Control of synthetic gene networks and its applications

Abstract

Background: One of the underlying assumptions of synthetic biology is that biological processes can be engineered in a controllable way.

Results: Here we discuss this assumption as it relates to synthetic gene regulatory networks (GRNs). We first cover the theoretical basis of GRN control, then address three major areas in which control has been leveraged: engineering and analysis of network stability, temporal dynamics, and spatial aspects.

Conclusion: These areas lay a strong foundation for further expansion of control in synthetic GRNs and pave the way for future work synthesizing these disparate concepts.

Graphical abstract

Keywords

synthetic biology / gene regulatory networks / modeling / GRN control / stochasticity

References

[1] Antoni, D., Zverlov, V. V. and Schwarz, W. H. (2007) Biofuels from microbes. Appl. Microbiol. Biotechnol., 77, 23–35

[2] Dellomonaco, C., Fava, F. and Gonzalez, R. (2010) The path to next generation biofuels: successes and challenges in the era of synthetic biology. Microb. Cell Fact., 9, 3

[3] Harrison, M. E. and Dunlop, M. J. (2012) Synthetic feedback loop model forincreasing microbial biofuel production using a biosensor. Front. Microbio., 3, 360 

[4] Krom, R. J., Bhargava, P., Lobritz, M. A. and Collins, J. J. (2015) Engineered phagemids for nonlytic, targeted antibacterial therapies. Nano Lett., 15, 4808–4813

[5] Sufya, N., Allison, D. and Gilbert, P. (2003) Clonal variation in maximum specific growth rate and susceptibility towards antimicrobials. J. Appl. Microbiol., 95, 1261–1267

[6] de Lorenzo, V. (2008) Systems biology approaches to bioremediation. Curr. Opin. Biotechnol., 19, 579–589

[7] Martin, V. J. J., Pitera, D. J., Withers, S. T., Newman, J. D. and Keasling, J. D. (2003) Engineering a mevalonate pathway in Escherichia coli for production of terpenoids. Nat. Biotechnol., 21, 796–802

[8] Ellis, T., Adie, T. and Baldwin, G. S. (2011) DNA assembly for synthetic biology: from parts to pathways and beyond. Integr. Biol., 3, 109

[9] Gibson, D. G., Young, L., Chuang, R.-Y., Venter, J. C., Hutchison, C. A. and Smith, H. O. (2009) Enzymatic assembly of DNA molecules up to several hundred kilobases. Nat. Methods, 6, 343–345

[10] Densmore, D., Hsiau, T. H. C., Kittleson, J. T., DeLoache, W., Batten, C. and Anderson, J. C. (2010) Algorithms for automated DNA assembly. Nucleic Acids Res., 38, 2607–2616

[11] Shendure, J. and Ji, H. (2008) Next-generation DNA sequencing. Nat. Biotechnol., 26, 1135–1145

[12] Chavez, A., Scheiman, J., Vora, S., Pruitt, B. W., Tuttle, M., Iyer, E. P. R., Lin, S., Kiani, S., Guzman, C. D., Wiegand, D. J.,  (2015) Highly efficient Cas9-mediated transcriptional programming. Nat. Methods, 12, 326–328

[13] Kiani, S., Beal, J., Ebrahimkhani, M. R., Huh, J., Hall, R. N., Xie, Z., Li, Y. and Weiss, R. (2014) CRISPR transcriptional repression devices and layered circuits in mammalian cells. Nat. Methods, 11, 723–726

[14] Standage-Beier, K., Zhang, Q. and Wang, X. (2015) Targeted large-scale deletion of bacterial genomes using CRISPR-nickases. ACS Synth. Biol., 4, 1217–1225

[15] Guido, N. J., Wang, X., Adalsteinsson, D., McMillen, D., Hasty, J., Cantor, C. R., Elston, T. C. and Collins, J. (2006) A bottom-up approach to gene regulation. Nature, 439, 856–860

[16] Stricker, J., Cookson, S., Bennett, M. R., Mather, W. H., Tsimring, L. S. and Hasty, J. (2008) A fast, robust and tunable synthetic gene oscillator. Nature, 456, 516–519

[17] Elowitz, M. B. and Leibler, S. (2000) A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators. Nature, 403, 335–338

[18] Gardner, T. S., Cantor, C. R. and Collins, J. J. (2000) Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli. Nature, 403, 339–342

[19] Wang, L.-Z., Wu, F., Flores, K., Lai, Y.-C. and Wang, X. (2016) Build to understand: synthetic approaches to biology. Integr. Biol., 8, 394–408

[20] Shimizu, Y., Inoue, A., Tomari, Y., Suzuki, T., Yokogawa, T., Nishikawa, K. and Ueda, T. (2001) Cell-free translation reconstituted with purified components. Nat. Biotechnol., 19, 751–755

[21] Pardee, K., Green, A. A., Takahashi, M. K., Braff, D., Lambert, G., Lee, J. W., Ferrante, T., Ma, D., Donghia, N., Fan, M.,  (2016) Rapid, low-cost detection of zika virus using programmable biomolecular components. Cell, 165, 1255–1266

[22] Elowitz, M. B., Levine, A. J., Siggia, E. D. and Swain, P. S. (2002) Stochastic gene expression in a single cell. Science, 297, 1183–1186

[23] Wu, F., Menn, D. J. and Wang, X. (2014) Quorum-sensing crosstalk-driven synthetic circuits: from unimodality to trimodality. Chem. Biol., 21, 1629–1638

[24] Wu, M., Su, R.-Q., Li, X., Ellis, T., Lai, Y.-C. and Wang, X. (2013) Engineering of regulated stochastic cell fate determination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 10610–10615

[25] Xiong, W. and Ferrell, J. E. Jr. (2003) A positive-feedback-based bistable “memory module” that governs a cell fate decision. Nature, 426, 460–465

[26] Ellis, T., Wang, X. and Collins, J. J. (2009) Diversity-based, model-guided construction of synthetic gene networks with predicted functions. Nat. Biotechnol., 27, 465–471

[27] Potvin-Trottier, L., Lord, N. D., Vinnicombe, G. and Paulsson, J. (2016) Synchronous long-term oscillations in a synthetic gene circuit. Nature, 538, 514–517

[28] Basu, S., Gerchman, Y., Collins, C. H., Arnold, F. H. and Weiss, R. (2005) A synthetic multicellular system for programmed pattern formation. Nature, 434, 1130–1134

[29] Liu, C., Fu, X., Liu, L., Ren, X., Chau, C. K., Li, S., Xiang, L., Zeng, H., Chen, G., Tang, L.-H.,  (2011) Sequential establishment of stripe patterns in an expanding cell population. Science, 334, 238–241

[30] Payne, S., Li, B., Cao, Y., Schaeffer, D., Ryser, M. D. and You, L. (2013) Temporal control of self-organized pattern formation without morphogen gradients in bacteria. Mol. Syst. Biol., 9, 697

[31] Friedland,A. E., Lu,T. K., Wang,X., Shi,D., Church,G. and Collins,J. J. (2009) Synthetic gene networks that count. Science, 324, 1199–1202 

[32] Tamsir, A., Tabor, J. J. and Voigt, C. A. (2011) Robust multicellular computing using genetically encoded NOR gates and chemical ‘wires’. Nature, 469, 212–215

[33] Yang, L., Nielsen, A. A., Fernandez-Rodriguez, J., McClune, C. J., Laub, M. T., Lu, T. K. and Voigt, C. A. (2014) Permanent genetic memory with>1-byte capacity. Nat. Methods, 11, 1261–1266

[34] Nielsen, A. A. and Voigt, C. A. (2014) Multi-input CRISPR/Cas genetic circuits that interface host regulatory networks. Mol. Syst. Biol., 10, 763

[35] Ishimatsu, K., Hata, T., Mochizuki, A., Sekine, R., Yamamura, M. and Kiga, D. (2014) General applicability of synthetic gene-overexpression for cell-type ratio control via reprogramming. ACS Synth. Biol., 3, 638–644

[36] Yamaguchi, M., Ito, A., Ono, A., Kawabe, Y. and Kamihira, M. (2014) Heat-inducible gene expression system by applying alternating magnetic field to magnetic nanoparticles. ACS Synth. Biol., 3, 273–279

[37] Hussain, F., Gupta, C., Hirning, A. J., Ott, W., Matthews, K. S., Josić, K. and Bennett, M. R. (2014) Engineered temperature compensation in a synthetic genetic clock. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111, 972–977

[38] Levskaya, A., Chevalier, A. A., Tabor, J. J., Simpson, Z. B., Lavery, L. A., Levy, M., Davidson, E. A., Scouras, A., Ellington, A. D., Marcotte, E. M.,  (2005) Synthetic biology: engineering Escherichia coli to see light. Nature, 438, 441–442

[39] Levskaya, A., Weiner, O. D., Lim, W. A. and Voigt, C. A. (2009) Spatiotemporal control of cell signalling using a light-switchable protein interaction. Nature, 461, 997–1001

[40] Jogler, C. and Schüler, D. (2009) Genomics, genetics, and cell biology of magnetosome formation. Annu. Rev. Microbiol., 63, 501–521

[41] Wang, L.-Z., Su, R.-Q., Huang, Z.-G., Wang, X., Wang, W.-X., Grebogi, C. and Lai, Y.-C. (2016) A geometrical approach to control and controllability of nonlinear dynamical networks. Nat. Commun., 7, 11323 

[42] Shin, Y.-J. and Bleris, L. (2010) Linear control theory for gene network modeling. PLoS One, 5, e12785

[43] Del Vecchio, D., Dy, A. J. and Qian, Y. (2016) Control theory meets synthetic biology. J. R. Soc. Interface, 13, 20160380

[44] Kalman, R. E. (1963) Mathematical description of linear dynamical  systems.  J. Soc. Ind. Appl. Math. Ser. Control, 1, 152–192

[45] Lin, C.-T. (1974) Structural controllability. IEEE Trans. Automat. Contr., 19, 201–208

[46] Keasling, J. D. (2010) Manufacturing molecules through metabolic engineering. Science, 330, 1355–1358

[47] Koffas, M., Roberge, C., Lee, K. and Stephanopoulos, G. (1999) Metabolic engineering. Annu. Rev. Biomed. Eng., 1, 535–557

[48] Polynikis, A., Hogan, S. and di Bernardo, M. (2009) Comparing different ODE modelling approaches for gene regulatory networks. J. Theor. Biol., 261, 511–530

[49] Liu, Y.-Y., Slotine, J.-J. and Barabási, A.-L. (2011) Controllability of complex networks. Nature, 473, 167–173

[50] Basler, G., Nikoloski, Z., Larhlimi, A., Barabási, A.-L. and Liu, Y.-Y. (2016) Control of fluxes in metabolic networks. Genome Res., 26, 956–968

[51] Strogatz, S. H. (2014) Nonlinear Dynamics and Chaos: with Applications to Physics, Biology, Chemistry, and Engineering. Boulder: Westview Press

[52] Faucon, P. C., Pardee, K., Kumar, R. M., Li, H., Loh, Y.-H. and Wang, X. (2014) Gene networks of fully connected triads with complete auto-activation enable multistability and stepwise stochastic transitions. PLoS One, 9, e102873

[53] Kim, D. H., Grün, D. and van Oudenaarden, A. (2013) Dampening of expression oscillations by synchronous regulation of a microRNA and its target. Nat. Genet.,45, 1337–1344 

[54] Thorsley, D. and Klavins, E. (2012) Estimation and discrimination of stochastic biochemical circuits from time-lapse microscopy data. PLoS One, 7, e47151

[55] Swain, P. S., Elowitz, M. B. and Siggia, E. D. (2002) Intrinsic and extrinsic contributions to stochasticity in gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 12795–12800

[56] Wang, J., Xu, L. and Wang, E. (2008) Potential landscape and flux framework of nonequilibrium networks: robustness, dissipation, and coherence of biochemical oscillations. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 12271–12276

[57] Gillespie, D. T. (1977) Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions. J. Phys. Chem., 81, 2340–2361

[58] Balagaddé, F. K., Song, H., Ozaki, J., Collins, C. H., Barnet, M., Arnold, F. H., Quake, S. R. and You, L. (2008) A synthetic Escherichia coli predator — prey ecosystem. Mol. Syst. Biol., 4, 187

[59] Song, H., Payne, S., Gray, M. and You, L. (2009) Spatiotemporal modulation of biodiversity in a synthetic chemical-mediated ecosystem. Nat. Chem. Biol., 5, 929–935

[60] Song, H. and You, L. (2012) Modeling Spatiotemporal Dynamics of Bacterial Populations. In Computational Modeling of Signaling Networks. New Jersey: Humana Press

[61] Kim, K.-Y. and Wang, J. (2007) Potential energy landscape and robustness of a gene regulatory network: toggle switch. PLoS Comput. Biol., 3, e60

[62] Huang, S., Eichler, G., Bar-Yam, Y. and Ingber, D. E. (2005) Cell fates as high-dimensional attractor states of a complex gene regulatory network. Phys. Rev. Lett., 94, 128701

[63] Milo, R., Shen-Orr, S., Itzkovitz, S., Kashtan, N., Chklovskii, D. and Alon, U. (2002) Network motifs: simple building blocks of complex networks. Science, 298, 824–827

[64] Ma, W., Trusina, A., El-Samad, H., Lim, W. A. and Tang, C. (2009) Defining network topologies that can achieve biochemical adaptation. Cell, 138, 760–773

[65] Mallet, D. G. and De Pillis, L. G. (2006) A cellular automata model of tumor — immune system interactions. J. Theor. Biol., 239, 334–350

[66] Huang, S., Ernberg, I. and Kauffman, S. (2009) Cancer attractors: A systems view of tumors from a gene network dynamics and developmental perspective. Semin. Cell Dev. Biol., 20, 869–876

[67] Wells, D. K., Kath, W. L. and Motter, A. E. (2015) Control of stochastic and induced switching in biophysical networks. Phys. Rev. X, 5, 031036

[68] Ozbudak, E. M., Thattai, M., Lim, H. N., Shraiman, B. I. and Van Oudenaarden, A. (2004) Multistability in the lactose utilization network of Escherichia coli. Nature, 427, 737–740

[69] Leisner, M., Kuhr, J.-T., Rädler, J. O., Frey, E. and Maier, B. (2009) Kinetics of genetic switching into the state of bacterial competence. Biophys. J., 96, 1178–1188

[70] Balaban, N. Q., Merrin, J., Chait, R., Kowalik, L. and Leibler, S. (2004) Bacterial persistence as a phenotypic switch. Science, 305, 1622–1625

[71] Dhar, N. and McKinney, J. D. (2007) Microbial phenotypic heterogeneity and antibiotic tolerance. Curr. Opin. Microbiol., 10, 30–38

[72] Davidson,E.H., Rast,J.P., Oliveri,P., Ransick,A., Calestani,C., Yuh,C.-H., Minokawa,T., Amore,G., Hinman,V., Arenas-Mena,C.,  (2002) A genomic regulatory network for development. Science, 295, 1669–1678 

[73] Lipshtat, A., Loinger, A., Balaban, N. Q. and Biham, O. (2006) Genetic toggle switch without cooperative binding. Phys. Rev. Lett., 96, 188101

[74] Isaacs, F. J., Hasty, J., Cantor, C. R. and Collins, J. J. (2003) Prediction and measurement of an autoregulatory genetic module. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 7714–7719

[75] Singh, V. (2014) Recent advancements in synthetic biology: current status and challenges. Gene, 535, 1–11

[76] Greber, D., El-Baba, M. D. and Fussenegger, M. (2008) Intronically encoded siRNAs improve dynamic range of mammalian gene regulation systems and toggle switch. Nucleic Acids Res., 36, e101

[77] Smits, W. K., Eschevins, C. C., Susanna, K. A., Bron, S., Kuipers, O. P. and Hamoen, L. W. (2005) Stripping Bacillus: ComK auto-stimulation is responsible for the bistable response in competence development. Mol. Microbiol., 56, 604–614

[78] Tan, C., Marguet, P. and You, L. (2009) Emergent bistability by a growth-modulating positive feedback circuit. Nat. Chem. Biol., 5, 842–848

[79] Yao, G., Tan, C., West, M., Nevins, J. R. and You, L. (2011) Origin of bistability underlying mammalian cell cycle entry. Mol. Syst. Biol., 7, 485

[80] Prill, R. J., Iglesias, P. A. and Levchenko, A. (2005) Dynamic properties of network motifs contribute to biological network organization. PLoS Biol., 3, e343

[81] Nielsen, A. A., Der, B. S., Shin, J., Vaidyanathan, P., Paralanov, V., Strychalski, E. A., Ross, D., Densmore, D. and Voigt, C. A. (2016) Genetic circuit design automation. Science, 352,    aac7341

[82] Ausländer, S., Ausländer, D., Müller, M., Wieland, M. and Fussenegger, M. (2012) Programmable single-cell mammalian biocomputers. Nature, 487, 123–127

[83] Gaber, R., Lebar, T., Majerle, A., čter, B., Dobnikar, A., Benčina, M. and Jerala, R. (2014) Designable DNA-binding domains enable construction of logic circuits in mammalian cells. Nat. Chem. Biol., 10, 203–208

[84] Mishra, D., Rivera, P. M., Lin, A., Del Vecchio, D. and Weiss, R. (2014) A load driver device for engineering modularity in biological networks. Nat. Biotechnol., 32, 1268–1275

[85] Del Vecchio, D. (2013) A control theoretic framework for modular analysis and design of biomolecular networks. Annu. Rev. Contr., 37, 333–345

[86] Harbauer, A. B., Opalińska, M., Gerbeth, C., Herman, J. S., Rao, S., Schönfisch, B., Guiard, B., Schmidt, O., Pfanner, N. and Meisinger, C.(2014) Cell cycle — dependent regulation of mitochondrial preprotein translocase. Science, 346, 1109–1113

[87] Feillet, C., Krusche, P., Tamanini, F., Janssens, R. C., Downey, M. J., Martin, P., Teboul, M., Saito, S., Lévi, F. A., Bretschneider, T., (2014) Phase locking and multiple oscillating attractors for the coupled mammalian clock and cell cycle. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111, 9828–9833

[88] Kim, J., Khetarpal, I., Sen, S. and Murray, R. M. (2014) Synthetic circuit for exact adaptation and fold-change detection. Nucleic Acids Res., 42, 6078–6089

[89] Ostojic, S. (2014) Two types of asynchronous activity in networks of excitatory and inhibitory spiking neurons. Nat. Neurosci., 17, 594–600

[90] Comb, M., Hyman, S. E. and Goodman, H. M. (1987) Mechanisms of trans-synaptic regulation of gene expression. Trends Neurosci., 10, 473–478

[91] Tigges, M., Marquez-Lago, T. T., Stelling, J. and Fussenegger, M. (2009) A tunable synthetic mammalian oscillator. Nature, 457, 309–312

[92] Xiao, M. and Cao, J. (2008) Genetic oscillation deduced from Hopf bifurcation in a genetic regulatory network with delays. Math. Biosci., 215, 55–63

[93] Zakharova, A., Vadivasova, T., Anishchenko, V., Koseska, A. and Kurths, J. (2010) Stochastic bifurcations and coherencelike resonance in a self-sustained bistable noisy oscillator. Phys. Rev. E Stat. Nonlin. Soft Matter Phys., 81, 011106

[94] Lewis, J. (2003) Autoinhibition with transcriptional delay: a simple mechanism for the zebrafish somitogenesis oscillator. Curr. Biol., 13, 1398–1408

[95] Swinburne, I. A., Miguez, D. G., Landgraf, D. and Silver, P. A. (2008) Intron length increases oscillatory periods of gene expression in animal cells. Genes Dev., 22, 2342–2346

[96] Izhikevich, E. M. (2000) Neural excitability, spiking and bursting. Int. J. Bifurcat. Chaos, 10, 1171–1266

[97] Fuqua, W. C., Winans, S. C. and Greenberg, E. P. (1994) Quorum sensing in bacteria: the LuxR-LuxI family of cell density-responsive transcriptional regulators. J. Bacteriol., 176, 269–275

[98] Oates, A. C., Morelli, L. G. and Ares, S. (2012) Patterning embryos with oscillations: structure, function and dynamics of the vertebrate segmentation clock. Development, 139, 625–639

[99] You, L., Cox, R. S. III, Weiss, R. and Arnold, F. H. (2004) Programmed population control by cell–cell communication and regulated killing. Nature, 428, 868–871

[100] Balagaddé, F. K., You, L., Hansen, C. L., Arnold, F. H. and Quake, S. R. (2005) Long-term monitoring of bacteria undergoing programmed population control in a microchemostat. Science, 309, 137–140

[101] Cao, Y., Ryser, M. D., Payne, S., Li, B., Rao, C. V. and You, L. (2016) Collective space-sensing coordinates pattern scaling in engineered bacteria. Cell, 165, 620–630

[102] Smith, R., Tan, C., Srimani, J. K., Pai, A., Riccione, K. A., Song, H. and You, L. (2014) Programmed Allee effect in bacteria causes a tradeoff between population spread and survival. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111, 1969–1974

[103] Bintu, L., Yong, J., Antebi, Y. E., McCue, K., Kazuki, Y., Uno, N., Oshimura, M. and Elowitz, M. B. (2016) Dynamics of epigenetic regulation at the single-cell level. Science, 351, 720–724

[104] Keung, A. J., Bashor, C. J., Kiriakov, S., Collins, J. J. and Khalil, A. S. (2014) Using targeted chromatin regulators to engineer combinatorial and spatial transcriptional regulation. Cell, 158, 110–120

ACKNOWLEDGEMENTS

We thank members of Xiao Wang’s lab for helpful discussions and suggestions. X.W.’s lab is supported by the National Institutes of Health Grant GM106081. D. J. M. is partially supported by the Arizona State University Dean’s Fellowship.

COMPLIANCE WITH ETHICS GUIDELINES

The authors David J Menn, Ri-Qi Su and Xiao Wang declare they have no conflict of interest.

This article does not contain any studies with human or animal subjects performed by any of the authors.

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg