Impact of HBV replication in peripheral blood mononuclear cell on HBV intrauterine transmission

Abstract

This study determined the effect of hepatitis B virus (HBV) replication in peripheral blood mononuclear cell (PBMC) from HBsAg-positive mothers on HBV intrauterine transmission. A total of 150 HBsAg-positive mothers and their neonates were recruited in this study. Within 24 h after birth, HBV serological markers, serum HBV DNA, PBMC HBV relaxed circular DNA (rcDNA), and covalently closed circular DNA (cccDNA) were measured in the HBsAg-positive mothers and their neonates before passive-active immune prophylaxis. The relationship between HBV replication in PBMC and HBV intrauterine transmission was examined through Chi-square test and logistic regression. The rate of HBV intrauterine transmission was 8.00% (12/150) in the 150 neonates born to HBsAg-positive mothers. The positivities of PBMC HBV rcDNA and cccDNA in the HBsAg-positive mothers were 36.67% (55/150) and 10% (15/150), respectively. Maternal PBMC HBV cccDNA was a risk factor of HBV intrauterine transmission (OR= 6.003, 95% CI: 1.249–28.855). Maternal serum HBeAg was a risk factor of PBMC HBV rcDNA (OR= 3.896, 95% CI: 1.929–7.876) and PBMC HBV cccDNA (OR= 3.74, 95% CI: 1.186–11.793) in the HBsAg-positive mothers. Administration of hepatitis B immune globulin was a protective factor of PBMC HBV cccDNA (OR= 0.312, 95% CI: 0.102–0.954) during pregnancy. The positivity of PBMC HBV rcDNA was related to that of cccDNA in the HBsAg-positive mothers (c²=5.087, P= 0.024). This study suggests that PBMC is a reservoir of HBV and an extrahepatic site for virus replication and plays a critical role in HBV intrauterine transmission.

Keywords

PBMC / HBV cccDNA / HBV rcDNA / HBV intrauterine transmission

References

[1] Ott JJ, Stevens  GA, Groeger J ,  Wiersma ST . Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine 2012; 30(12): 2212–2219

[2] Trépo C, Chan  HL, Lok A . Hepatitis B virus infection. Lancet 2014; 384(9959): 2053–2063

[3] Cardoso AC, Carvalho-Filho  RJ, Stern C ,  Dipumpo A ,  Giuily N ,  Ripault MP ,  Asselah T ,  Boyer N ,  Lada O, Castelnau  C, Martinot-Peignoux M, Valla DC ,  Bedossa P ,  Marcellin P . Direct comparison of diagnostic performance of transient elastography in patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Liver Int 2012; 32(4): 612–621

[4] Başar O, Yimaz  B, Ekiz F ,  Giniş Z ,  Altinbaş A ,  Aktaş B ,  Tuna Y, Çoban  S, Delibaş N ,  Yüksel O . Non-invasive tests in prediction of liver fibrosis in chronic hepatitis B and comparison with post-antiviral treatment results. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013; 37(2): 152–158

[5] Xu YY, Liu  HH, Zhong YW ,  Liu C, Wang  Y, Jia LL ,  Qiao F, Li  XX, Zhang CF ,  Li SL, Li  P, Song HB ,  Li Q. Peripheral blood mononuclear cell traffic plays a crucial role in mother-to-infant transmission of hepatitis B virus. Int J Biol Sci 2015; 11(3): 266–273

[6] Bai GQ, Li  SH, Yue YF ,  Shi L. The study on role of peripheral blood mononuclear cell in HBV intrauterine infection. Arch Gynecol Obstet 2011; 283(2): 317–321

[7] Cabrerizo M, Bartolomé  J, Caramelo C ,  Barril G ,  Carreño V . Molecular analysis of hepatitis B virus DNA in serum and peripheral blood mononuclear cells from hepatitis B surface antigen-negative cases. Hepatology 2000; 32(1): 116–123

[8] Shi XH, Wang  SP, Li SZ ,  Xie LJ, Feng  LP, Shuang JY . Study on replication status of HBsAg positive pregnant women and newborns. Chin J Publ Health (Zhongguo Gong Gong Wei Sheng) 2004; 20(5): 513–514 (in Chinese)

[9] Nassal M. HBV cccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B. Gut 2015; 64(12): 1972–1984

[10] Tong S, Revill  P. Overview of hepatitis B viral replication and genetic variability. J Hepatol 2016; 64(1 Suppl): S4–S16

[11] Cai D, Wang  X, Yan R ,  Mao R, Liu  Y, Ji C ,  Cuconati A ,  Guo H. Establishment of an inducible HBV stable cell line that expresses cccDNA-dependent epitope-tagged HBeAg for screening of cccDNA modulators. Antiviral Res 2016; 132: 26–37

[12] Zou H, Chen  Y, Duan Z ,  Zhang H ,  Pan C. Virologic factors associated with failure to passive-active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-positive mothers. J Viral Hepat 2012; 19(2): e18–e25

[13] Li XM, Shi  MF, Yang YB ,  Shi ZJ, Hou  HY, Shen HM ,  Teng BQ . Effect of hepatitis B immunoglobulin on interruption of HBV intrauterine infection. World J Gastroenterol 2004; 10(21): 3215–3217

[14] Bissig KD, Wieland  SF, Tran P ,  Isogawa M ,  Le TT, Chisari  FV, Verma IM . Human liver chimeric mice provide a model for hepatitis B and C virus infection and treatment. J Clin Invest 2010; 120(3): 924–930

[15] Coffin CS, Mulrooney-Cousins  PM, Peters MG ,  van Marle G ,  Roberts JP ,  Michalak TI ,  Terrault NA . Molecular characterization of intrahepatic and extrahepatic hepatitis B virus (HBV) reservoirs in patients on suppressive antiviral therapy. J Viral Hepat 2011; 18(6): 415–423

[16] Brind A, Jiang  J, Samuel D ,  Gigou M ,  Feray C ,  Bréchot C ,  Kremsdorf D . Evidence for selection of hepatitis B mutants after liver transplantation through peripheral blood mononuclear cell infection. J Hepatol 1997; 26(2): 228–235

[17] Stoll-Becker S, Repp  R, Glebe D ,  Schaefer S ,  Kreuder J ,  Kann M, Lampert  F, Gerlich WH . Transcription of hepatitis B virus in peripheral blood mononuclear cells from persistently infected patients. J Virol 1997; 71(7): 5399–5407

[18] Zhang YL, Xu  D, Wu XX ,  Wu J, Shao  XY, Chen H ,  Zhang Q . HBVcccDNA of patients with hepatitis B in the serum, PBMC and liver tissue distribution. Chin J Exp Clin Virol (Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi) 2008; 22(5): 342–344 (in Chinese)

[19] Shao Q, Zhao  X, Yao Li MD . Role of peripheral blood mononuclear cell transportation from mother to baby in HBV intrauterine infection. Arch Gynecol Obstet 2013; 288(6): 1257–1261

[20] Guo Z, Shi  XH, Feng YL ,  Wang B, Feng  LP, Wang SP ,  Zhang YW . Risk factors of HBV intrauterine transmission among HBsAg-positive pregnant women. J Viral Hepat 2013; 20(5): 317–321

[21] Xu DZ, Yan  YP, Choi BCK ,  Xu JQ, Men  K, Zhang JX ,  Liu ZH, Wang  FS. Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: a case-control study. J Med Virol 2002; 67(1): 20–26

[22] Yu MM, Gu  XJ, Xia Y ,  Wang GJ ,  Kan NY, Jiang  HX, Wu KH ,  Ji Y, Ju  LL. Relationship between HBV cccDNA expression in the human ovary and vertical transmission of HBV. Epidemiol Infect 2012; 140(8): 1454–1460

[23] Wang XJ, Wang  SP, Li TG ,  Feng YL . The status of HBV infection in peripheral blood mononuclear cells from 114 HBsAg-positive mothers and their newborns. J Guangdong Med Coll ( Guangdong Yi Xue Yuan Xue Bao) 2006; 24(2): 131–133 (in Chinese)

[24] Wei JN, Wang  SP, Shuang JY . Study on the relationship between fetomaternal cellular traffic and hepatitis B virus intrauterine infection. Chin J Epidemiol (Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi)  2005; 26(4): 240–244 (in Chinese)

[25] Zhu Q, Yu  G, Yu H ,  Lu Q, Gu  X, Dong Z ,  Zhang X . A randomized control trial on interruption of HBV transmission in uterus. Chin Med J (Engl) 2003; 116(5): 685–687

[26] Yuan J, Lin  J, Xu A ,  Li H, Hu  B, Chen J ,  Yao J, Dong  H, Jiang M . Antepartum immunoprophylaxis of three doses of hepatitis B immunoglobulin is not effective: a single-centre randomized study. J Viral Hepat 2006; 13(9): 597–604

[27] Li F, Cheng  L, Murphy CM ,  Reszka-Blanco NJ ,  Wu Y, Chi  L, Hu J ,  Su L. Minicircle HBV cccDNA with a Gaussia luciferase reporter for investigating HBV cccDNA biology and developing cccDNA-targeting drugs. Sci Rep 2016; 6(1): 36483

[28] Kennedy EM, Kornepati  AV, Cullen BR . Targeting hepatitis B virus cccDNA using CRISPR/Cas9. Antiviral Res 2015; 123: 188–192

[29] Dong C, Qu  L, Wang H ,  Wei L, Dong  Y, Xiong S . Targeting hepatitis B virus cccDNA by CRISPR/Cas9 nuclease efficiently inhibits viral replication. Antiviral Res 2015; 118: 110–117

RIGHTS & PERMISSIONS

Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany