Acetyl salicylic acid attenuates cardiac hypertrophy through Wnt signaling

Abstract

Ventricular hypertrophy is a powerful and independent predictor of cardiovascular morbid events. The vascular properties of low-dose acetyl salicylic acid (aspirin) provide cardiovascular benefits through the irreversible inhibition of platelet cyclooxygenase 1; however, the possible anti-hypertrophic properties and potential mechanism of aspirin have not been investigated in detail. In this study, healthy wild-type male mice were randomly divided into three groups and subjected to transverse aortic constriction (TAC) or sham operation. The TAC-operated mice were treated with the human equivalent of low-dose aspirin (10 mg·kg⁻¹·d⁻¹); the remaining mice received an equal amount of phosphate buffered saline with 0.65% ethanol, which was used as a vehicle. A cardiomyocyte hypertrophy model induced by angiotensin II (10 nmol·L⁻¹) was treated with the human equivalent of low (10 or 100 µmol·L⁻¹) and high (1000 µmol·L⁻¹) aspirin concentrations in plasma. Changes in the cardiac structure and function were assessed through echocardiography and transmission electron microscopy. Gene expression was determined through RT-PCR and western blot analysis. Results indicated that aspirin treatment abrogated the increased thickness of the left ventricular anterior and posterior walls, the swelling of mitochondria, and the increased surface area in in vivo and in vitro hypertrophy models. Aspirin also normalized the upregulated hypertrophic biomarkers, β-myosin heavy chain (β-MHC), atrial natriuretic peptide (ANP), and b-type natriuretic peptide (BNP). Aspirin efficiently reversed the upregulation of β-catenin and P-Akt expression and the TAC- or ANG II-induced downregulation of GSK-3β. Therefore, low-dose aspirin possesses significant anti-hypertrophic properties at clinically relevant concentrations for anti-thrombotic therapy. The downregulation of β-catenin and Akt may be the underlying signaling mechanism of the effects of aspirin.

Keywords

aspirin / Akt / cardiac hypertrophy / GSK-3β / Wnt/β-catenin

References

[1] Yusuf S, McKee M. Documenting the global burden of cardiovascular disease: a major achievement but still a work in progress. Circulation 2014; 129(14): 1459–1462

[2] Gjesdal O, Bluemke DA, Lima JA. Cardiac remodeling at the population level—risk factors, screening, and outcomes. Nat Rev Cardiol 2011; 8(12): 673–685

[3] Lavie CJ, Patel DA, Milani RV, Ventura HO, Shah S, Gilliland Y. Impact of echocardiographic left ventricular geometry on clinical prognosis. Prog Cardiovasc Dis 2014; 57(1): 3–9

[4] Antithrombotic Trialists (ATT)’ Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, Buring J, Hennekens C, Kearney P, Meade T, Patrono C, Roncaglioni MC, Zanchetti A. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373(9678): 1849–1860nbsp;

[5] Gaglia MA Jr, Clavijo L. Cardiovascular pharmacology core reviews: aspirin. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013; 18(6): 505–513

[6] Eikelboom J, Hirsh J, Spencer F, Baglin T, Weitz J. Antiplatelet drugs: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(Suppl 2): e89S–e119S

[7] Patrono C. Low-dose aspirin in primary prevention: cardioprotection, chemoprevention, both, or neither? Eur Heart J 2013; 34(44): 3403–3411

[8] Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990; 322(22): 1561–1566

[9] Dovizio M, Tacconelli S, Sostres C, Ricciotti E, Patrignani P. Mechanistic and pharmacological issues of aspirin as an anticancer agent. Pharmaceuticals (Basel) 2012; 5(12): 1346–1371

[10] Yang Z, Guo L, Liu D, Sun L, Chen H, Deng Q, Liu Y, Yu M, Ma Y, Guo N, Shi M. Acquisition of resistance to trastuzumab in gastric cancer cells is associated with activation of IL-6/STAT3/Jagged-1/Notch positive feedback loop. Oncotarget 2015; 6(7): 5072–5087

[11] Farag M. Can aspirin and cancer prevention be ageless companions? J Clin Diagn Res 2015; 9(1): XE01–XE03

[12] Bergmann MW. WNT signaling in adult cardiac hypertrophy and remodeling: lessons learned from cardiac development. Circ Res 2010; 107(10): 1198–1208

[13] Lu Z, Hunter T. Wnt-independent β-catenin transactivation in tumor development. Cell Cycle 2004; 3(5): 571–573

[14] Paikin JS, Eikelboom JW. Aspirin. Circulation 2012; 125(10): e439–e442 

[15] Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, Faxon DP, Rupprecht HJ, Budaj A, Avezum A, Widimsky P, Steg PG, Bassand JP, Montalescot G, Macaya C, Di Pasquale G, Niemela K, Ajani AE, White HD, Chrolavicius S, Gao P, Fox KA, Yusuf S; CURRENT-OASIS 7 trial investigators. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010; 376(9748): 1233–1243

[16] Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J 2008; 22(3): 659–661

[17] Houser SR, Margulies KB, Murphy AM, Spinale FG, Francis GS, Prabhu SD, Rockman HA, Kass DA, Molkentin JD, Sussman MA, Koch WJ; American Heart Association Council on Basic Cardiovascular Sciences, Council on Clinical Cardiology, and Council on Functional Genomics and Translational Biology. Animal models of heart failure: a scientific statement from the American Heart Association. Circ Res 2012; 111(1): 131–150

[18] Lichte P, Pfeifer R, Kobbe P, Tohidnezhad M, Pufe T, Almahmoud K, Hildebrand F, Pape HC. Inhalative IL-10 treatment after bilateral femoral fractures affect pulmonary inflammation in mice. Ann Anat 2015; 200(5): 73–78

[19] Li C, Li X, Gao X, Zhang R, Zhang Y, Liang H, Xu C, Du W, Zhang Y, Liu X, Ma N, Xu Z, Wang L, Chen X, Lu Y, Ju J, Yang B, Shan H. MicroRNA-328 as a regulator of cardiac hypertrophy. Int J Cardiol 2014; 173(2): 268–276

[20] Sun B, Huo R, Sheng Y, Li Y, Xie X, Chen C, Liu HB, Li N, Li CB, Guo WT, Zhu JX, Yang BF, Dong DL. Bone morphogenetic protein-4 mediates cardiac hypertrophy, apoptosis, and fibrosis in experimentally pathological cardiac hypertrophy. Hypertension 2013; 61(2): 352–360

[21] Rothstein S, Simkins T, Nuñez JL. Response to neonatal anesthesia: effect of sex on anatomical and behavioral outcome. Neuroscience 2008; 152(4): 959–969

[22] Bochner F, Somogyi AA, Wilson KM. Bioinequivalence of four 100 mg oral aspirin formulations in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 1991; 21(5): 394–399

[23] Rosenkranz B, Frölich JC. Plasma concentrations and anti-platelet effects after low dose acetylsalicylic acid. Prostaglandins Leukot Med 1985; 19(3): 289–300

[24] Hermans H, Swinnen M, Pokreisz P, Caluwe E, Dymarkowski S, Herregods MC, Janssens S, Herijgers P. Murine pressure overload models: a 30-MHz look brings a whole new “sound” into data interpretation. J Appl Physiol (Bethesda, MD: 1985) 2014; 117(5): 563–571

[25] Bode-Böger SM, Böger RH, Schubert M, Frölich JC. Effects of very low dose and enteric-coated acetylsalicylic acid on prostacyclin and thromboxane formation and on bleeding time in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54(9–10): 707–714

[26] Zheng Q, Chen P, Xu Z, Li F, Yi XP. Expression and redistribution of β-catenin in the cardiac myocytes of left ventricle of spontaneously hypertensive rat. J Mol Histol 2013; 44(5): 565–573

[27] Shanmugam P, Valente AJ, Prabhu SD, Venkatesan B, Yoshida T, Delafontaine P, Chandrasekar B. Angiotensin-II type 1 receptor and NOX2 mediate TCF/LEF and CREB dependent WISP1 induction and cardiomyocyte hypertrophy. J Mol Cell Cardiol 2011; 50(6): 928–938

[28] Fang D, Hawke D, Zheng Y, Xia Y, Meisenhelder J, Nika H, Mills GB, Kobayashi R, Hunter T, Lu Z. Phosphorylation of β-catenin by AKT promotes β-catenin transcriptional activity. J Biol Chem 2007; 282(15): 11221–11229

[29] Lincová E, Hampl A, Pernicová Z, Starsíchová A, Krcmár P, Machala M, Kozubík A, Soucek K. Multiple defects in negative regulation of the PKB/Akt pathway sensitise human cancer cells to the antiproliferative effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Biochem Pharmacol 2009; 78(6): 561–572

[30] Ferreira Filho C, Abreu LC, Valenti VE, Ferreira M, Meneghini A, Silveira JA, Riera AR, Colombari E, Murad N, Santos-Silva PR, Silva LJ, Vanderlei LC, Carvalho TD, Ferreira C. Anti-hypertensive drugs have different effects on ventricular hypertrophy regression. Clinics (Sao Paulo) 2010; 65(7): 723–728

[31] Bisping E, Wakula P, Poteser M, Heinzel FR. Targeting cardiac hypertrophy: toward a causal heart failure therapy. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64(4): 293–305

[32] Levy D. Left ventricular hypertrophy. Epidemiological insights from the Framingham Heart Study. Drugs 1988; 35(Suppl 5): 1–5

[33] Nagelschmitz J, Blunck M, Kraetzschmar J, Ludwig M, Wensing G, Hohlfeld T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of acetylsalicylic acid after intravenous and oral administration to healthy volunteers. Clin Pharmacol 2014; 6: 51–59 

[34] Wu R, Yin D, Sadekova N, Deschepper CF, de Champlain J, Girouard H. Protective effects of aspirin from cardiac hypertrophy and oxidative stress in cardiomyopathic hamsters. Oxid Med Cell Longev 2012; 2012: 761710

[35] Wu R, Laplante MA, De Champlain J. Prevention of angiotensin II-induced hypertension, cardiovascular hypertrophy and oxidative stress by acetylsalicylic acid in rats. J Hypertens 2004; 22(4): 793–801

[36] Halvorsen S, Andreotti F, ten Berg JM, Cattaneo M, Coccheri S, Marchioli R, Morais J, Verheugt FW, De Caterina R. Aspirin therapy in primary cardiovascular disease prevention: a position paper of the European Society of Cardiology working group on thrombosis. J Am Coll Cardiol 2014; 64(3): 319–327

[37] Bae SK, Seo KA, Jung EJ, Kim HS, Yeo CW, Shon JH, Park KM, Liu KH, Shin JG. Determination of acetylsalicylic acid and its major metabolite, salicylic acid, in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry: application to pharmacokinetic study of Astrix in Korean healthy volunteers. Biomed Chromatogr 2008; 22(6): 590–595

[38] Clarke RJ, Mayo G, Price P, FitzGerald GA. Suppression of thromboxane A2 but not of systemic prostacyclin by controlled-release aspirin. N Engl J Med 1991; 325(16): 1137–1141

[39] Rubak P, Hardlei TF, Würtz M, Kristensen SD, Hvas AM. Low-dose acetylsalicylic acid therapy monitored with ultra high performance liquid chromatography. Clin Biochem 2013; 46(12): 988–992

[40] Sklepkiewicz P, Shiomi T, Kaur R, Sun J, Kwon S, Mercer B, Bodine P, Schermuly RT, George I, Schulze PC, D'Armiento JM. Loss of secreted frizzled-related protein-1 leads to deterioration of cardiac function in mice and plays a role in human cardiomyopathy. Circ Heart Fail 2015; 8(2): 362–372 

[41] Fujishima Y, Maeda N, Matsuda K, Komura N, Hirata A, Mori T, Sekimoto R, Tsushima Y, Nishizawa H, Funahashi T, Shimomura I. Effect of adiponectin on cardiac β-catenin signaling pathway under angiotensin II infusion. Biochem Biophys Res Commun 2014; 444(2): 224–229

[42] Aoyagi T, Matsui T. Phosphoinositide-3 kinase signaling in cardiac hypertrophy and heart failure. Curr Pharm Des 2011; 17(18): 1818–1824

[43] Ellison GM, Waring CD, Vicinanza C, Torella D. Physiological cardiac remodelling in response to endurance exercise training: cellular and molecular mechanisms. Heart 2012; 98(1): 5–10

[44] Yoshida T, Friehs I, Mummidi S, del Nido PJ, Addulnour-Nakhoul S, Delafontaine P, Valente AJ, Chandrasekar B. Pressure overload induces IL-18 and IL-18R expression, but markedly suppresses IL-18BP expression in a rabbit model. IL-18 potentiates TNF-α-induced cardiomyocyte death. J Mol Cell Cardiol 2014; 75(10): 141–151

[45] Ishida H, Kogaki S, Narita J, Ichimori H, Nawa N, Okada Y, Takahashi K, Ozono K. LEOPARD-type SHP2 mutant Gln510Glu attenuates cardiomyocyte differentiation and promotes cardiac hypertrophy via dysregulation of Akt/GSK-3β/β-catenin signaling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 301(4): H1531–H1539

[46] Askevold ET, Aukrust P, Nymo SH, Lunde IG, Kaasbøll OJ, Aakhus S, Florholmen G, Ohm IK, Strand ME, Attramadal H, Fiane A, Dahl CP, Finsen AV, Vinge LE, Christensen G, Yndestad A, Gullestad L, Latini R, Masson S, Tavazzi L, Ueland T; GISSI-HF Investigators, Ueland T. The cardiokine secreted Frizzled-related protein 3, a modulator of Wnt signalling, in clinical and experimental heart failure. J Intern Med 2014; 275(6): 621–630

Acknowledgements

This work was supported by the Funds for Creative Research Groups (No. 81421063) and the Major Program of the National Natural Science Foundation of China (Nos. 81130088, 81230081, and 31450009).

Samuel Chege Gitau, Xuelian Li, Dandan Zhao, Zhenfeng Guo, Haihai Liang, Ming Qian, Lifang Lv, Tianshi Li, Bozhi Xu, Zhiguo Wang, Yong Zhang, Chaoqian Xu, Yanjie Lu, Zhiming Du, Hongli Shan, and Baofeng Yang have no conflict of interest. All institutional and national guidelines for the care and use of laboratory animals were followed. This study was approved by the Institutional Animal Care and Use Committee of Harbin Medical University, China (No.HMUIRB-2008-06) and the Institute of Laboratory Animal Science of China (A5655-01), and also was in accordance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals published by the US National Institutes of Health (NIH Publication No. 85-23, revised 2011).

RIGHTS & PERMISSIONS

2014 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg