Irreversible phenotypic perturbation and functional impairment of B cells during HIV-1 infection

Abstract

Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection can damage humoral immunity. The knowledge of B cell perturbations during chronic HIV-1 infection and their recovery after combined antiretroviral therapy (cART) is not complete yet, and thus attempts to further improve humoral immunity are impeded. In this study, an HIV-1 chronically infected cohort with similar demographics, infection history, genetic background, and HIV-1 genotype was established to probe B cell perturbations. Results showed that the B cells from this cohort were highly activated and prone to cell death, and B cell compartments were altered significantly. Notably, although cART partially reversed the hyperactivation and reduced tissue-like memory B cells, other B cell perturbations, including impaired expression of survival factor Bcl-2, costimulatory molecules, and shrunken resting memory B cells, were irreversible. Further functional characterization revealed that the influenza HA-specific antibody-secreting cells were significantly lower during HIV-1 infection, whereas the recalled antibody response to HIV-1-specific antigens was decreased after cART. Finally, CpG plus R848 treatment increased the survival of B cells and memory B cells in vitro from HIV-1-infected patients. In conclusion, this study identified irreversible B cell immune perturbations in chronic HIV-1 infections regardless of cART and proposed the potential strategy to enhance B cell functions through the improvement of cell survival.

Keywords

B cell / HIV-1 / phenotype / functionality / antiretroviral therapy

References

[1] Lane HC, Masur H, Edgar LC, Whalen G, Rook AH, Fauci AS. Abnormalities of B-cell activation and immunoregulation in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1983; 309(8): 453–458

[2] Shirai A, Cosentino M, Leitman-Klinman SF, Klinman DM. Human immunodeficiency virus infection induces both polyclonal and virus-specific B cell activation. J Clin Invest 1992; 89(2): 561–566

[3] Moir S, Malaspina A, Ogwaro KM, Donoghue ET, Hallahan CW, Ehler LA, Liu S, Adelsberger J, Lapointe R, Hwu P, Baseler M, Orenstein JM, Chun TW, Mican JA, Fauci AS. HIV-1 induces phenotypic and functional perturbations of B cells in chronically infected individuals. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98(18): 10362–10367

[4] Richman DD, Wrin T, Little SJ, Petropoulos CJ. Rapid evolution of the neutralizing antibody response to HIV type 1 infection. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100(7): 4144–4149

[5] Wei X, Decker JM, Wang S, Hui H, Kappes JC, Wu X, Salazar-Gonzalez JF, Salazar MG, Kilby JM, Saag MS, Komarova NL, Nowak MA, Hahn BH, Kwong PD, Shaw GM. Antibody neutralization and escape by HIV-1. Nature 2003; 422(6929): 307–312

[6] Moir S, Malaspina A, Pickeral OK, Donoghue ET, Vasquez J, Miller NJ, Krishnan SR, Planta MA, Turney JF, Justement JS, Kottilil S, Dybul M, Mican JM, Kovacs C, Chun TW, Birse CE, Fauci AS. Decreased survival of B cells of HIV-viremic patients mediated by altered expression of receptors of the TNF superfamily. J Exp Med 2004; 200(7): 587–599

[7] Moir S, Ho J, Malaspina A, Wang W, DiPoto AC, O’Shea MA, Roby G, Kottilil S, Arthos J, Proschan MA, Chun TW, Fauci AS. Evidence for HIV-associated B cell exhaustion in a dysfunctional memory B cell compartment in HIV-infected viremic individuals. J Exp Med 2008; 205(8): 1797–1805

[8] Kim ES, Ackermann C, Tóth I, Dierks P, Eberhard JM, Wroblewski R, Scherg F, Geyer M, Schmidt RE, Beisel C, Bockhorn M, Haag F, van Lunzen J, Schulze Zur Wiesch J. Down-regulation of CD73 on B cells of patients with viremic HIV correlates with B cell activation and disease progression. J Leukoc Biol 2017; 101(5): 1263–1271

[9] Malaspina A, Moir S, Chaitt DG, Rehm CA, Kottilil S, Falloon J, Fauci AS. Idiopathic CD4⁺ T lymphocytopenia is associated with increases in immature/transitional B cells and serum levels of IL-7. Blood 2007; 109(5): 2086–2088

[10] Malaspina A, Moir S, Ho J, Wang W, Howell ML, O’Shea MA, Roby GA, Rehm CA, Mican JM, Chun TW, Fauci AS. Appearance of immature/transitional B cells in HIV-infected individuals with advanced disease: correlation with increased IL-7. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103(7): 2262–2267

[11] De Milito A, Mörch C, Sönnerborg A, Chiodi F. Loss of memory (CD27) B lymphocytes in HIV-1 infection. AIDS 2001; 15(8): 957–964

[12] Moir S, Buckner CM, Ho J, Wang W, Chen J, Waldner AJ, Posada JG, Kardava L, O’Shea MA, Kottilil S, Chun TW, Proschan MA, Fauci AS. B cells in early and chronic HIV infection: evidence for preservation of immune function associated with early initiation of antiretroviral therapy. Blood 2010; 116(25): 5571–5579

[13] Hart M, Steel A, Clark SA, Moyle G, Nelson M, Henderson DC, Wilson R, Gotch F, Gazzard B, Kelleher P. Loss of discrete memory B cell subsets is associated with impaired immunization responses in HIV-1 infection and may be a risk factor for invasive pneumococcal disease. J Immunol 2007; 178(12): 8212–8220

[14] Moir S, Fauci AS. B-cell responses to HIV infection. Immunol Rev 2017; 275(1): 33–48

[15] Noto A, Pantaleo G. B-cell abnormalities and impact on antibody response in HIV infection. Curr Opin HIV AIDS 2017; 12(3): 203–208

[16] Ho J, Moir S, Malaspina A, Howell ML, Wang W, DiPoto AC, O’Shea MA, Roby GA, Kwan R, Mican JM, Chun TW, Fauci AS. Two overrepresented B cell populations in HIV-infected individuals undergo apoptosis by different mechanisms. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103(51): 19436–19441

[17] Xu X, Qiu C, Zhu L, Huang J, Li L, Fu W, Zhang L, Wei J, Wang Y, Geng Y, Zhang X, Qiao W, Xu J. IFN-stimulated gene LY6E in monocytes regulates the CD14/TLR4 pathway but inadequately restrains the hyperactivation of monocytes during chronic HIV-1 infection. J Immunol 2014; 193(8): 4125–4136

[18] Shan H, Wang JX, Ren FR, Zhang YZ, Zhao HY, Gao GJ, Ji Y, Ness PM. Blood banking in China. Lancet 2002; 360(9347): 1770–1775

[19] Tian X, Zhang A, Qiu C, Wang W, Yang Y, Qiu C, Liu A, Zhu L, Yuan S, Hu H, Wang W, Wei Q, Zhang X, Xu J. The upregulation of LAG-3 on T cells defines a subpopulation with functional exhaustion and correlates with disease progression in HIV-infected subjects. J Immunol 2015; 194(8): 3873–3882

[20] Bernasconi NL, Traggiai E, Lanzavecchia A. Maintenance of serological memory by polyclonal activation of human memory B cells. Science 2002; 298(5601): 2199–2202

[21] Malaspina A, Moir S, DiPoto AC, Ho J, Wang W, Roby G, O’Shea MA, Fauci AS. CpG oligonucleotides enhance proliferative and effector responses of B Cells in HIV-infected individuals. J Immunol 2008; 181(2): 1199–1206

[22] Dosenovic P, Chakrabarti B, Soldemo M, Douagi I, Forsell MN, Li Y, Phogat A, Paulie S, Hoxie J, Wyatt RT, Karlsson Hedestam GB. Selective expansion of HIV-1 envelope glycoprotein-specific B cell subsets recognizing distinct structural elements following immunization. J Immunol 2009; 183(5): 3373–3382

[23] Knight A, Nemec P, Bretzova S, Valkova L, Kolmanova M, Vytopilova R, Havelka M, Vsianska P, Rihova L, Krejci M, Piskacek M. Do human B-lymphocytes avoid aging until 60 years? Oncotarget 2016; 7(28): 42873–42880

[24] Qin L, Jing X, Qiu Z, Cao W, Jiao Y, Routy JP, Li T. Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults. Aging (Albany NY) 2016; 8(5): 848–859

[25] Moir S, Fauci AS. B cells in HIV infection and disease. Nat Rev Immunol 2009; 9(4): 235–245

[26] De Milito A, Nilsson A, Titanji K, Thorstensson R, Reizenstein E, Narita M, Grutzmeier S, Sönnerborg A, Chiodi F. Mechanisms of hypergammaglobulinemia and impaired antigen-specific humoral immunity in HIV-1 infection. Blood 2004; 103(6): 2180–2186

[27] Wolthers KC, Otto SA, Lens SM, Van Lier RA, Miedema F, Meyaard L. Functional B cell abnormalities in HIV type 1 infection: role of CD40L and CD70. AIDS Res Hum Retroviruses 1997; 13(12): 1023–1029

[28] Fogli M, Torti C, Malacarne F, Fiorentini S, Albani M, Izzo I, Giagulli C, Maggi F, Carosi G, Caruso A.Emergence of exhausted B cells in asymptomatic HIV-1-infected patients naive for HAART is related to reduced immune surveillance. Clin Dev Immunol  2012;2012:829584

[29] Whittall T, Peters B, Rahman D, Kingsley CI, Vaughan R, Lehner T. Immunogenic and tolerogenic signatures in human immunodeficiency virus (HIV)-infected controllers compared with progressors and a conversion strategy of virus control. Clin Exp Immunol 2011; 166(2): 208–217

[30] Morris L, Binley JM, Clas BA, Bonhoeffer S, Astill TP, Kost R, Hurley A, Cao Y, Markowitz M, Ho DD, Moore JP. HIV-1 antigen-specific and-nonspecific B cell responses are sensitive to combination antiretroviral therapy. J Exp Med 1998; 188(2): 233–245

[31] Krieg AM. CpG motifs in bacterial DNA and their immune effects. Annu Rev Immunol 2002; 20(1): 709–760

[32] Bofill M, Borthwick NJ. CD38 in health and diease. Chem 2000; 75: 218–234

[33] Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ. Coregulation of CD8⁺ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat Immunol 2009; 10(1): 29–37

[34] Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, Brown JA, Moodley ES, Reddy S, Mackey EW, Miller JD, Leslie AJ, DePierres C, Mncube Z, Duraiswamy J, Zhu B, Eichbaum Q, Altfeld M, Wherry EJ, Coovadia HM, Goulder PJ, Klenerman P, Ahmed R, Freeman GJ, Walker BD. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Nature 2006; 443(7109): 350–354

[35] Kaufmann DE, Kavanagh DG, Pereyra F, Zaunders JJ, Mackey EW, Miura T, Palmer S, Brockman M, Rathod A, Piechocka-Trocha A, Baker B, Zhu B, Le Gall S, Waring MT, Ahern R, Moss K, Kelleher AD, Coffin JM, Freeman GJ, Rosenberg ES, Walker BD. Upregulation of CTLA-4 by HIV-specific CD4⁺ T cells correlates with disease progression and defines a reversible immune dysfunction. Nat Immunol 2007; 8(11): 1246–1254

[36] Titanji K, Velu V, Chennareddi L, Vijay-Kumar M, Gewirtz AT, Freeman GJ, Amara RR. Acute depletion of activated memory B cells involves the PD-1 pathway in rapidly progressing SIV-infected macaques. J Clin Invest 2010; 120(11): 3878–3890

[37] Wolthers KC, Otto SA, Lens SM, Van Lier RA, Miedema F, Meyaard L. Functional B cell abnormalities in HIV type 1 infection: role of CD40L and CD70. AIDS Res Hum Retroviruses 1997; 13(12): 1023–1029

[38] Pensieroso S, Galli L, Nozza S, Ruffin N, Castagna A, Tambussi G, Hejdeman B, Misciagna D, Riva A, Malnati M, Chiodi F, Scarlatti G. B-cell subset alterations and correlated factors in HIV-1 infection. AIDS 2013; 27(8): 1209–1217

[39] Fink K. Origin and function of circulating plasmablasts during acute viral infections. Front Immunol 2012; 3(78): 1-5

[40] Bussmann BM, Reiche S, Bieniek B, Krznaric I, Ackermann F, Jassoy C. Loss of HIV-specific memory B-cells as a potential mechanism for the dysfunction of the humoral immune response against HIV. Virology 2010; 397(1): 7–13

[41] Bonsignori M, Moody MA, Parks RJ, Holl TM, Kelsoe G, Hicks CB, Vandergrift N, Tomaras GD, Haynes BF. HIV-1 envelope induces memory B cell responses that correlate with plasma antibody levels after envelope gp120 protein vaccination or HIV-1 infection. J Immunol 2009; 183(4): 2708–2717

[42] Markowitz M, Vesanen M, Tenner-Racz K, Cao Y, Binley JM, Talal A, Hurley A, Jin X, Chaudhry MR, Yaman M, Frankel S, Heath-Chiozzi M, Leonard JM, Moore JP, Racz P, Nixon DF, Ho DD. The effect of commencing combination antiretroviral therapy soon after human immunodeficiency virus type 1 infection on viral replication and antiviral immune responses. J Infect Dis 1999; 179(3): 527–537

[43] Fu YX, Chaplin DD. Development and maturation of secondary lymphoid tissues. Annu Rev Immunol 1999; 17(1): 399–433

Acknowledgements

This work was supported by the 973 Program (No. 2014CB542502), National Natural Science Foundation of China (No. 81561128008), Chinese National Grand Program on Key Infectious Disease Control and Prevention (No. 2017ZX10202102), and Shanghai ShenKang Hospital Development Center (No. SHDC12014104).

Compliance with ethics guidelines

Jingjing Yan, Shuye Zhang, Jun Sun, Jianqing Xu, and Xiaoyan Zhang declare that they have no conflict of interest. All procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (Shanghai Public Health Clinical Center) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000. Informed consent was obtained from all patients for being included in the study.

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany