapping nanoplatform for high efficiency targeted cancer multimodality imaging. Biomaterials, 2015, 69: 30–37

126 Vannucci L, Falvo E, Failla C M, Carbo M, Fornara M, Canese R, Cecchetti S, Rajsiglova L, Stakheev D, Krizan J, et al. In vivo targeting of cutaneous melanoma using an melanoma stimulating hormone-engineered human protein cage with fluorophore and magnetic resonance imaging tracers. Journal of Biomedical Nanotechnology, 2015, 11(1): 81–92

127 Liang M, Fan K, Zhou M, Duan D, Zheng J, Yang D, Feng J, Yan X. H-ferritin-nanocaged doxorubicin nanoparticles specifically target and kill tumors with a single-dose injection. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014, 111(41): 14900–14905