Transcription regulation by DNA methylation under stressful conditions in human cancer

Abstract

Background: We aim to address one question: do cancer vs. normal tissue cells execute their transcription regulation essentially the same or differently, and why?

Methods: We utilized an integrated computational study of cancer epigenomes and transcriptomes of 10 cancer types, by using penalized linear regression models to evaluate the regulatory effects of DNA methylations on gene expressions.

Results: Our main discoveries are: (i) 56 genes have their expressions consistently regulated by DNA methylation specifically in cancer, which enrich pathways associated with micro-environmental stresses and responses, particularly oxidative stress; (ii) the level of involvement by DNA methylation in transcription regulation increases as a cancer advances for majority of the cancer types examined; (iii) transcription regulation in cancervs. control tissue cells are substantially different, with the former being largely done through direct DNA methylation and the latter mainly done via transcriptional factors; (iv) the altered DNA methylation landscapes in cancervs. control are predominantly accomplished by DNMT1, TET3 and CBX2, which are predicted to be the result of persistent stresses present in the intracellular and micro-environments of cancer cells, which is consistent with the general understanding about epigenomic functions.

Conclusions: Our integrative analyses discovered that a large class of genes is regulated via direct DNA methylation of the genes in cancer, comparing to TFs in normal cells. Such genes fall into a few stress and response pathways. As a cancer advances, the level of involvement by direct DNA methylation in transcription regulation increases for majority of the cancer types examined.

Graphical abstract

Keywords

DNA methylation / transcriptional regulation / micro-environment stress

References

[1] Jaenisch, R. and Bird, A. (2003) Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat. Genet., 33, 245–254

[2] Grativol, C., Hemerly , A. S. and Ferreira , P. C. G. (2012) Genetic and epigenetic regulation of stress responses in natural plant populations. Biochim. Biophys. Acta, 1819, 176–185

[3] Seong, K.-H., Li , D., Shimizu, H. ,  Nakamura, R.  and  Ishii, S.  (2011) Inheritance of stress-induced, ATF-2-dependent epigenetic change. Cell, 145, 1049–1061160;

[4] Ajonijebu, D. C. ,  Abboussi, O. ,  Russell, V. A. ,  Mabandla, M. V.  and  Daniels, W. M. U.  (2017) Epigenetics: a link between addiction and social environment. Cell. Mol. Life Sci., 74, 2735–2747160;

[5] Wang, Y., Liu , H. and Sun, Z.  (2017) Lamarck rises from his grave: parental environment-induced epigenetic inheritance in model organisms and humans. Biol. Rev., 92, 2084–2111 

[6] Feinberg, A. P.  and  Vogelstein, B.  (1983) Hypomethylation distinguishes genes of some human cancers from their normal counterparts. Nature, 301, 89–92160;

[7] Esteller, M. (2002) CpG island hypermethylation and tumor suppressor genes: a booming present, a brighter future. Oncogene, 21, 5427–5440

[8] Calderwood, S. K. ,  Khaleque, M. A. ,  Sawyer, D. B.  and  Ciocca, D. R.  (2006) Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis. Trends Biochem. Sci., 31, 164–172

[9] Yadav, R. K., Chae , S. W., Kim , H. R. and Chae , H. J. (2014) Endoplasmic reticulum stress and cancer. J. Cancer Prev., 19, 75–88

[10] Cairns, R. A. ,  Harris, I. S.  and  Mak, T. W.  (2011) Regulation of cancer cell metabolism. Nat. Rev. Cancer, 11, 85–95

[11] Deaton, A. M.  and  Bird, A.  (2011) CpG islands and the regulation of transcription. Genes Dev., 25, 1010–1022

[12] Newell-Price, J., Clark , A. J. and King , P. (2000) DNA methylation and silencing of gene expression. Trends Endocrinol. Metab., 11, 142–148

[13] Jones, P. A. (2012) Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond. Nat. Rev. Genet., 13, 484–492

[14] Jjingo, D., Conley , A. B., Yi , S. V., Lunyak , V. V. and Jordan , I. K. (2012) On the presence and role of human gene-body DNA methylation. Oncotarget, 3, 462–474

[15] Bird, A. (2002) DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes Dev., 16, 6–21

[16] Holm, S. (1979) A simple sequentially rejective multiple test procedure. Scand. J. Stat., 6, 65–70

[17] Subramanian, A., Tamayo , P., Mootha, V. K. ,  Mukherjee, S. ,  Ebert, B. L. ,  Gillette, M. A. ,  Paulovich, A. ,  Pomeroy, S. L. ,  Golub, T. R. ,  Lander, E. S. ,  (2005) Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 15545–15550

[18] Gerlach, J. Q. ,  Sharma, S. ,  Leister, K. J. ,  Joshi, L.  (2012) A Tight-Knit Group: Protein Glycosylation, Endoplasmic Reticulum Stress and the Unfolded Protein Response. In Endoplasmic Reticulum Stress in Health and Disease. Agostinis P., Afshin S. eds., pp. 23–39 Dordrecht: Springer

[19] Nguyen, T., Nioi , P. and Pickett, C. B.  (2009) The Nrf2-antioxidant response element signaling pathway and its activation by oxidative stress. J. Biol. Chem., 284, 13291–13295

[20] Chiarugi, P., Pani , G., Giannoni, E. ,  Taddei, L. ,  Colavitti, R. ,  Raugei, G. ,  Symons, M. ,  Borrello, S. ,  Galeotti, T.  and  Ramponi, G.  (2003) Reactive oxygen species as essential mediators of cell adhesion J. Cell Biol., 161, 933–944

[21] Salim, S. (2017) Oxidative stress and the central nervous system. J. Pharmacol. Exp. Ther., 360, 201–205

[22] Theccanat, T., Philip , J. L., Razzaque , A. M., Ludmer , N., Li, J. ,  Xu, X. and Akhter, S. A.  (2016) Regulation of cellular oxidative stress and apoptosis by G protein-coupled receptor kinase-2; The role of NADPH oxidase 4. Cell. Signal., 28, 190–203

[23] Sun, H., Zhang , C., D, N., Sheng , T., and Xu, Y.  (2017). Fenton Reactions Drive Nucleotide and ATP Syntheses in Cancer., (In review).

[24] Stern, S., Fridmann-Sirkis , Y., Braun, E.  and  Soen, Y.  (2012) Epigenetically heritable alteration of fly development in response to toxic challenge. Cell Reports, 1, 528–542

[25] Cao, S., Zhu , X., Zhang, C. ,  Qian, H. ,  Schuttler, H. B. ,  Gong, J. P. , and  Xu, Y. (2017) Competition between DNA methylation, nucleotide synthesis and anti-oxidation in cancer versus normal tissues. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-0262

[26] Valente, S., Liu , Y., Schnekenburger, M. ,  Zwergel, C. ,  Cosconati, S. ,  Gros, C. ,  Tardugno, M. ,  Labella, D. ,  Florean, C. ,  Minden, S. ,  (2014) Selective non-nucleoside inhibitors of human DNA methyltransferases active in cancer including in cancer stem cells. J. Med. Chem., 57, 701–713

[27] Rasmussen, K. D.  and  Helin, K.  (2016) Role of TET enzymes in DNA methylation, development, and cancer. Genes Dev., 30, 733–750

[28] Wee, S., Dhanak , D., Li, H. ,  Armstrong, S. A. ,  Copeland, R. A. ,  Sims, R. ,  Baylin, S. B. ,  Liu, X. S.  and  Schweizer, L.  (2014) Targeting epigenetic regulators for cancer therapy. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1309, 30–36

[29] Khansari, N., Shakiba , Y. and Mahmoudi, M.  (2009) Chronic inflammation and oxidative stress as a major cause of age-related diseases and cancer. Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov., 3, 73–80

[30] Reuter, S., Gupta , S. C., Chaturvedi , M. M. and Aggarwal , B. B. (2010) Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked? Free Radic. Biol. Med., 49, 1603–1616

[31] Fiaschi, T. and Chiarugi, P. (2012) Oxidative stress, tumor microenvironment, and metabolic reprogramming: a diabolic liaison. Int. J. Cell Biol., 2012, 762825 

[32] Zhang, C., Cao , S., Toole, B. P.  and  Xu, Y. (2015) Cancer may be a pathway to cell survival under persistent hypoxia and elevated ROS: a model for solid-cancer initiation and early development. Int. J. Cancer, 136, 2001–2011

[33] Thomas, C., Mackey , M. M., Diaz , A. A. and Cox , D. P. (2009) Hydroxyl radical is produced via the Fenton reaction in submitochondrial particles under oxidative stress: implications for diseases associated with iron accumulation. Redox Rep., 14, 102–108

[34] The Cancer Genome Atlas Research Network,  Weinstein, J. N. ,  Collisson, E. A. ,  Mills, G. B. ,  Shaw, K. R. ,  Ozenberger, B. A. ,  Ellrott, K. ,  Shmulevich, I. ,  Sander, C.  and  Stuart, J. M.  (2013) The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project. Nat. Genet., 45, 1113–1120

[35] Bibikova, M., Barnes , B., Tsan, C. ,  Ho, V., Klotzle , B., Le, J. M. ,  Delano, D. ,  Zhang, L. ,  Schroth, G. P. ,  Gunderson, K. L. ,  (2011) High density DNA methylation array with single CpG site resolution. Genomics, 98, 288–295

[36] Jiang, C., Xuan , Z., Zhao, F.  and  Zhang, M. Q.  (2007) TRED: a transcriptional regulatory element database, new entries and other development. Nucleic Acids Res., 35, D137–D140

[37] Neph, S., Stergachis , A. B., Reynolds , A., Sandstrom, R. ,  Borenstein, E.  and  Stamatoyannopoulos, J. A.  (2012) Circuitry and dynamics of human transcription factor regulatory networks. Cell, 150, 1274–1286

[38] The ENCODE Project Consortium (2012) An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature, 489, 57–74

[39] Marbach, D., Lamparter , D., Quon, G. ,  Kellis, M. ,  Kutalik, Z.  and  Bergmann, S.  (2016) Tissue-specific regulatory circuits reveal variable modular perturbations across complex diseases. Nat. Methods, 13, 366–370

[40] Han, H., Shim , H., Shin, D. ,  Shim, J. E. ,  Ko, Y., Shin , J., Kim, H. ,  Cho, A., Kim , E., Lee, T. ,  (2015) TRRUST: a reference database of human transcriptional regulatory interactions. Sci. Rep., 5, 11432

RIGHTS & PERMISSIONS

Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany