Folate-conjugated pH-responsive nanocarrier designed for active tumor targeting and controlled release of doxorubicin

Abstract

A novel type of amphiphilic pH-responsive folate-poly(ε-caprolactone)-block-poly(2-hydroxyethylmethacrylate)-co-poly(2-(dimethylamino)-ethylmethacrylate) (FA-PCL-b-P(HEMA-co-DMAEMA)) (MFP) block copolymers were designed and synthesized via atom transfer radical polymerization (ATRP) and ring opening polymerization (ROP) techniques. The molecular structures of the copolymers were confirmed with¹H NMR, FTIR and GPC measurements. The critical micelle concentration (CMC) of MFP in aqueous solution was extremely low (about 6.54 mg/L). Thein vitro release behavior of DOX-loaded micelles was significantly accelerated when the pH value of solution decreased from 7.4 to 5.0. In vitro antitumor efficiency was evaluated by incubating DOX- loaded micelles with Hela cells. The results demonstrated that this copolymer possessed excellent biocompatibility, and FA-decorated micelles MFP showed higher cellular uptake than those micelles without the FA moiety, indicating their unique targetability. These folate-conjugated biodegradable micelles are highly promising for targeted cancer chemothe-rapy.

Keywords

amphiphilic polymer / pH-sensitive / active targeting / drug delivery system / folic acid

References

[1] Chen G, Roy  I, Yang C , . Nanochemistry and nanomedicine for nanoparticle-based diagnostics and therapy. Chemical Reviews, 2016, 116(5): 2826–2885

[2] Nicolas J, Mura  S, Brambilla D , . Design, functionalization strategies and biomedical applications of targeted biodegradable/biocompatible polymer-based nanocarriers for drug delivery. Chemical Society Reviews, 2013, 42(3): 1147–1235

[3] Hunter A C, Moghimi  S M. Smart polymers in drug delivery: a biological perspective. Polymer Chemistry, 2017, 8(1): 41–51

[4] Qin S Y, Zhang  A Q, Cheng  S X, . Drug self-delivery systems for cancer therapy. Biomaterials, 2017, 112: 234–247

[5] Choi W I, Yoon  K C, Im  S K, . Remarkably enhanced stability and function of core/shell nanoparticles composed of a lecithin core and a pluronic shell layer by photo-crosslinking the shell layer: in vitro and in vivo study. Acta Biomaterialia, 2010, 6(7): 2666–2673

[6] Cai G, Zhang  H, Liu P , . Triggered disassembly of hierarchically assembled onion-like micelles into the pristine core–shell micelles via a small change in pH. Acta Biomaterialia, 2011, 7(10): 3729–3737

[7] Song W T, Tang  Z H, Zhang  D W, . A cooperative polymeric platform for tumor-targeted drug delivery. Chemical Science, 2016, 7(1): 728–736

[8] Li H M, Fu  Y, Zhang T , . Rational design of polymeric hybrid micelles with highly tunable properties to co-deliver microRNA-34a and vismodegib for melanoma therapy. Advanced Functional Materials, 2015, 25(48): 7457–7469

[9] Taghdisi S M, Danesh  N M, Ramezani  M, . Double targeting and aptamer-assisted controlled release delivery of epirubicin to cancer cells by aptamers-based dendrimer in vitro and in vivo. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2016, 102: 152–158

[10] Zhang C Y, Chen  Q, Wu W S , . Synthesis and evaluation of cholesterol-grafted PEGylated peptides with pH-triggered property as novel drug carriers for cancer chemotherapy. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2016, 142: 55–64

[11] Suo A, Qian  J, Zhang Y , . Comb-like amphiphilic polypeptide-based copolymer nanomicelles for co-delivery of doxorubicin and P-gp siRNA into MCF-7 cells. Materials Science and Engineering C, 2016, 62: 564–573

[12] Lv Y, Tao  L, Annie Bligh S W , . Targeted delivery and controlled release of doxorubicin into cancer cells using a multifunctional graphene oxide. Materials Science and Engineering C, 2016, 59: 652–660

[13] Peetla C, Vijayaraghavalu  S, Labhasetwar V . Biophysics of cell membrane lipids in cancer drug resistance: Implications for drug transport and drug delivery with nanoparticles. Advanced Drug Delivery Reviews, 2013, 65(13–14): 1686–1698

[14] Li L, Lu  B B, Wu  J N, . Synthesis and self-assembly behavior of thermo-responsive star-shaped POSS-(PCL-P(MEO₂MA-co-PEGMA))₁₆ inorganic/organic hybrid block copolymers with tunable lower critical solution temperature. New Journal of Chemistry, 2016, 40(5): 4761–4768

[15] Wang M, Li  J, Li X , . Magnetically and pH dual responsive dendrosomes for tumor accumulation enhanced folate-targeted hybrid drug delivery. Journal of Controlled Release, 2016, 232: 161–174

[16] Li G, Yan  Q, Xia H , . Therapeutic-ultrasound-triggered shape memory of a melamine-enhanced poly(vinyl alcohol) physical hydrogel. ACS Applied Materials & Interfaces, 2015, 7(22): 12067–12073

[17] Choi S K, Thomas  T, Li M H , . Light-controlled release of caged doxorubicin from folate receptor-targeting PAMAM dendrimer nanoconjugate. Chemical Communications, 2010, 46(15): 2632–2634

[18] Yan Q, Yuan  J, Cai Z , . Voltage-responsive vesicles based on orthogonal assembly of two homopolymers. Journal of the American Chemical Society, 2010, 132(27): 9268–9270

[19] Sun C Y, Liu  Y, Du J Z , . Facile generation of tumor-pH-labile linkage-bridged block copolymers for chemotherapeutic delivery. Angewandte Chemie International Edition, 2016, 55(3): 1010–1014

[20] Li D, Bu  Y, Zhang L , . Facile construction of pH- and redox-responsive micelles from a biodegradable poly(β-hydroxyl amine) for drug delivery. Biomacromolecules, 2016, 17(1): 291–300

[21] Li Y, Liu  G, Wang X , . Enzyme-responsive polymeric vesicles for bacterial-strain-selective delivery of antimicrobial agents. Angewandte Chemie International Edition, 2016, 55(5): 1760–1764

[22] Maeda H, Nakamura  H, Fang J . The EPR effect for macromolecular drug delivery to solid tumors: Improvement of tumor uptake, lowering of systemic toxicity, and distinct tumor imaging in vivo. Advanced Drug Delivery Reviews, 2013, 65(1): 71–79

[23] Bose R J C ,  Lee S H ,  Park H. Biofunctionalized nanoparticles: an emerging drug delivery platform for various disease treatments. Drug Discovery Today, 2016, 21(8): 1303–1312

[24] Shi J, Kantoff  P W, Wooster  R, . Cancer nanomedicine: progress, challenges and opportunities. Nature Reviews Cancer, 2017, 17(1): 20–37 

[25] Li H J, Du  J Z, Du  X J, . Stimuli-responsive clustered nanoparticles for improved tumor penetration and therapeutic efficacy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2016, 113(15): 4164–4169

[26] Yin Q, Tang  L, Cai K , . Pamidronate functionalized nanoconjugates for targeted therapy of focal skeletal malignant osteolysis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2016, 113(32): E4601–E4609

[27] Ma Y, Huang  J, Song S , . Cancer-targeted nanotheranostics: Recent advances and perspectives. Small, 2016, 12(36): 4936–4954

[28] Das A, Theato  P. Activated ester containing polymers: opportunities and challenges for the design of functional macromolecules. Chemical Reviews, 2016, 116(3): 1434–1495

[29] Li H J, Du  J Z, Liu  J, . Smart superstructures with ultrahigh pH-sensitivity for targeting acidic tumor microenvironment: instantaneous size switching and improved tumor penetration. ACS Nano, 2016, 10(7): 6753–6761

[30] Ata S, Basak  S, Mal D , . Synthesis and self-assembly behavior of POSS tethered amphiphilic polymer based on poly(caprolactone) (PCL) grafted with poly(acrylic acid) (PAA) via ROP, ATRP, and CuAAC reaction. Journal of Polymer Research, 2017, 24(2): 2–13

[31] Fu S X, Yang  G Q, Wang  J, . Acid-degradable poly(ortho ester urethanes) copolymers for potential drug carriers: Preparation, characterization, in vitro and in vivo evaluation. Polymer, 2017, 114: 1–14

[32] DiLauro A M, Zhang  H, Baker M S , . Accessibility of responsive end-caps in films composed of stimuli-responsive, depolymerizable poly(phthalaldehydes). Macromolecules, 2013, 46(18): 7257–7265

[33] Seo W, Phillips  S T. Patterned plastics that change physical structure in response to applied chemical signals. Journal of the American Chemical Society, 2010, 132(27): 9234–9235

[34] Pan J, Li  G, Chen Z , . Alternative block polyurethanes based on poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) and poly(ethylene glycol). Biomaterials, 2009, 30(16): 2975–2984

[35] Saad G R, Elsawy  M A, Elsabee  M Z. Preparation, characterization and antimicrobial activity of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate)-g-poly(N-vinylpyrrolidone) copolymers. Polymer-Plastics Technology and Engineering, 2012, 51(11): 1113–1121

[36] Li Z, Yuan  D, Fan X , . Poly(ethylene glycol) conjugated poly(lactide)-based polyelectrolytes: synthesis and formation of stable self-assemblies induced by stereocomplexation. Langmuir, 2015, 31(8): 2321–2333

[37] Xu C F, Zhang  H B, Sun  C Y, . Tumor acidity-sensitive linkage-bridged block copolymer for therapeutic siRNA delivery. Biomaterials, 2016, 88: 48–59

[38] Khodaverdi E, Gharechahi  M, Alibolandi M , . Self-assembled supramolecular hydrogel based on PCL-PEG-PCL triblock copolymer and-cyclodextrin inclusion complex for sustained delivery of dexamethasone. International Journal of Pharmaceutical Investigation, 2016, 6(2): 78–85

[39] Wang M, Zhou  C, Chen J , . Multifunctional biocompatible and biodegradable folic acid conjugated poly(ε-caprolactone)-polypeptide copolymer vesicles with excellent antibacterial activities. Bioconjugate Chemistry, 2015, 26(4): 725–734

[40] Sun C Y, Shen  S, Xu C F , . Tumor acidity-sensitive polymeric vector for active targeted siRNA delivery. Journal of the American Chemical Society, 2015, 137(48): 15217–15224

[41] Wang B B, Galliford  C V, Low  P S. Guiding principles in the design of ligand-targeted nanomedicines. Nanomedicine, 2014, 9(2): 313–330

[42] Qiu L Y, Yan  L, Zhang L , . Folate-modified poly(2-ethyl-2-oxazoline) as hydrophilic corona in polymeric micelles for enhanced intracellular doxorubicin delivery. International Journal of Pharmaceutics, 2013, 456(2): 315–324

[43] Qian J, Xu  M, Suo A , . Folate-decorated hydrophilic three-arm star-block terpolymer as a novel nanovehicle for targeted co-delivery of doxorubicin and Bcl-2 siRNA in breast cancer therapy. Acta Biomaterialia, 2015, 15: 102–116

[44] Zhang Y, Zhou  J, Yang C , . Folic acid-targeted disulfide-based cross-linking micelle for enhanced drug encapsulation stability and site-specific drug delivery against tumors. International Journal of Nanomedicine, 2016, 11: 1119–1130

[45] Yhee J Y, Song  S, Lee S J , . Cancer-targeted MDR-1 siRNA delivery using self-cross-linked glycol chitosan nanoparticles to overcome drug resistance. Journal of Controlled Release, 2015, 198: 1–9

[46] Eloy J O, Petrilli  R, Chesca D L , . Anti-HER2 immunoliposomes for co-delivery of paclitaxel and rapamycin for breast cancer therapy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2017, 115: 159–167

[47] Palanca-Wessels M C ,  Booth G C ,  Convertine A J , . Antibody targeting facilitates effective intratumoral siRNA nanoparticle delivery to HER2-overexpressing cancer cells. Oncotarget, 2016, 7(8): 9561–9575

[48] Feng C, Gu  L, Yang D , . Size-controllable gold nanoparticles stabilized by PDEAEMA-based double hydrophilic graft copolymer. Polymer, 2009, 50(16): 3990–3996

[49] Lu B, Li  L, Wu J , . Synthesis of a dual pH and temperature responsive star triblock copolymer based on β-cyclodextrins for controlled intracellular doxorubicin delivery release. New Journal of Chemistry, 2016, 40(10): 8397–8407

[50] Matyjaszewski K, Tsarevsky  N V. Macromolecular engineering by atom transfer radical polymerization. Journal of the American Chemical Society, 2014, 136(18): 6513–6533

Rights & permissions

Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany