Function of Slit/Robo signaling in breast cancer

Abstract

Slit and Robo are considered tumor suppressors because they are frequently inactivated in various tumor tissue. These genes are closely correlated with CpG hypermethylation in their promoters. The Slit/Robo signaling pathway is reportedly involved in breast cancer development and metastasis. Overexpression of Slit/Robo induces its tumor suppressive effects possibly by inactivating the β-catenin/LEF/TCF and PI3K/Akt signaling pathways or by altering β-catenin/E-cadherin-mediated cell-cell adhesion in breast cancer cells. Furthermore, loss of Slit proteins or their Robo receptors upregulates the CXCL12/CXCR4 signaling axis in human breast carcinoma. In addition, this pathway regulates the distant migration of breast cancer cells not only by mediating the phosphorylation of the downstream molecules of CXCL12/CXCR4 and srGAPs, such as PI3K/Src, RAFTK/ Pyk2, and CDC42, but also by regulating the activities of MAP kinases. This review includes recent studies on the functions of Slit/Robo signaling in breast cancer and its molecular mechanisms.

Keywords

Slit/Robo / hypermethylation / β-catenin / CXCL12/CXCR4 / migration

References

[1] Nelson HD, Tyne K, Naik A, Bougatsos C, Chan BK, Humphrey L. Screening for breast cancer: an update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; 151: 727–737

[2] Landis SH, Murray T, Bolden S,Wingo PA. Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin 1999; 49: 8–31

[3] Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, Ziegler LD, Frye DK, Buzdar AU. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14(8): 2197–2205

[4] Rothberg J M, Hartley DA, Walther Z,Artavanis-Tsakonas S. slit: an EGF-homologous locus of D. melanogaster involved in the development of the embryonic central nervous system. Cell 1988; 55: 1047–1059

[5] Qiu H, Zhu J, Yu J, Pu H, Dong R. SLIT2 is epigenetically silenced in ovarian cancers and suppresses growth when activated. Asian Pac J Cancer Prev 2011; 12(3): 791–795

[6] Huang Z, Wen P, Kong R, Cheng H, Zhang B, Quan C, Bian Z, Chen M, Zhang Z, Chen X, Du X, Liu J, Zhu L, Fushimi K, Hua D, Wu JY. USP33 mediates Slit-Robo signaling in inhibiting colorectal cancer cell migration. Int J Cancer 2015; 136(8): 1792–1802

[7] Morlot C, Thielens NM, Ravelli RB, Hemrika W, Romijn RA, Gros P, Cusack S, McCarthy AA. Structural insights into the Slit-Robo complex. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104(38): 14923–14928

[8] Wu JY, Feng L, Park HT, Havlioglu N, Wen L, Tang H, Bacon KB, Jiang Zh, Zhang Xc, Rao Y. The neuronal repellent Slit inhibits leukocyte chemotaxis induced by chemotactic factors. Nature 2001; 410(6831): 948–952

[9] Holmes GP, Negus K, Burridge L, Raman S, Algar E, Yamada T, Little MH. Distinct but overlapping expression patterns of two vertebrate slit homologs implies functional roles in CNS development and organogenesis. Mech Dev 1998; 79(1-2): 57–72

[10] Hohenester E. Structural insight into Slit-Robo signalling. Biochem Soc Trans 2008; 36( 2): 251–256

[11] Howitt JA, Clout NJ, Hohenester E. Binding site for Robo receptors revealed by dissection of the leucine-rich repeat region of Slit. EMBO J 2004; 23(22): 4406–4412

[12] Ma WJ, Zhou Y, Lu D, Dong D, Tian XJ, Wen JX, Zhang J. Reduced expression of Slit2 in renal cell carcinoma. Med Oncol 2014; 31(1): 768

[13] Prasad A, Fernandis AZ, Rao Y, Ganju RK. Slit protein-mediated inhibition of CXCR4-induced chemotactic and chemoinvasive signaling pathways in breast cancer cells. J Biol Chem 2004; 279(10): 9115–9124

[14] Alvarez C, Tapia T, Cornejo V, Fernandez W, Muñoz A, Camus M, Alvarez M, Devoto L, Carvallo P. Silencing of tumor suppressor genes RASSF1A, SLIT2, and WIF1 by promoter hypermethylation in hereditary breast cancer. Mol Carcinog 2013; 52(6): 475–487

[15] Dallol A, Da Silva NF, Viacava P, Minna JD, Bieche I, Maher ER, Latif F. SLIT2, a human homologue of the Drosophila Slit2 gene, has tumor suppressor activity and is frequently inactivated in lung and breast cancers. Cancer Res 2002; 62(20): 5874–5880

[16] Kim GE, Lee KH, Choi YD, Lee JS, Lee JH, Nam JH, Choi C, Park MH, Yoon JH. Detection of Slit2 promoter hypermethylation in tissue and serum samples from breast cancer patients. Virchows Arch 2011; 459(4): 383–390

[17] Shivapurkar N, Maitra A, Milchgrub S, Gazdar AF. Deletions of chromosome 4 occur early during the pathogenesis of colorectal carcinoma. Hum Pathol 2001; 32(2): 169–177

[18] Shivapurkar N, Sood S, Wistuba II, Virmani AK, Maitra A, Milchgrub S, Minna JD, Gazdar AF. Multiple regions of chromosome 4 demonstrating allelic losses in breast carcinomas. Cancer Res 1999; 59(15): 3576–3580

[19] Dallol A, Forgacs E, Martinez A, Sekido Y, Walker R, Kishida T, Rabbitts P, Maher ER, Minna JD, Latif F. Tumour specific promoter region methylation of the human homologue of the Drosophila Roundabout gene DUTT1 (ROBO1) in human cancers. Oncogene 2002; 21(19): 3020–3028

[20] Prasad A, Paruchuri V, Preet A, Latif F, Ganju RK. Slit-2 induces a tumor-suppressive effect by regulating beta-catenin in breast cancer cells. J Biol Chem 2008; 283(39): 26624–26633

[21] Takeichi M. Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator. Science 1991; 251(5000): 1451–1455

[22] Marlow R, Strickland P, Lee JS, Wu X, Pebenito M, Binnewies M, Le EK, Moran A, Macias H, Cardiff RD, Sukumar S, Hinck L. SLITs suppress tumor growth in vivo by silencing Sdf1/Cxcr4 within breast epithelium. Cancer Res 2008; 68(19): 7819–7827

[23] Papkoff J, Rubinfeld B, Schryver B, Polakis P. Wnt-1 regulates free pools of catenins and stabilizes APC-catenin complexes. Mol Cell Biol 1996; 16(5): 2128–2134

[24] Tetsu O, McCormick F. Beta-catenin regulates expression of cyclin D1 in colon carcinoma cells. Nature 1999; 398(6726): 422–426

[25] Chang PH, Hwang-Verslues WW, Chang YC, Chen CC, Hsiao M, Jeng YM, Chang KJ, Lee EY, Shew JY, Lee WH. Activation of Robo1 signaling of breast cancer cells by Slit2 from stromal fibroblast restrains tumorigenesis via blocking PI3K/Akt/β-catenin pathway. Cancer Res 2012; 72(18): 4652–4661

[26] Müller A, Homey B, Soto H, Ge N, Catron D, Buchanan ME, McClanahan T, Murphy E, Yuan W, Wagner SN, Barrera JL, Mohar A, Verástegui E, Zlotnik A. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature 2001; 410(6824): 50–56

[27] Yuasa-Kawada J, Kinoshita-Kawada M, Rao Y, Wu JY. Deubiquitinating enzyme USP33/VDU1 is required for Slit signaling in inhibiting breast cancer cell migration. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106(34): 14530–14535

[28] Avraham H, Park SY, Schinkmann K, Avraham S. RAFTK/Pyk2-mediated cellular signalling. Cell Signal 2000; 12: 123–133

[29] Park SY, Avraham H, Avraham S. Characterization of the tyrosine kinases RAFTK/Pyk2 and FAK in nerve growth factor-induced neuronal differentiation. J Biol Chem 2000; 275: 19768–19777

[30] Nabeshima K, Inoue T, Shimao Y, Sameshima T. Matrix metalloproteinases in tumor invasion: role for cell migration. Pathol Int 2002; 52(4): 255–264

[31] Beemiller P, Zhang Y, Mohan S, Levinsohn E, Gaeta I, Hoppe AD, Swanson JA. A Cdc42 activation cycle coordinated by PI 3-kinase during Fc receptor-mediated phagocytosis. Mol Biol Cell 2010; 21(3): 470–480

[32] Wong K, Ren XR, Huang YZ, Xie Y, Liu G, Saito H, Tang H, Wen L, Brady-Kalnay SM, Mei L, Wu JY, Xiong WC, Rao Y. Signal transduction in neuronal migration: roles of GTPase activating proteins and the small GTPase Cdc42 in the Slit-Robo pathway. Cell 2001; 107(2): 209–221

[33] Ghose A, Van Vactor D. GAPs in Slit-Robo signaling. BioEssays 2002; 24(5): 401–404

[34] Cau J, Faure S, Comps M, Delsert C, Morin N. A novel p21-activated kinase binds the actin and microtubule networks and induces microtubule stabilization. J Cell Biol 2001; 155(6): 1029–1042

[35] Mertens G, Cassiman JJ, Van den Berghe H, Vermylen J, David G. Cell surface heparan sulfate proteoglycans from human vascular endothelial cells. Core protein characterization and antithrombin III binding properties. J Biol Chem 1992; 267(28): 20435–20443

[36] Liang Y, Annan RS, Carr SA, Popp S, Mevissen M, Margolis RK, Margolis RU. Mammalian homologues of the Drosophila slit protein are ligands of the heparan sulfate proteoglycan glypican-1 in brain. J Biol Chem 1999; 274(25): 17885–17892

[37] Schmid BC, Rezniczek GA, Fabjani G, Yoneda T, Leodolter S, Zeillinger R. The neuronal guidance cue Slit2 induces targeted migration and may play a role in brain metastasis of breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2007; 106(3): 333–342

[38] Lee TH, Avraham HK, Jiang S, Avraham S. Vascular endothelial growth factor modulates the transendothelial migration of MDA-MB-231 breast cancer cells through regulation of brain microvascular endothelial cell permeability. J Biol Chem 2003; 278(7): 5277–5284

RIGHTS & PERMISSIONS

Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg