Recent progress in injectable bone repair materials research

Abstract

Minimally invasive injectable self-setting materials are useful for bone repairs and for bone tissue regeneration in situ. Due to the potential advantages of these materials, such as causing minimal tissue injury, nearly no influence on blood supply, easy operation and negligible postoperative pain, they have shown great promises and successes in clinical applications. It has been proposed that an ideal injectable bone repair material should have features similar to that of natural bones, in terms of both the microstructure and the composition, so that it not only provides adequate stimulus to facilitate cell adhesion, proliferation and differentiation but also offers a satisfactory biological environment for new bone to grow at the implantation site. This article reviews the properties and applications of injectable bone repair materials, including those that are based on natural and synthetic polymers, calcium phosphate, calcium phosphate/polymer composites and calcium sulfate, to orthopedics and bone tissue repairs, as well as the progress made in biomimetic fabrication of injectable bone repair materials.

Keywords

bone repair material / polymer / calcium phosphate / calcium sulfate / biomimetic

References

[1] Hench L L, Polak J M. Third-generation biomedical materials. Science, 2002, 295(5557): 1014–1017

[2] Dreifke M B, Ebraheim N A, Jayasuriya A C. Investigation of potential injectable polymeric biomaterials for bone regeneration. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2013, 101(8): 2436–2447

[3] He Y, Gao J, Li X, . Fabrication of injectable calcium sulfate bone graft material. Journal of Biomaterials Science: Polymer Edition, 2010, 21(10): 1313–1330

[4] Low K L, Tan S H, Zein S H S, . Calcium phosphate-based composites as injectable bone substitute materials. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2010, 94(1): 273–286

[5] Hile D D, Kowaleski M P, Doherty S A, . An injectable porous poly(propylene glycol-co-fumaric acid) bone repair material as an adjunct for intramedullary fixation. Bio-Medical Materials and Engineering, 2005, 15(3): 219–227

[6] Yang X, Gan Y, Gao X, . Preparation and characterization of trace elements-multidoped injectable biomimetic materials for minimally invasive treatment of osteoporotic bone trauma. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2010, 95(4): 1170–1181

[7] Zhu X S, Zhang Z M, Mao H Q, . A novel sheep vertebral bone defect model for injectable bioactive vertebral augmentation materials. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2011, 22(1): 159–164

[8] Cui F Z, Li Y, Ge J. Self-assembly of mineralized collagen composites. Materials Science and Engineering R: Reports, 2007, 57(1−6): 1–27

[9] Wang X M, Cui F Z, Ge J, . Hierarchical structural comparisons of bones from wild-type and liliput(dtc232) gene-mutated Zebrafish. Journal of Structural Biology, 2004, 145(3): 236–245

[10] Weiner S, Wagner H D. The material bone: Structure mechanical function relations. Annual Review of Materials Science, 1998, 28(1): 271–298

[11] Cui F Z, Wen H B, Su X W, . Microstructures of external periosteal callus of repaired femoral fracture in children. Journal of Structural Biology, 1996, 117(3): 204–208

[12] Landis W J, Song M J, Leith A, . Mineral and organic matrix interaction in normally calcifying tendon visualized in three dimensions by high-voltage electron microscopic tomography and graphic image reconstruction. Journal of Structural Biology, 1993, 110(1): 39–54

[13] Weiner S, Traub W. Organization of hydroxyapatite crystals within collagen fibrils. FEBS Letters, 1986, 206(2): 262–266

[14] Sharifi S, Imani M, Mirzadeh H, . Synthesis, characterization, and biocompatibility of novel injectable, biodegradable, and in situ crosslinkable polycarbonate-based macromers. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2009, 90(3): 830–843

[15] Cruz D M, Ivirico J L, Gomes M M, . Chitosan microparticles as injectable scaffolds for tissue engineering. Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, 2008, 2(6): 378–380

[16] Ma G, Yang D, Li Q, . Injectable hydrogels based on chitosan derivative/polyethylene glycol dimethacrylate/N,N-dimethylacrylamide as bone tissue engineering matrix. Carbohydrate Polymers, 2010, 79(3): 620–627

[17] Abbah S A, Lu W W, Chan D, . In vitro evaluation of alginate encapsulated adipose-tissue stromal cells for use as injectable bone graft substitute. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2006, 347(1): 185–191

[18] Lee J Y, Choo J E, Park H J, . Injectable gel with synthetic collagen-binding peptide for enhanced osteogenesis in vitro and in vivo. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2007, 357(1): 68–74

[19] Bergman K, Engstrand T, Hilborn J, . Injectable cell-free template for bone-tissue formation. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2009, 91(4): 1111–1118

[20] Boger A, Bohner M, Heini P, . Properties of an injectable low modulus PMMA bone cement for osteoporotic bone. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2008, 86(2): 474–482

[21] Lewandrowski K U, Gresser J D, Wise D L, . Osteoconductivity of an injectable and bioresorbable poly(propylene glycol-co-fumaric acid) bone cement. Biomaterials, 2000, 21(3): 293–298

[22] Kim C W, Talac R, Lu L, . Characterization of porous injectable poly-(propylene fumarate)-based bone graft substitute. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2008, 85(4): 1114–1119

[23] Young A M, Ho S M. Drug release from injectable biodegradable polymeric adhesives for bone repair. Journal of Controlled Release, 2008, 127(2): 162–172

[24] Vertenten G, Vlaminck L, Gorski T, . Evaluation of an injectable, photopolymerizable three-dimensional scaffold based on D,L-lactide and ε-caprolactone in a tibial goat model. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2008, 19(7): 2761–2769

[25] Page J M, Harmata A J, Guelcher S A. Design and development of reactive injectable and settable polymeric biomaterials. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2013, 101(12): 3630–3645

[26] Shin H, Quinten Ruhé P, Mikos A G, . In vivo bone and soft tissue response to injectable, biodegradable oligo(poly(ethylene glycol) fumarate) hydrogels. Biomaterials, 2003, 24(19): 3201–3211

[27] Guo X, Park H, Liu G, . In vitro generation of an osteochondral construct using injectable hydrogel composites encapsulating rabbit marrow mesenchymal stem cells. Biomaterials, 2009, 30(14): 2741–2752

[28] Kim S Y, Lee S C. Thermo-responsive injectable hydrogel system based on poly(N-isopropylacrylamide-co-vinylphosphonic acid). I. Biomineralization and protein delivery. Journal of Applied Polymer Science, 2009, 113(6): 3460–3469

[29] Lee K Y, Alsberg E, Mooney D J. Degradable and injectable poly(aldehyde guluronate) hydrogels for bone tissue engineering. Journal of Biomedical Materials Research, 2001, 56(2): 228–233

[30] Rimondini L, Nicoli-Aldini N, Fini M, . In vivo experimental study on bone regeneration in critical bone defects using an injectable biodegradable PLA/PGA copolymer. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics, 2005, 99(2): 148–154

[31] Chen F, Mao T, Tao K, . Injectable bone. The British Journal of Oral & Maxillofacial Surgery, 2003, 41(4): 240–243

[32] Burdick J A, Anseth K S. Photoencapsulation of osteoblasts in injectable RGD-modified PEG hydrogels for bone tissue engineering. Biomaterials, 2002, 23(22): 4315–4323

[33] Amouriq Y, Bourges X, Weiss P, . Skin sensitization study of two hydroxypropyl methylcellulose components (Benecel and E4M) of an injectable bone substitute in guinea pigs. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2002, 13(2): 149–154

[34] Lewis G, Koole L H, van Hooy-Corstjens C S J. Influence of powder-to-liquid monomer ratio on properties of an injectable iodine-containing acrylic bone cement for vertebroplasty and balloon kyphoplasty. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2009, 91(2): 537–544

[35] Hernández L, Parra J, Vázquez B, . Injectable acrylic bone cements for vertebroplasty based on a radiopaque hydroxyapatite. Bioactivity and biocompatibility. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2009, 88(1): 103–114

[36] Carrodeguas R G, Lasa B V, Del Barrio J S R. Injectable acrylic bone cements for vertebroplasty with improved properties. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2004, 68(1): 94–104

[37] Hernandez L, Muñoz M E, Goñi I, . New injectable and radiopaque antibiotic loaded acrylic bone cements. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2008, 87(2): 312–320

[38] Webb J C J, Spencer R F. The role of polymethylmethacrylate bone cement in modern orthopaedic surgery. Journal of Bone and Joint Surgery (British Volume), 2007, 89(7): 851–857

[39] Robinson Y, Tschöke S, Stahel P F, . Complications and safety aspects of kyphoplasty for osteoporotic vertebral fractures: a prospective follow-up study in 102 consecutive patients. Patient Safety in Surgery, 2008, 2(1): 2 (10 pages)

[40] Kalteis T, Lüring C, Gugler G, . Acute tissue toxicity of PMMA bone cements. Zeitschrift für Orthopädie und ihre Grenzgebiete, 2004, 142(6): 666–672

[41] Brown W E, Chow L C. A new calcium phosphate setting cement. Journal of Dental Research, 1983, 62(1): 672–679

[42] Gruninger S E S C, Chow L C, O'young A, . Evaluation of the biocompatibility of a new calcium phosphate setting cement. Journal of Dental Research, 1984, 63: 200

[43] Horstmann W G, Verheyen C C, Leemans R. An injectable calcium phosphate cement as a bone-graft substitute in the treatment of displaced lateral tibial plateau fractures. Injury, 2003, 34(2): 141–144

[44] Stankewich C J, Swiontkowski M F, Tencer A F, . Augmentation of femoral neck fracture fixation with an injectable calcium-phosphate bone mineral cement. Journal of Orthopaedic Research, 1996, 14(5): 786–793

[45] Zimmermann R, Gabl M, Lutz M, . Injectable calcium phosphate bone cement Norian SRS for the treatment of intra-articular compression fractures of the distal radius in osteoporotic women. Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery, 2003, 123(1): 22–27

[46] Aral A, Yalçin S, Karabuda Z C, . Injectable calcium phosphate cement as a graft material for maxillary sinus augmentation: an experimental pilot study. Clinical Oral Implants Research, 2008, 19(6): 612–617

[47] Sato I, Akizuki T, Oda S, . Histological evaluation of alveolar ridge augmentation using injectable calcium phosphate bone cement in dogs. Journal of Oral Rehabilitation, 2009, 36(10): 762–769

[48] Hesaraki S, Nemati R. Cephalexin-loaded injectable macroporous calcium phosphate bone cement. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2009, 89(2): 342–352

[49] Liu C, Shao H, Chen F, . Rheological properties of concentrated aqueous injectable calcium phosphate cement slurry. Biomaterials, 2006, 27(29): 5003–5013

[50] Hesaraki S, Zamanian A, Moztarzadeh F. The influence of the acidic component of the gas-foaming porogen used in preparing an injectable porous calcium phosphate cement on its properties: acetic acid versus citric acid. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2008, 86(1): 208–216

[51] Ryf C, Goldhahn S, Radziejowski M, . A new injectable brushite cement: first results in distal radius and proximal tibia fractures. European Journal of Trauma and Emergency Surgery, 2009, 35(4): 389–396

[52] Lerouxel E, Weiss P, Giumelli B, . Injectable calcium phosphate scaffold and bone marrow graft for bone reconstruction in irradiated areas: an experimental study in rats. Biomaterials, 2006, 27(26): 4566–4572

[53] Laschke M W, Witt K, Pohlemann T, . Injectable nanocrystalline hydroxyapatite paste for bone substitution: in vivo analysis of biocompatibility and vascularization. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2007, 82(2): 494–505

[54] Wolff K D, Swaid S, Nolte D, . Degradable injectable bone cement in maxillofacial surgery: indications and clinical experience in 27 patients. Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery, 2004, 32(2): 71–79

[55] Li J, Qiu Z Y, Zhou L, . Novel calcium silicate/calcium phosphate composites for potential applications as injectable bone cements. Biomedical Materials, 2008, 3(4): 044102

[56] Otsuka M, Ohshita Y, Marunaka S, . Effect of controlled zinc release on bone mineral density from injectable Zn-containing β-tricalcium phosphate suspension in zinc-deficient diseased rats. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2004, 69(3): 552–560

[57] Otsuka M, Oshinbe A, Legeros R Z, . Efficacy of the injectable calcium phosphate ceramics suspensions containing magnesium, zinc and fluoride on the bone mineral deficiency in ovariectomized rats. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, 97(1): 421–432

[58] Wu F, Su J, Wei J, . Injectable bioactive calcium−magnesium phosphate cement for bone regeneration. Biomedical Materials, 2008, 3(4): 1873–1884

[59] Wang X, Ye J, Li X, . Production of in-situ macropores in an injectable calcium phosphate cement by introduction of cetyltrimethyl ammonium bromide. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2008, 19(10): 3221–3225

[60] del Valle S, Miño N, Muñoz F, . In vivo evaluation of an injectable macroporous calcium phosphate cement. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2007, 18(2): 353–361

[61] Wang X, Ye J, Wang Y. Influence of a novel radiopacifier on the properties of an injectable calcium phosphate cement. Acta Biomaterialia, 2007, 3(5): 757–763

[62] Zhao F, Lu W W, Luk K D K, . Surface treatment of injectable strontium-containing bioactive bone cement for vertebroplasty. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2004, 69(1): 79–86

[63] Hu G, Xiao L, Fu H, . Study on injectable and degradable cement of calcium sulphate and calcium phosphate for bone repair. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2010, 21(2): 627–634

[64] Iooss P, Le Ray A M, Grimandi G, . A new injectable bone substitute combining poly(ε-caprolactone) microparticles with biphasic calcium phosphate granules. Biomaterials, 2001, 22(20): 2785–2794

[65] Rodríguez-Lorenzo L M, Fernández M, Parra J, . Acrylic injectable and self-curing formulations for the local release of bisphosphonates in bone tissue. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2007, 83(2): 596–608

[66] Blouin S, Moreau M F, Weiss P, . Evaluation of an injectable bone substitute (βTCP/hydroxyapatite/hydroxy-propyl-methyl-cellulose) in severely osteopenic and aged rats. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2006, 78(3): 570–580

[67] Weiss P, Layrolle P, Clergeau L P, . The safety and efficacy of an injectable bone substitute in dental sockets demonstrated in a human clinical trial. Biomaterials, 2007, 28(22): 3295–3305

[68] Gauthier O, Goyenvalle E, Bouler J M, . Macroporous biphasic calcium phosphate ceramics versus injectable bone substitute: a comparative study 3 and 8 weeks after implantation in rabbit bone. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2001, 12(5): 385–390

[69] Chang C H, Liao T C, Hsu Y M, . A poly(propylene fumarate)-calcium phosphate based angiogenic injectable bone cement for femoral head osteonecrosis. Biomaterials, 2010, 31(14): 4048–4055

[70] Peter S J, Kim P, Yasko A W, . Crosslinking characteristics of an injectable poly(propylene fumarate)/β-tricalcium phosphate paste and mechanical properties of the crosslinked composite for use as a biodegradable bone cement. Journal of Biomedical Materials Research, 1999, 44(3): 314–321

[71] Habraken W J E M, de Jonge L T, Wolke J G C, . Introduction of gelatin microspheres into an injectable calcium phosphate cement. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2008, 87(3): 643–655

[72] Link D P, van den Dolder J, van den Beucken J J, . Bone response and mechanical strength of rabbit femoral defects filled with injectable CaP cements containing TGF-β1 loaded gelatin microparticles. Biomaterials, 2008, 29(6): 675–682

[73] Kai D, Li D, Zhu X, . Addition of sodium hyaluronate and the effect on performance of the injectable calcium phosphate cement. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2009, 20(8): 1595–1602

[74] Chazono M, Tanaka T, Komaki H, . Bone formation and bioresorption after implantation of injectable β-tricalcium phosphate granules-hyaluronate complex in rabbit bone defects. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2004, 70(4): 542–549

[75] Pek Y S, Kurisawa M, Gao S, . The development of a nanocrystalline apatite reinforced crosslinked hyaluronic acid-tyramine composite as an injectable bone cement. Biomaterials, 2009, 30(5): 822–828

[76] Plachokova A, Link D, van den Dolder J, . Bone regenerative properties of injectable PGLA-CaP composite with TGF-β1 in a rat augmentation model. Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, 2007, 1(6): 457–464

[77] Moreau J L, Xu H H K. Mesenchymal stem cell proliferation and differentiation on an injectable calcium phosphate–chitosan composite scaffold. Biomaterials, 2009, 30(14): 2675–2682

[78] Liu H, Li H, Cheng W, . Novel injectable calcium phosphate/chitosan composites for bone substitute materials. Acta Biomaterialia, 2006, 2(5): 557–565

[79] Montufar E B, Traykova T, Gil C, . Foamed surfactant solution as a template for self-setting injectable hydroxyapatite scaffolds for bone regeneration. Acta Biomaterialia, 2010, 6(3): 876–885

[80] Jayabalan M, Shalumon K T, Mitha M K. Injectable biomaterials for minimally invasive orthopedic treatments. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2009, 20(6): 1379–1387

[81] Yang G J, Lin M, Zhang L, . Progress of calcium sulfate and inorganic composites for bone defect repair. Journal of Inorganic Materials, 2013, 28(8): 795–803

[82] Peltier L F, Bickel E Y, Lillo R, . The use of plaster of paris to fill defects in bone. Annals of Surgery, 1957, 146(1): 61–69

[83] Yu X W, Xie X H, Yu Z F, . Augmentation of screw fixation with injectable calcium sulfate bone cement in ovariectomized rats. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2009, 89(1): 36–44

[84] Clayer M. Injectable form of calcium sulphate as treatment of aneurysmal bone cysts. ANZ Journal of Surgery, 2008, 78(5): 366–370

[85] Yu B, Han K, Ma H, . Treatment of tibial plateau fractures with high strength injectable calcium sulphate. International Orthopaedics, 2009, 33(4): 1127–1133

[86] Vlad M D, del Valle L J, Poeata I, . Injectable iron-modified apatitic bone cement intended for kyphoplasty: cytocompatibility study. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2008, 19(12): 3575–3583

[87] Herberg S, Siedler M, Pippig S, . Development of an injectable composite as a carrier for growth factor-enhanced periodontal regeneration. Journal of Clinical Periodontology, 2008, 35(11): 976–984

[88] Song H Y, Esfakur Rahman A H, Lee B T. Fabrication of calcium phosphate-calcium sulfate injectable bone substitute using chitosan and citric acid. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2009, 20(4): 935–941

[89] Zhang W, Liao S S, Cui F Z. Hierarchical self-assembly of nano-fibrils in mineralized collagen. Chemistry of Materials, 2003, 15(16): 3221–3226

[90] Liao S S, Cui F Z, Zhang W, . Hierarchically biomimetic bone scaffold materials: nano-HA/collagen/PLA composite. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2004, 69(2): 158–165

[91] Chen Z, Liu H, Liu X, . Injectable calcium sulfate/mineralized collagen-based bone repair materials with regulable self-setting properties. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2011, 99(4): 554–563

[92] Chen Z, Liu H, Liu X, . Injectable mineralized collagen-based bone repair materials. Journal of Controlled Release, 2013, 172(1): e148–e149

[93] Hu N M, Chen Z, Liu X, . Mechanical properties and in vitro bioactivity of injectable and self-setting calcium sulfate/nano-HA/collagen bone graft substitute. Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, 2012, 12: 119–128

[94] Chen Z, Liu H, Liu X, . Improved workability of injectable calcium sulfate bone cement by regulation of self-setting properties. Materials Science & Engineering C: Materials for Biological Applications, 2013, 33(3): 1048–1053

[95] Lian X J, Liu H Y, Wang X M, . Antibacterial and biocompatible properties of vancomycin-loaded nano-hydroxyapatite/collagen/poly(lactic acid) bone substitute. Progress in Natural Science: Materials International, 2013, 23(6): 549–556

[96] Zalavras C G, Patzakis M J, Holtom P. Local antibiotic therapy in the treatment of open fractures and osteomyelitis. Clinical Orthopaedics and Related Research, 2004, 427: 86–93

[97] Jiang J L, Li Y F, Fang T L, . Vancomycin-loaded nano-hydroxyapatite pellets to treat MRSA-induced chronic osteomyelitis with bone defect in rabbits. Inflammation Research, 2012, 61(3): 207–215

[98] Joosten U, Joist A, Frebel T, . Evaluation of an in situ setting injectable calcium phosphate as a new carrier material for gentamicin in the treatment of chronic osteomyelitis: studies in vitro and in vivo. Biomaterials, 2004, 25(18): 4287–4295

[99] Cui X, Zhao C, Gu Y, . A novel injectable borate bioactive glass cement for local delivery of vancomycin to cure osteomyelitis and regenerate bone. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2014, 25(3): 733–745

[100] Tsai Y F, Wu C C, Fan F Y, . Effects of the addition of vancomycin on the physical and handling properties of calcium sulfate bone cement. Process Biochemistry, 2014, 49(12): 2285–2291

Acknowledgements

This work was supported by the National Basic Research Program of China (Grant No. 2012CB822102), the National Major Scientific and Technological Special Project for “Significant New Drugs Development” (Grant No. 2012ZX09502001-005), the National High Technology Research and Development Program of China (Grant No. 2012AA021500), Shandong Province Science and Technology Development Project (Grant No. 2014GSF118113), Shandong Province Natural Science Foundation (Grant No. ZR2012EMM008), and the Fundamental Research Funds of Shandong University (Grant No. 2015JC004).

RIGHTS & PERMISSIONS

2014 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg