The system capacity view of aging and longevity

Abstract

Background: Aging is a complex systems level problem that needs a systems level solution. However, system models of aging and longevity, although urgently needed, are still lacking, largely due to the paucity of conceptual frameworks for modeling such a complex process.

Results: We propose that aging can be viewed as a decline in system capacity, defined as the maximum level of output that a system produces to fulfill demands. Classical aging hallmarks and anti-aging strategies can be well-aligned to system capacity. Genetic variants responsible for lifespan variation across individuals or species can also be explained by their roles in system capacity. We further propose promising directions to develop systems approaches to modulate system capacity and thus extend both healthspan and lifespan.

Conclusions: The system capacity model of aging provides an opportunity to examine aging at the systems level. This model predicts that the extent to which aging can be modulated is normally limited by the upper bound of the system capacity of a species. Within such a boundary, aging can be delayed by moderately increasing an individual’s system capacity. Beyond such a boundary, increasing the upper bound is required, which is not unrealistic given the unlimited potential of regenerative medicine in the future, but it requires increasing the capacity of the whole system instead of only part of it.

Graphical abstract

Keywords

systems / system capacity / aging / longevity

References

[1] Liao, C. Y., Rikke,  B. A., Johnson, T. E. ,  Diaz, V.  and  Nelson, J. F.  (2010) Genetic variation in the murine lifespan response to dietary restriction: from life extension to life shortening. Aging Cell, 9, 92–95

[2] Schleit, J., Johnson,  S. C., Bennett, C. F. ,  Simko, M. ,  Trongtham, N. ,  Castanza, A. ,  Hsieh, E. J. ,  Moller, R. M. ,  Wasko, B. M. ,  Delaney, J. R. ,  (2013) Molecular mechanisms underlying genotype-dependent responses to dietary restriction. Aging Cell, 12, 1050–1061

[3] Beekman, M., Blanché  H., Perola, M. ,  Hervonen, A. ,  Bezrukov, V. ,  Sikora, E. ,  Flachsbart, F. ,  Christiansen, L. ,  De Craen, A. J. ,  Kirkwood, T. B. ,  (2013) Genome-wide linkage analysis for human longevity: genetics of healthy aging study. Aging Cell, 12, 184–193

[4] Deelen, J., Beekman,  M., Uh, H. W. ,  Helmer, Q. ,  Kuningas, M. ,  Christiansen, L. ,  Kremer, D. ,  van der Breggen, R., Suchiman, H. E. ,  Lakenberg, N. ,  (2011) Genome-wide association study identifies a single major locus contributing to survival into old age; the APOE locus revisited. Aging Cell, 10, 686–698

[5] Flachsbart, F., Caliebe,  A., Kleindorp, R. ,  Blanché H. ,  von Eller-Eberstein, H., Nikolaus, S. ,  Schreiber, S.  and  Nebel, A.  (2009) Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106, 2700–2705

[6] Li, Y., Wang,  W. J., Cao, H. ,  Lu, J., Wu,  C., Hu, F. Y. ,  Guo, J. ,  Zhao, L. ,  Yang, F. ,  Zhang, Y. X. ,  (2009) Genetic association of FOXO1A and FOXO3A with longevity trait in Han Chinese populations. Hum. Mol. Genet., 18, 4897–4904

[7] Nebel, A., Kleindorp,  R., Caliebe, A. ,  Nothnagel, M. ,  Blanché H. ,  Junge, O. ,  Wittig, M. ,  Ellinghaus, D. ,  Flachsbart, F. ,  Wichmann, H. E. ,  (2011) A genome-wide association study confirms APOE as the major gene influencing survival in long-lived individuals. Mech. Ageing Dev., 132, 324–330

[8] Newman, A. B. ,  Walter, S. ,  Lunetta, K. L. ,  Garcia, M. E. ,  Slagboom, P. E. ,  Christensen, K. ,  Arnold, A. M. ,  Aspelund, T. ,  Aulchenko, Y. S. ,  Benjamin, E. J. ,  (2010) A meta€–€analysis of four genome€–€wide association studies of survival to age 90 years or older: the cohorts for heart and aging research in genomic epidemiology consortium. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 65A, 478–487

[9] Hou, L., Wang,  D., Chen, D. ,  Liu, Y. ,  Zhang, Y. ,  Cheng, H. ,  Xu, C., Sun,  N., McDermott, J. ,  Mair, W. B. , (2016) A systems approach to reverse engineer lifespan extension by dietary restriction. Cell Metab., 23, 529–540

[10] Špicar, R. (2014) System dynamics archetypes in capacity planning. Procedia Eng., 69, 1350–1355

[11] Hahm, J. H., Kim,  S., DiLoreto, R. ,  Shi, C. ,  Lee, S. J. ,  Murphy, C. T.  and  Nam, H. G.  (2015) C. elegans maximum velocity correlates with healthspan and is maintained in worms with an insulin receptor mutation. Nat. Commun., 6, 8919

[12] López-Otín, C. ,  Blasco, M. A. ,  Partridge, L. ,  Serrano, M.  and  Kroemer, G.  (2013) The hallmarks of aging. Cell, 153, 1194–1217

[13] Rea, S. L., Ventura,  N. and Johnson, T. E.  (2007) Relationship between mitochondrial electron transport chain dysfunction, development, and life extension in Caenorhabditis elegans. PLoS Biol., 5, e259

[14] Cohen, E., Du,  D., Joyce, D. ,  Kapernick, E. A. ,  Volovik, Y. ,  Kelly, J. W.  and  Dillin, A.  (2010) Temporal requirements of insulin/IGF-1 signaling for proteotoxicity protection. Aging Cell, 9, 126–134

[15] Kenyon, C. J.  (2010) The genetics of ageing. Nature, 464, 504–512

[16] Hashizume, O., Ohnishi,  S., Mito, T. ,  Shimizu, A. ,  Ishikawa, K. ,  Nakada, K. ,  Soda, M. ,  Mano, H. ,  Togayachi, S. ,  Miyoshi, H. ,  (2015) Epigenetic regulation of the nuclear-coded GCAT and SHMT2 genes confers human age-associated mitochondrial respiration defects. Sci. Rep., 5, 10434

[17] Edgar, D., Shabalina,  I., Camara, Y. ,  Wredenberg, A. ,  Calvaruso, M. A. ,  Nijtmans, L. ,  Nedergaard, J. ,  Cannon, B. ,  Larsson, N. G.  and  Trifunovic, A.  (2009) Random point mutations with major effects on protein-coding genes are the driving force behind premature aging in mtDNA mutator mice. Cell Metab., 10, 131–138

[18] Hiona, A., Sanz,  A., Kujoth, G. C. ,  Pamplona, R. ,  Seo, A. Y. ,  Hofer, T. ,  Someya, S. ,  Miyakawa, T. ,  Nakayama, C. ,  Samhan-Arias, A. K. ,  (2010) Mitochondrial DNA mutations induce mitochondrial dysfunction, apoptosis and sarcopenia in skeletal muscle of mitochondrial DNA mutator mice. PLoS One, 5, e11468

[19] Sena, L. A. and Chandel, N. S.  (2012) Physiological roles of mitochondrial reactive oxygen species. Mol. Cell, 48, 158–167

[20] Dillin, A., Hsu,  A. L., Arantes-Oliveira, N., Lehrer-Graiwer, J., Hsin, H. ,  Fraser, A. G. ,  Kamath, R. S. ,  Ahringer, J.  and  Kenyon, C.  (2002) Rates of behavior and aging specified by mitochondrial function during development. Science, 298, 2398–2401

[21] Vilchez, D., Morantte,  I., Liu, Z. ,  Douglas, P. M. ,  Merkwirth, C. ,  Rodrigues, A. P. ,  Manning, G.  and  Dillin, A.  (2012) RPN-6 determines C. elegans longevity under proteotoxic stress conditions. Nature, 489, 263–268

[22] Bernardes de Jesus, B. ,  Vera, E. ,  Schneeberger, K. ,  Tejera, A. M. ,  Ayuso, E. ,  Bosch, F.  and  Blasco, M. A.  (2012) Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol. Med., 4, 691–704

[23] Greer, E. L., Maures,  T. J., Hauswirth, A. G. ,  Green, E. M. ,  Leeman, D. S. ,  Maro, G. S. ,  Han, S. ,  Banko, M. R. ,  Gozani, O.  and  Brunet, A.  (2010) Members of the H3K4 trimethylation complex regulate lifespan in a germline-dependent manner in C. elegans. Nature, 466, 383–387

[24] Jin, C., Li,  J., Green, C. D. ,  Yu, X., Tang,  X., Han, D. ,  Xian, B. ,  Wang, D. ,  Huang, X. ,  Cao, X. ,  (2011) Histone demethylase UTX-1 regulates C. elegans life span by targeting the insulin/IGF-1 signaling pathway. Cell Metab., 14, 161–172

[25] Satoh, A., Brace,  C. S., Rensing, N. ,  Cliften, P. ,  Wozniak, D. F. ,  Herzog, E. D. ,  Yamada, K. A.  and  Imai, S.  (2013) Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab., 18, 416–430

[26] Viswanathan, M. and Guarente, L. (2011) Regulation of Caenorhabditis elegans lifespan by sir-2.1 transgenes. Nature, 477, E1–E2

[27] Zhou, B., Yang,  L., Li, S. ,  Huang, J. ,  Chen, H. ,  Hou, L. ,  Wang, J. ,  Green, C. D. ,  Yan, Z. ,  Huang, X. ,  (2012) Midlife gene expressions identify modulators of aging through dietary interventions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, E1201–E1209

[28] Burkewitz, K., Zhang,  Y. and Mair, W. B.  (2014) AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab., 20, 10–25

[29] Greer, E. L. and Brunet, A. (2009) Different dietary restriction regimens extend lifespan by both independent and overlapping genetic pathways in C. elegans. Aging Cell, 8, 113–127

[30] Johnson, S. C. ,  Rabinovitch, P. S.  and  Kaeberlein, M.  (2013) mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature, 493, 338–345

[31] Longo, V. D. and Kennedy, B. K.  (2006) Sirtuins in aging and age-related disease. Cell, 126, 257–268

[32] Loffredo, F. S. ,  Steinhauser, M. L. ,  Jay, S. M. ,  Gannon, J. ,  Pancoast, J. R. ,  Yalamanchi, P. ,  Sinha, M. ,  Dall’Osso, C. ,  Khong, D. ,  Shadrach, J. L. ,  (2013) Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy. Cell, 153, 828–839

[33] Miller, J. D. ,  Ganat, Y. M. ,  Kishinevsky, S. ,  Bowman, R. L. ,  Liu, B. ,  Tu, E. Y. ,  Mandal, P. K. ,  Vera, E. ,  Shim, J. W. ,  Kriks, S. ,  (2013) Human iPSC-based modeling of late-onset disease via progerin-induced aging. Cell Stem Cell, 13, 691–705

[34] Studer, L., Vera,  E. and Cornacchia, D. (2015) Programming and reprogramming cellular age in the era of induced pluripotency. Cell Stem Cell, 16, 591–600

[35] Dong, X., Milholland,  B. and Vijg, J.  (2016) Evidence for a limit to human lifespan. Nature, 538, 257–259

[36] Ashur-Fabian, O., Avivi,  A., Trakhtenbrot, L., Adamsky, K. ,  Cohen, M. ,  Kajakaro, G. ,  Joel, A. ,  Amariglio, N. ,  Nevo, E.  and  Rechavi, G.  (2004) Evolution of p53 in hypoxia-stressed Spalax mimics human tumor mutation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101, 12236–12241

[37] Avivi, A., Ashur-Fabian,  O., Joel, A. ,  Trakhtenbrot, L. ,  Adamsky, K. ,  Goldstein, I. ,  Amariglio, N. ,  Rechavi, G.  and  Nevo, E.  (2007) P53 in blind subterranean mole rats — loss-of-function versus gain-of-function activities on newly cloned Spalax target genes. Oncogene, 26, 2507–2512

[38] Seluanov, A., Hine,  C., Azpurua, J. ,  Feigenson, M. ,  Bozzella, M. ,  Mao, Z. ,  Catania, K. C.  and  Gorbunova, V.  (2009) Hypersensitivity to contact inhibition provides a clue to cancer resistance of naked mole-rat. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106, 19352–19357

[39] Andziak, B., O’Connor,  T. P., Qi, W. ,  DeWaal, E. M. ,  Pierce, A. ,  Chaudhuri, A. R. ,  Van Remmen, H.  and  Buffenstein, R.  (2006) High oxidative damage levels in the longest-living rodent, the naked mole-rat. Aging Cell, 5, 463–471

[40] Pérez, V. I. ,  Buffenstein, R. ,  Masamsetti, V. ,  Leonard, S. ,  Salmon, A. B. ,  Mele, J. ,  Andziak, B. ,  Yang, T. ,  Edrey, Y. ,  Friguet, B. ,  (2009) Protein stability and resistance to oxidative stress are determinants of longevity in the longest-living rodent, the naked mole-rat. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106, 3059–3064

[41] Azpurua, J., Ke,  Z., Chen, I. X. ,  Zhang, Q. ,  Ermolenko, D. N. ,  Zhang, Z. D. ,  Gorbunova, V.  and  Seluanov, A.  (2013) Naked mole-rat has increased translational fidelity compared with the mouse, as well as a unique 28S ribosomal RNA cleavage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 17350–17355

[42] A. Rodriguez, K. ,  Wywial, E. ,  I. Perez, V. ,  J. Lambert, A. ,  H. Edrey, Y. ,  N. Lewis, K. ,  Grimes, K. ,  L. Lindsey, M. ,  D. Brand, M.  and  Buffenstein, R.  (2011) Walking the oxidative stress tightrope: a perspective from the naked mole-rat, the longest-living rodent. Curr. Pharm. Des., 17, 2290–2307

[43] Zhao, S., Lin,  L., Kan, G. ,  Xu, C., Tang,  Q., Yu, C. ,  Sun, W. ,  Cai, L. ,  Xu, C. and Cui, S. (2014) High autophagy in the naked mole rat may play a significant role in maintaining good health. Cell. Physiol. Biochem., 33, 321–332

[44] Buffenstein, R. and Yahav, S. (1991) The effect of diet on microfaunal population and function in the caecum of a subterranean naked mole-rat, Heterocephalus glaber. Br. J. Nutr., 65, 249–258

[45] Kim, E. B., Fang,  X., Fushan, A. A. ,  Huang, Z. ,  Lobanov, A. V. ,  Han, L. ,  Marino, S. M. ,  Sun, X. ,  Turanov, A. A. ,  Yang, P. ,  (2011) Genome sequencing reveals insights into physiology and longevity of the naked mole rat. Nature, 479, 223–227

[46] Fang, X., Nevo,  E., Han, L. ,  Levanon, E. Y. ,  Zhao, J. ,  Avivi, A. ,  Larkin, D. ,  Jiang, X. ,  Feranchuk, S. ,  Zhu, Y. ,  (2014) Genome-wide adaptive complexes to underground stresses in blind mole rats Spalax. Nat. Commun., 5, 3966

[47] Heintz, C., Doktor,  T. K., Lanjuin, A. ,  Escoubas, C. C. ,  Zhang, Y. ,  Weir, H. J. ,  Dutta, S. ,  Silva-García, C. G. ,  Bruun, G. H. ,  Morantte, I. ,  (2017) Splicing factor 1 modulates dietary restriction and TORC1 pathway longevity in C. elegans. Nature, 541, 102–106

[48] Wang, E. (2007) MicroRNA, the putative molecular control for mid-life decline. Ageing Res. Rev., 6, 1–11

[49] Bell, R., Hubbard,  A., Chettier, R. ,  Chen, D. ,  Miller, J. P. ,  Kapahi, P. ,  Tarnopolsky, M. ,  Sahasrabuhde, S. ,  Melov, S.  and  Hughes, R. E.  (2009) A human protein interaction network shows conservation of aging processes between human and invertebrate species. PLoS Genet., 5, e1000414

[50] Fernandes, M., Wan,  C., Tacutu, R. ,  Barardo, D. ,  Rajput, A. ,  Wang, J. ,  Thoppil, H. ,  Thornton, D. ,  Yang, C. ,  Freitas, A. ,  (2016) Systematic analysis of the gerontome reveals links between aging and age-related diseases. Hum. Mol. Genet., 25, 4804–4818

[51] Xue, H., Xian,  B., Dong, D. ,  Xia, K. ,  Zhu, S. ,  Zhang, Z. ,  Hou, L. ,  Zhang, Q. ,  Zhang, Y.  and  Han, J. D.  (2007) A modular network model of aging. Mol. Syst. Biol., 3, 147

RIGHTS & PERMISSIONS

Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg