Obesity-related glomerulopathy: pathogenesis, pathologic, clinical characteristics and treatment

Abstract

In light of the rapid increase in the number of obesity incidences worldwide, obesity has become an independent risk factor for chronic kidney disease. Obesity-related glomerulopathy (ORG) is characterized by glomerulomegaly in the presence or absence of focal and segmental glomerulosclerosis lesions. IgM and complement 3 (C3) nonspecifically deposit in lesions without immune-complex-type deposits during ORG immunofluorescence. ORG-associated glomerulomegaly and focal and segmental glomerulosclerosis can superimpose on other renal pathologies. The mechanisms under ORG are complex, especially hemodynamic changes, inflammation, oxidative stress, apoptosis, and reduced functioning nephrons. These mechanisms synergize with obesity to induce end-stage renal disease. A slow increase of subnephrotic proteinuria (<3.5 g/d) is the most common clinical manifestation of ORG. Several treatment methods for ORG have been developed. Of these methods, renin–angiotensin–aldosterone system blockade and weight loss are proven effective. Targeting mitochondria may offer a novel strategy for ORG therapy. Nevertheless, more research is needed to further understand ORG.

Keywords

obesity-related glomerulopathy / pathogenesis / pathologic / clinical characteristics

References

[1] Jia W. Obesity in China: its characteristics, diagnostic criteria, and implications. Front Med 2015; 9(2): 129–133

[2] Kambham N, Markowitz  GS, Valeri AM ,  Lin J, D’Agati  VD. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int 2001; 59(4): 1498–1509

[3] D’Agati VD, Chagnac  A, de Vries AP ,  Levi M, Porrini  E, Herman-Edelstein M ,  Praga M . Obesity-related glomerulopathy: clinical and pathologic characteristics and pathogenesis. Nat Rev Nephrol 2016; 12(8): 453–471

[4] D’Agati VD, Kaskel  FJ, Falk RJ . Focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011; 365(25): 2398–2411

[5] Serra A, Romero  R, Lopez D ,  Navarro M ,  Esteve A ,  Perez N ,  Alastrue A ,  Ariza A . Renal injury in the extremely obese patients with normal renal function. Kidney Int 2008; 73(8): 947–955

[6] Hughson MD, Hoy  WE, Douglas-Denton RN ,  Zimanyi MA ,  Bertram JF . Towards a definition of glomerulomegaly: clinical-pathological and methodological considerations. Nephrol Dial Transplant 2011; 26(7): 2202–2208

[7] de Vries AP, Ruggenenti  P, Ruan XZ ,  Praga M ,  Cruzado JM ,  Bajema IM ,  D’Agati VD ,  Lamb HJ ,  Pongrac Barlovic D ,  Hojs R, Abbate  M, Rodriquez R ,  Mogensen CE ,  Porrini E; ERA-EDTA Working Group Diabesity.Fatty kidney: emerging role of ectopic lipid in obesity-related renal disease. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2(5): 417–426

[8] Praga M, Morales  E. The fatty kidney: obesity and renal disease. Nephron 2016 Jul 15. [Epub ahead of print] doi:10.1159/000447674

[9] Chagnac A, Weinstein  T, Korzets A ,  Ramadan E ,  Hirsch J ,  Gafter U . Glomerular hemodynamics in severe obesity. Am J Physiol Renal Physiol 2000; 278(5): F817–F822

[10] Fukuda A, Chowdhury  MA, Venkatareddy MP ,  Wang SQ ,  Nishizono R ,  Suzuki T ,  Wickman LT ,  Wiggins JE ,  Muchayi T ,  Fingar D ,  Shedden KA ,  Inoki K ,  Wiggins RC . Growth-dependent podocyte failure causes glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol 2012; 23(8): 1351–1363

[11] Liu Y. New insights into epithelial-mesenchymal transition in kidney fibrosis. J Am Soc Nephrol 2010; 21(2): 212–222

[12] Matsusaka T, Sandgren  E, Shintani A ,  Kon V, Pastan  I, Fogo AB ,  Ichikawa I . Podocyte injury damages other podocytes. J Am Soc Nephrol 2011; 22(7): 1275–1285

[13] Bobulescu IA, Lotan  Y, Zhang J ,  Rosenthal TR ,  Rogers JT ,  Adams-Huet B ,  Sakhaee K ,  Moe OW. Triglycerides in the human kidney cortex: relationship with body size. PLoS One 2014; 9(8): e101285. doi: 10.1371 /journal.pone.0101285

[14] Stefan N, Artunc  F, Heyne N ,  Machann J ,  Schleicher ED ,  Häring HU . Obesity and renal disease: not all fat is created equal and not all obesity is harmful to the kidneys. Nephrol Dial Transplant 2016; 31(5): 726–730

[15] Wu Y, Liu  Z, Xiang Z ,  Zeng C, Chen  Z, Ma X ,  Li L. Obesity-related glomerulopathy: insights from gene expression profiles of the glomeruli derived from renal biopsy samples. Endocrinology 2006; 147(1): 44–50

[16] Bonnet F, Deprele  C, Sassolas A ,  Moulin P ,  Alamartine E ,  Berthezène F ,  Berthoux F . Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and pathological progression in primary IgA nephritis. Am J Kidney Dis 2001; 37(4): 720–727

[17] D’Agati VD, Markowitz  GS. Supersized kidneys: lessons from the preclinical obese kidney. Kidney Int 2008; 73(8): 909–910

[18] Felizardo RJ, da Silva  MB, Aguiar CF ,  Câmara NO . Obesity in kidney disease: a heavyweight opponent. World J Nephrol 2014; 3(3): 50–63

[19] Weisinger JR, Kempson  RL, Eldridge FL ,  Swenson RS . The nephrotic syndrome: a complication of massive obesity. Ann Intern Med 1974; 81(4): 440–447

[20] Kriz W, Lemley  KV. A potential role for mechanical forces in the detachment of podocytes and the progression of CKD. J Am Soc Nephrol 2015; 26(2): 258–269

[21] Wuerzner G, Pruijm  M, Maillard M ,  Bovet P ,  Renaud C ,  Burnier M ,  Bochud M . Marked association between obesity and glomerular hyperfiltration: a cross-sectional study in an African population. Am J Kidney Dis 2010; 56(2): 303–312

[22] Chagnac A, Weinstein  T, Herman M ,  Hirsh J ,  Gafter U ,  Ori Y. The effects of weight loss on renal function in patients with severe obesity. J Am Soc Nephrol 2003; 14(6): 1480–1486

[23] Novikov A, Vallon  V. Sodium glucose cotransporter 2 inhibition in the diabetic kidney: an update. Curr Opin Nephrol Hypertens 2016; 25(1): 50–58

[24] Zinman B, Wanner  C, Lachin JM ,  Fitchett D ,  Bluhmki E ,  Hantel S ,  Mattheus M ,  Devins T ,  Johansen OE ,  Woerle HJ ,  Broedl UC ,  Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117–2128

[25] Zingerman B, Herman-Edelstein  M, Erman A ,  Bar Sheshet Itach S ,  Ori Y, Rozen-Zvi  B, Gafter U ,  Chagnac A . Effect of acetazolamide on obesity-induced glomerular hyperfiltration: a randomized controlled trial. PLoS One 2015; 10(9): e0137163

[26] Nishiyama A, Abe  Y. Molecular mechanisms and therapeutic strategies of chronic renal injury: renoprotective effects of aldosterone blockade. J Pharmacol Sci 2006; 100(1): 9–16

[27] Ribstein J, Du Cailar  G, Fesler P ,  Mimran A . Relative glomerular hyperfiltration in primary aldosteronism. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5): 1320–1325

[28] Kawarazaki W, Nagase  M, Yoshida S ,  Takeuchi M ,  Ishizawa K ,  Ayuzawa N ,  Ueda K, Fujita  T. Angiotensin II- and salt-induced kidney injury through Rac1-mediated mineralocorticoid receptor activation. J Am Soc Nephrol 2012; 23(6): 997–1007

[29] De Cosmo S, Menzaghi  C, Prudente S ,  Trischitta V . Role of insulin resistance in kidney dysfunction: insights into the mechanism and epidemiological evidence. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(1): 29–36

[30] Chen S, Chen  Y, Liu X ,  Li M, Wu  B, Li Y ,  Liang Y ,  Shao X, Holthöfer  H, Zou H . Association of insulin resistance with chronic kidney disease in non-diabetic subjects with normal weight. PLoS One 2013; 8(9): e74058.doi: 10.1371/journal.pone.0074058

[31] Redon J, Lurbe  E. The kidney in obesity. Curr Hypertens Rep 2015; 17(6): 555

[32] Ye J. Mechanisms of insulin resistance in obesity. Front Med 2013; 7(1): 14–24

[33] Szeto HH, Liu  S, Soong Y ,  Alam N, Prusky  GT, Seshan SV . Protection of mitochondria prevents high-fat diet-induced glomerulopathy and proximal tubular injury. Kidney Int 2016; 90(5): 997–1011

[34] Tang C, Cai  J, Dong Z . Mitochondrial dysfunction in obesity-related kidney disease: a novel therapeutic target. Kidney Int 2016; 90(5): 930–933

[35] Herman-Edelstein M ,  Scherzer P ,  Tobar A ,  Levi M, Gafter  U. Altered renal lipid metabolism and renal lipid accumulation in human diabetic nephropathy. J Lipid Res 2014; 55(3): 561–572

[36] Sharma K. Obesity, oxidative stress, and fibrosis in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl (2011) 2014; 4(1): 113–117

[37] Declèves AE ,  Zolkipli Z ,  Satriano J ,  Wang L, Nakayama  T, Rogac M ,  Le TP, Nortier  JL, Farquhar MG ,  Naviaux RK ,  Sharma K . Regulation of lipid accumulation by AMP-activated kinase [corrected] in high fat diet-induced kidney injury. Kidney Int 2014; 85(3): 611–623

[38] Dugan LL, You  YH, Ali SS ,  Diamond-Stanic M ,  Miyamoto S ,  DeCleves AE ,  Andreyev A ,  Quach T ,  Ly S, Shekhtman  G, Nguyen W ,  Chepetan A ,  Le TP, Wang  L, Xu M ,  Paik KP ,  Fogo A, Viollet  B, Murphy A ,  Brosius F ,  Naviaux RK ,  Sharma K . AMPK dysregulation promotes diabetes-related reduction of superoxide and mitochondrial function. J Clin Invest 2013; 123(11): 4888–4899

[39] Manabe I. Chronic inflammation links cardiovascular, metabolic and renal diseases. Circ J 2011; 75(12): 2739–2748

[40] Nolan E, O’Meara  YM, Godson C . Lipid mediators of inflammation in obesity-related glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(4 Suppl 4): iv22–iv29

[41] Young CN, Morgan  DA, Butler SD ,  Mark AL ,  Davisson RL . The brain subfornical organ mediates leptin-induced increases in renal sympathetic activity but not its metabolic effects. Hypertension 2013; 61(3): 737–744

[42] Nasrallah MP, Ziyadeh  FN. Overview of the physiology and pathophysiology of leptin with special emphasis on its role in the kidney. Semin Nephrol 2013; 33(1): 54–65

[43] Rutkowski JM, Wang  ZV, Park AS ,  Zhang J ,  Zhang D ,  Hu MC, Moe  OW, Susztak K ,  Scherer PE . Adiponectin promotes functional recovery after podocyte ablation. J Am Soc Nephrol 2013; 24(2): 268–282

[44] Simonds SE, Pryor  JT, Ravussin E ,  Greenway FL ,  Dileone R ,  Allen AM ,  Bassi J ,  Elmquist JK ,  Keogh JM ,  Henning E ,  Myers MG  Jr,  Licinio J ,  Brown RD ,  Enriori PJ ,  O’Rahilly S ,  Sternson SM ,  Grove KL ,  Spanswick DC ,  Farooqi IS ,  Cowley MA . Leptin mediates the increase in blood pressure associated with obesity. Cell 2014; 159(6): 1404–1416

[45] Ogna A, Forni Ogna  V, Bochud M ,  Guessous I ,  Paccaud F ,  Burnier M ,  Wuerzner G . Association between obesity and glomerular hyperfiltration: the confounding effect of smoking and sodium and protein intakes. Eur J Nutr 2016; 55(3): 1089–1097

[46] Tsuboi N, Utsunomiya  Y, Kanzaki G ,  Koike K ,  Ikegami M ,  Kawamura T ,  Hosoya T . Low glomerular density with glomerulomegaly in obesity-related glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(5): 735–741

[47] Praga M, Hernández  E, Morales E ,  Campos AP ,  Valero MA ,  Martínez MA ,  León M . Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(9): 1790–1798

[48] Chen HM, Chen  Y, Zhang YD ,  Zhang PP ,  Chen HP ,  Wang QW ,  Li LS, Liu  ZH. Evaluation of metabolic risk marker in obesity-related glomerulopathy. J Ren Nutr 2011; 21(4): 309–315

[49] Tsuboi N, Koike  K, Hirano K ,  Utsunomiya Y ,  Kawamura T ,  Hosoya T . Clinical features and long-term renal outcomes of Japanese patients with obesity-related glomerulopathy. Clin Exp Nephrol 2013; 17(3): 379–385

[50] Praga M, Borstein  B, Andres A ,  Arenas J ,  Oliet A ,  Montoyo C ,  Ruilope LM ,  Rodicio JL . Nephrotic proteinuria without hypoalbuminemia: clinical characteristics and response to angiotensin-converting enzyme inhibition. Am J Kidney Dis 1991; 17(3): 330–338

[51] Praga M, Morales  E, Herrero JC ,  Pérez Campos A ,  Domínguez-Gil B ,  Alegre R ,  Vara J, Martínez  MA. Absence of hypoalbuminemia despite massive proteinuria in focal segmental glomerulosclerosis secondary to hyperfiltration. Am J Kidney Dis 1999; 33(1): 52–58

[52] Sethi S, Zand  L, Nasr SH ,  Glassock RJ ,  Fervenza FC . Focal and segmental glomerulosclerosis: clinical and kidney biopsy correlations. Clin Kidney J 2014; 7(6): 531–537

[53] Sethi S, Glassock  RJ, Fervenza FC . Focal segmental glomerulosclerosis: towards a better understanding for the practicing nephrologist. Nephrol Dial Transplant 2015; 30(3): 375–384

[54] Salvatore SP, Chevalier  JM, Kuo SF ,  Audia PF ,  Seshan SV . Kidney disease in patients with obesity: It is not always obesity-related glomerulopathy alone. Obes Res Clin Pract2017 Apr 22. [Epub ahead of print] doi: 10.1016/j.orcp.2017.04.003

[55] Saiki A, Nagayama  D, Ohhira M ,  Endoh K ,  Ohtsuka M ,  Koide N ,  Oyama T ,  Miyashita Y ,  Shirai K . Effect of weight loss using formula diet on renal function in obese patients with diabetic nephropathy. Int J Obes 2005; 29(9): 1115–1120

[56] Bolignano D, Zoccali  C. Effects of weight loss on renal function in obese CKD patients: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(Suppl 4): iv82–iv98

[57] Friedman AN, Chambers  M, Kamendulis LM ,  Temmerman J . Short-term changes after a weight reduction intervention in advanced diabetic nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8(11): 1892–1898

[58] Morales E, Valero  MA, León M ,  Hernández E ,  Praga M . Beneficial effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies. Am J Kidney Dis 2003; 41(2): 319–327

[59] Afshinnia F, Wilt  TJ, Duval S ,  Esmaeili A ,  Ibrahim HN . Weight loss and proteinuria: systematic review of clinical trials and comparative cohorts. Nephrol Dial Transplant 2010; 25(4): 1173–1183

[60] Serra A, Esteve  A, Navarro-Díaz M, López D ,  Bancu I ,  Romero R . Long-term normal renal function after drastic weight reduction in patients with obesity-related glomerulopathy. Obes Facts 2015; 8(3): 188–199

[61] Schauer PR, Bhatt  DL, Kirwan JP ,  Wolski K ,  Brethauer SA ,  Navaneethan SD ,  Aminian A ,  Pothier CE ,  Kim ES, Nissen  SE, Kashyap SR; STAMPEDE Investigators. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes—3-year outcomes. N Engl J Med 2014; 370(21): 2002–2013

[62] MacLaughlin HL, Hall  WL, Patel AG ,  Macdougall IC . Laparoscopic sleeve gastrectomy is a novel and effective treatment for obesity in patients with chronic kidney disease. Obes Surg 2012; 22(1): 119–123

[63] Neff KJ, Frankel  AH, Tam FW ,  Sadlier DM ,  Godson C ,  le Roux CW . The effect of bariatric surgery on renal function and disease: a focus on outcomes and inflammation. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(Suppl 4): iv73–iv82

[64] Reid TJ, Saeed  S, McCoy S ,  Osewa AA ,  Persaud A ,  Ahmed L . The effect of bariatric surgery on renal function. Surg Obes Relat Dis 2014; 10(5): 808–813

[65] Saleh F, Kim  SJ, Okrainec A ,  Jackson TD . Bariatric surgery in patients with reduced kidney function: an analysis of short-term outcomes. Surg Obes Relat Dis 2015; 11(4): 828–835

[66] Lieske JC, Mehta  RA, Milliner DS ,  Rule AD ,  Bergstralh EJ ,  Sarr MG . Kidney stones are common after bariatric surgery. Kidney Int 2015; 87(4): 839–845

[67] Mallamaci F, Ruggenenti  P, Perna A ,  Leonardis D ,  Tripepi R ,  Tripepi G ,  Remuzzi G ,  Zoccali C; REIN Study Group . ACE inhibition is renoprotective among obese patients with proteinuria. J Am Soc Nephrol 2011; 22(6): 1122–1128

[68] Patil MR, Mishra  A, Jain N ,  Gutch M ,  Tewari R . Weight loss for reduction of proteinuria in diabetic nephropathy: comparison with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Indian J Nephrol 2013; 23(2): 108–113

[69] Miyazaki Y, Cersosimo  E, Triplitt C ,  DeFronzo RA . Rosiglitazone decreases albuminuria in type 2 diabetic patients. Kidney Int 2007; 72(11): 1367–1373

[70] Zhang SQ, Sun  YT, Xu TH ,  Zhang XF ,  Liu YZ, Ma  MJ, Wang LN ,  Yao L. Protective effect of metformin on renal injury of C57BL/6J mouse treated with high fat diet. Pharmazie 2014; 69(12): 904–908

[71] Birk AV, Chao  WM, Bracken C ,  Warren JD ,  Szeto HH . Targeting mitochondrial cardiolipin and the cytochrome c/cardiolipin complex to promote electron transport and optimize mitochondrial ATP synthesis. Br J Pharmacol 2014; 171(8): 2017–2028

[72] Pierine DT, Navarro  ME, Minatel IO ,  Luvizotto RA ,  Nascimento AF ,  Ferreira AL ,  Yeum KJ ,  Corrêa CR . Lycopene supplementation reduces TNF-a via RAGE in the kidney of obese rats. Nutr Diabetes 2014; 4(11): e142

[73] Stacchiotti A, Favero  G, Giugno L ,  Lavazza A ,  Reiter RJ ,  Rodella LF ,  Rezzani R . Mitochondrial and metabolic dysfunction in renal convoluted tubules of obese mice: protective role of melatonin. PLoS One 2014; 9(10): e111141. DOI:10.1371/journal. pone. 0111141

[74] Wang C, Wu  M, Arvapalli R ,  Dai X, Mahmood  M, Driscoll H ,  Rice KM ,  Blough E . Acetaminophen attenuates obesity-related renal injury through ER-mediated stress mechanisms. Cell Physiol Biochem 2014; 33(4): 1139–1148

RIGHTS & PERMISSIONS

Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg