Folate-conjugated pH-responsive nanocarrier designed for active tumor targeting and controlled release of doxorubicin

Abstract

A novel type of amphiphilic pH-responsive folate-poly(ε-caprolactone)-block-poly(2-hydroxyethylmethacrylate)-co-poly(2-(dimethylamino)-ethylmethacrylate) (FA-PCL-b-P(HEMA-co-DMAEMA)) (MFP) block copolymers were designed and synthesized via atom transfer radical polymerization (ATRP) and ring opening polymerization (ROP) techniques. The molecular structures of the copolymers were confirmed with¹H NMR, FTIR and GPC measurements. The critical micelle concentration (CMC) of MFP in aqueous solution was extremely low (about 6.54 mg/L). Thein vitro release behavior of DOX-loaded micelles was significantly accelerated when the pH value of solution decreased from 7.4 to 5.0. In vitro antitumor efficiency was evaluated by incubating DOX- loaded micelles with Hela cells. The results demonstrated that this copolymer possessed excellent biocompatibility, and FA-decorated micelles MFP showed higher cellular uptake than those micelles without the FA moiety, indicating their unique targetability. These folate-conjugated biodegradable micelles are highly promising for targeted cancer chemothe-rapy.

Keywords

amphiphilic polymer / pH-sensitive / active targeting / drug delivery system / folic acid

References

[1] Chen G, Roy  I, Yang C , . Nanochemistry and nanomedicine for nanoparticle-based diagnostics and therapy. Chemical Reviews, 2016, 116(5): 2826–2885

[2] Nicolas J, Mura  S, Brambilla D , . Design, functionalization strategies and biomedical applications of targeted biodegradable/biocompatible polymer-based nanocarriers for drug delivery. Chemical Society Reviews, 2013, 42(3): 1147–1235

[3] Hunter A C, Moghimi  S M. Smart polymers in drug delivery: a biological perspective. Polymer Chemistry, 2017, 8(1): 41–51

[4] Qin S Y, Zhang  A Q, Cheng  S X, . Drug self-delivery systems for cancer therapy. Biomaterials, 2017, 112: 234–247

[5] Choi W I, Yoon  K C, Im  S K, . Remarkably enhanced stability and function of core/shell nanoparticles composed of a lecithin core and a pluronic shell layer by photo-crosslinking the shell layer: in vitro and in vivo study. Acta Biomaterialia, 2010, 6(7): 2666–2673

[6] Cai G, Zhang  H, Liu P , . Triggered disassembly of hierarchically assembled onion-like micelles into the pristine core–shell micelles via a small change in pH. Acta Biomaterialia, 2011, 7(10): 3729–3737

[7] Song W T, Tang  Z H, Zhang  D W, . A cooperative polymeric platform for tumor-targeted drug delivery. Chemical Science, 2016, 7(1): 728–736

[8] Li H M, Fu  Y, Zhang T , . Rational design of polymeric hybrid micelles with highly tunable properties to co-deliver microRNA-34a and vismodegib for melanoma therapy. Advanced Functional Materials, 2015, 25(48): 7457–7469

[9] Taghdisi S M, Danesh  N M, Ramezani  M, . Double targeting and aptamer-assisted controlled release delivery of epirubicin to cancer cells by aptamers-based dendrimer in vitro and in vivo. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2016, 102: 152–158

[10] Zhang C Y, Chen  Q, Wu W S , . Synthesis and evaluation of cholesterol-grafted PEGylated peptides with pH-triggered property as novel drug carriers for cancer chemotherapy. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2016, 142: 55–64

[11] Suo A, Qian  J, Zhang Y , . Comb-like amphiphilic polypeptide-based copolymer nanomicelles for co-delivery of doxorubicin and P-gp siRNA into MCF-7 cells. Materials Science and Engineering C, 2016, 62: 564–573

[12] Lv Y, Tao  L, Annie Bligh S W , . Targeted delivery and controlled release of doxorubicin into cancer cells using a multifunctional graphene oxide. Materials Science and Engineering C, 2016, 59: 652–660

[13] Peetla C, Vijayaraghavalu  S, Labhasetwar V . Biophysics of cell membrane lipids in cancer drug resistance: Implications for drug transport and drug delivery with nanoparticles. Advanced Drug Delivery Reviews, 2013, 65(13–14): 1686–1698

[14] Li L, Lu  B B, Wu  J N, . Synthesis and self-assembly behavior of thermo-responsive star-shaped POSS-(PCL-P(MEO₂MA-co-PEGMA))₁₆ inorganic/organic hybrid block copolymers with tunable lower critical solution temperature. New Journal of Chemistry, 2016, 40(5): 4761–4768

[15] Wang M, Li  J, Li X , . Magnetically and pH dual responsive dendrosomes for tumor accumulation enhanced folate-targeted hybrid drug delivery. Journal of Controlled Release, 2016, 232: 161–174

[16] Li G, Yan  Q, Xia H , . Therapeutic-ultrasound-triggered shape memory of a melamine-enhanced poly(vinyl alcohol) physical hydrogel. ACS Applied Materials & Interfaces, 2015, 7(22): 12067–12073

[17] Choi S K, Thomas  T, Li M H , . Light-controlled release of caged doxorubicin from folate receptor-targeting PAMAM dendrimer nanoconjugate. Chemical Communications, 2010, 46(15): 2632–2634

[18] Yan Q, Yuan  J, Cai Z , . Voltage-responsive vesicles based on orthogonal assembly of two homopolymers. Journal of the American Chemical Society, 2010, 132(27): 9268–9270

[19] Sun C Y, Liu  Y, Du J Z , . Facile generation of tumor-pH-labile linkage-bridged block copolymers for chemotherapeutic delivery. Angewandte Chemie International Edition, 2016, 55(3): 1010–1014

[20] Li D, Bu  Y, Zhang L , . Facile construction of pH- and redox-responsive micelles from a biodegradable poly(β-hydroxyl amine) for drug delivery. Biomacromolecules, 2016, 17(1): 291–300

[21] Li Y, Liu  G, Wang X , . Enzyme-responsive polymeric vesicles for bacterial-strain-selective delivery of antimicrobial agents. Angewandte Chemie International Edition, 2016, 55(5): 1760–1764

[22] Maeda H, Nakamura  H, Fang J . The EPR effect for macromolecular drug delivery to solid tumors: Improvement of tumor uptake, lowering of systemic toxicity, and distinct tumor imaging in vivo. Advanced Drug Delivery Reviews, 2013, 65(1): 71–79

[23] Bose R J C ,  Lee S H ,  Park H. Biofunctionalized nanoparticles: an emerging drug delivery platform for various disease treatments. Drug Discovery Today, 2016, 21(8): 1303–1312

[24] Shi J, Kantoff  P W, Wooster  R, . Cancer nanomedicine: progress, challenges and opportunities. Nature Reviews Cancer, 2017, 17(1): 20–37 

[25] Li H J, Du  J Z, Du  X J, . Stimuli-responsive clustered nanoparticles for improved tumor penetration and therapeutic efficacy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2016, 113(15): 4164–4169

[26] Yin Q, Tang  L, Cai K , . Pamidronate functionalized nanoconjugates for targeted therapy of focal skeletal malignant osteolysis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2016, 113(32): E4601–E4609

[27] Ma Y, Huang  J, Song S , . Cancer-targeted nanotheranostics: Recent advances and perspectives. Small, 2016, 12(36): 4936–4954

[28] Das A, Theato  P. Activated ester containing polymers: opportunities and challenges for the design of functional macromolecules. Chemical Reviews, 2016, 116(3): 1434–1495

[29] Li H J, Du  J Z, Liu  J, . Smart superstructures with ultrahigh pH-sensitivity for targeting acidic tumor microenvironment: instantaneous size switching and improved tumor penetration. ACS Nano, 2016, 10(7): 6753–6761

[30] Ata S, Basak  S, Mal D , . Synthesis and self-assembly behavior of POSS tethered amphiphilic polymer based on poly(caprolactone) (PCL) grafted with poly(acrylic acid) (PAA) via ROP, ATRP, and CuAAC reaction. Journal of Polymer Research, 2017, 24(2): 2–13

[31] Fu S X, Yang  G Q, Wang  J, . Acid-degradable poly(ortho ester urethanes) copolymers for potential drug carriers: Preparation, characterization, in vitro and in vivo evaluation. Polymer, 2017, 114: 1–14

[32] DiLauro A M, Zhang  H, Baker M S , . Accessibility of responsive end-caps in films composed of stimuli-responsive, depolymerizable poly(phthalaldehydes). Macromolecules, 2013, 46(18): 7257–7265

[33] Seo W, Phillips  S T. Patterned plastics that change physical structure in response to applied chemical signals. Journal of the American Chemical Society, 2010, 132(27): 9234–9235

[34] Pan J, Li  G, Chen Z , . Alternative block polyurethanes based on poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) and poly(ethylene glycol). Biomaterials, 2009, 30(16): 2975–2984

[35] Saad G R, Elsawy  M A, Elsabee  M Z. Preparation, characterization and antimicrobial activity of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate)-g-poly(N-vinylpyrrolidone) copolymers. Polymer-Plastics Technology and Engineering, 2012, 51(11): 1113–1121

[36] Li Z, Yuan  D, Fan X , . Poly(ethylene glycol) conjugated poly(lactide)-based polyelectrolytes: synthesis and formation of stable self-assemblies induced by stereocomplexation. Langmuir, 2015, 31(8): 2321–2333

[37] Xu C F, Zhang  H B, Sun  C Y, . Tumor acidity-sensitive linkage-bridged block copolymer for therapeutic siRNA delivery. Biomaterials, 2016, 88: 48–59

[38] Khodaverdi E, Gharechahi  M, Alibolandi M , . Self-assembled supramolecular hydrogel based on PCL-PEG-PCL triblock copolymer and-cyclodextrin inclusion complex for sustained delivery of dexamethasone. International Journal of Pharmaceutical Investigation, 2016, 6(2): 78–85

[39] Wang M, Zhou  C, Chen J , . Multifunctional biocompatible and biodegradable folic acid conjugated poly(ε-caprolactone)-polypeptide copolymer vesicles with excellent antibacterial activities. Bioconjugate Chemistry, 2015, 26(4): 725–734

[40] Sun C Y, Shen  S, Xu C F , . Tumor acidity-sensitive polymeric vector for active targeted siRNA delivery. Journal of the American Chemical Society, 2015, 137(48): 15217–15224

[41] Wang B B, Galliford  C V, Low  P S. Guiding principles in the design of ligand-targeted nanomedicines. Nanomedicine, 2014, 9(2): 313–330

[42] Qiu L Y, Yan  L, Zhang L , . Folate-modified poly(2-ethyl-2-oxazoline) as hydrophilic corona in polymeric micelles for enhanced intracellular doxorubicin delivery. International Journal of Pharmaceutics, 2013, 456(2): 315–324

[43] Qian J, Xu  M, Suo A , . Folate-decorated hydrophilic three-arm star-block terpolymer as a novel nanovehicle for targeted co-delivery of doxorubicin and Bcl-2 siRNA in breast cancer therapy. Acta Biomaterialia, 2015, 15: 102–116

[44] Zhang Y, Zhou  J, Yang C , . Folic acid-targeted disulfide-based cross-linking micelle for enhanced drug encapsulation stability and site-specific drug delivery against tumors. International Journal of Nanomedicine, 2016, 11: 1119–1130

[45] Yhee J Y, Song  S, Lee S J , . Cancer-targeted MDR-1 siRNA delivery using self-cross-linked glycol chitosan nanoparticles to overcome drug resistance. Journal of Controlled Release, 2015, 198: 1–9

[46] Eloy J O, Petrilli  R, Chesca D L , . Anti-HER2 immunoliposomes for co-delivery of paclitaxel and rapamycin for breast cancer therapy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2017, 115: 159–167

[47] Palanca-Wessels M C ,  Booth G C ,  Convertine A J , . Antibody targeting facilitates effective intratumoral siRNA nanoparticle delivery to HER2-overexpressing cancer cells. Oncotarget, 2016, 7(8): 9561–9575

[48] Feng C, Gu  L, Yang D , . Size-controllable gold nanoparticles stabilized by PDEAEMA-based double hydrophilic graft copolymer. Polymer, 2009, 50(16): 3990–3996

[49] Lu B, Li  L, Wu J , . Synthesis of a dual pH and temperature responsive star triblock copolymer based on β-cyclodextrins for controlled intracellular doxorubicin delivery release. New Journal of Chemistry, 2016, 40(10): 8397–8407

[50] Matyjaszewski K, Tsarevsky  N V. Macromolecular engineering by atom transfer radical polymerization. Journal of the American Chemical Society, 2014, 136(18): 6513–6533

Acknowledgements

This work was supported financially by the National Natural Science Foundation of China (Grant Nos. 21367022, 51662036 and 21664013) and the Bingtuan Innovation Team in Key Areas (2015BD003).

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany