Photopharmacology harnesses photoswitchable molecules to reversibly and precisely modulate biological activities, offering exceptional spatial and temporal control through non-invasive illumination. Traditionally, azobenzene-based photoswitches have dominated this field due to their robust photochemistry and synthetic simplicity. Recent advances, however, have introduced diverse alternatives featuring novel photoresponsive cores beyond the classical azo (–N=N–) moiety. These novel molecular scaffolds exhibit gratifying features, including exceptional thermal bistability, near-quantitative photoconversion efficiencies, and long-wavelength photoactivation, significantly improving their suitability for biological applications. This review systematically highlights recent progress in photopharmacology beyond azobenzenes, critically discusses their pros and cons, and provides valuable insights for the rational selection of photoswitches tailored to specific therapeutic contexts, ultimately aiming to broaden their biomedical applicability and facilitate advanced precision medicine.
| [1] |
M. Häusser, Nat. Methods 2014, 11, 1012.
|
| [2] |
B. M. Vickerman, E. M. Zywot, T. K. Tarrant, D. S. Lawrence, Nat. Rev. Chem. 2021, 5, 816.
|
| [3] |
R. Weinstain, T. Slanina, D. Kand, P. Klan, Chem. Rev. 2020, 120, 13135.
|
| [4] |
Y. Fu, N. A. Simeth, W. Szymanski, B. L. Feringa, Nat. Rev. Chem. 2024, 8, 665.
|
| [5] |
P. Zhang, G. Wang, H. Yu, Responsive Mater. 2024, 2, e20240016.
|
| [6] |
A. Bassam, M. Du, Y. Li, X. He, Responsive Mater. 2025, 3, e20240031.
|
| [7] |
J. Bargstedt, M. Reinschmidt, L. Tydecks, T. Kolmar, C. M. Hendrich, A. Jäschke, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 136, e202310797.
|
| [8] |
A. Rullo, A. Reiner, A. Reiter, D. Trauner, E. Isacoff, G. Woolley, Chem. Commun. 2014, 50, 14613.
|
| [9] |
A. M. Schulte, Q. Vivien, J. H. Leene, G. Alachouzos, B. L. Feringa, W. Szymanski, Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202411380.
|
| [10] |
L. Agnetta, M. Kauk, M. C. A. Canizal, R. Messerer, U. Holzgrabe, C. Hoffmann, M. Decker, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7282.
|
| [11] |
Y. Tang, D. Xiang, Q. Li, Adv. Mater. 2025, 2501184.
|
| [12] |
K. Dong, Y. Xu, Y. Tang, Q. Li, Adv. Funct. Mater. 2025, 35, 2504384.
|
| [13] |
H. Zhang, Y. Liu, S. Qu, Responsive Mater. 2024, 2, e20240012.
|
| [14] |
Y. Tang, X. Wang, S. Chen, Q. Li, Responsive Mater. 2024, 2, e20240003.
|
| [15] |
C. Zhou, Q. Tang, S. Yang, G. Zhao, T. Wang, Z. Chen, Y. Zhang, P. Tan, X. Ma, Responsive Mater. 2025, 3, e20240043.
|
| [16] |
Y. Achouba, B. Peres, S. Ascoet, H. Meudal, C. Caumes, C. Zoukimian, H. Millet, M. Choteau-Bodor, C. Carvalhosa, M. Croyal, F. Bouchama, H. Wulff, S. Télétchéa, R. Béroud, E. Ishow, C. Landon, A. Boumendjel, J. Montnach, M. De Waard, Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202423278.
|
| [17] |
B. E. Hetzler, P. Donthamsetti, Z. Peitsinis, C. Stanley, D. Trauner, E. Y. Isacoff, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 18778.
|
| [18] |
N. A. Vepřek, M. H. Cooper, L. Laprell, E. J.-N. Yang, S. Folkerts, R. Bao, M. Boczkowska, N. J. Palmer, R. Dominguez, T. G. Oertner, L. A. Pon, J. B. Zuchero, D. H. Trauner, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 8895.
|
| [19] |
M. Borowiak, W. Nahaboo, M. Reynders, K. Nekolla, P. Jalinot, J. Hasserodt, M. Rehberg, M. Delattre, S. Zahler, A. Vollmar, D. Trauner, O. Thorn-Seshold, Cell 2015, 162, 403.
|
| [20] |
M. J. Fuchter, J. Med. Chem. 2020, 63, 11436.
|
| [21] |
J. Coene, S. Wilms, S. H. L. Verhelst, Chem. Eur. J. 2024, 30, e202303999.
|
| [22] |
W. F. Zhu, C. Empel, S. Pelliccia, R. M. Koenigs, E. Proschak, V. Hernandez-Olmos, J. Med. Chem. 2024, 67, 4322.
|
| [23] |
P. Kobauri, F. J. Dekker, W. Szymanski, B. L. Feringa, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300681.
|
| [24] |
W. Fu, Z. Li, X. Shao, Adv. Agrochem 2023, 2, 142.
|
| [25] |
K. Hull, J. Morstein, D. Trauner, Chem. Rev. 2018, 118, 10710.
|
| [26] |
M. M. Lerch, M. J. Hansen, G. M. van Dam, W. Szymanski, B. L. Feringa, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 10978.
|
| [27] |
J. Broichhagen, J. A. Frank, D. Trauner, Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1947.
|
| [28] |
W. A. Velema, W. Szymanski, B. L. Feringa, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2178.
|
| [29] |
Y. Feng, K. Zhang, X. Gao, W. Yang, J. Wan, H.-R. Fu, H. Guo, Z. Li, Responsive Mater. 2025, 3, e20250003.
|
| [30] |
M. W. H. Hoorens, W. Szymanski, Trends Biochem. Sci. 2018, 43, 567.
|
| [31] |
G. C. R. Ellis-Davies, Nat. Methods 2007, 4, 619.
|
| [32] |
G. C. R. Ellis-Davies, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202206083.
|
| [33] |
X. Ma, D. A. Johnson, X. J. He, A. E. Layden, S. P. McClain, J. C. Yung, A. Rizzo, J. Bonaventura, M. R. Banghart, Nat. Methods 2023, 20, 682.
|
| [34] |
V. Emiliani, E. Entcheva, R. Hedrich, P. Hegemann, K. R. Konrad, C. Lüscher, M. Mahn, Z.-H. Pan, R. R. Sims, J. Vierock, O. Yizhar, Nat. Rev. Methods Primers 2022, 2, 55.
|
| [35] |
J. Jang, K. Tang, J. Youn, S. McDonald, H. M. Beyer, M. D. Zurbriggen, M. Uppalapati, G. A. Woolley, Nat. Methods 2023, 20, 432.
|
| [36] |
E. Bamberg, W. Gaertner, D. Trauner, Chem. Rev. 2018, 118, 10627.
|
| [37] |
Y. Xu, Y. Tang, Q. Li, Adv. Funct. Mater. 2024, 2416359.
|
| [38] |
Z. Wang, L. Fernandez, A. S. Aslam, M. Shamsabadi, L. M. Muhammad, K. Moth-Poulsen, Responsive Mater. 2023, 1, e20230012.
|
| [39] |
M. Borowiak, F. Küllmer, F. Gegenfurtner, S. Peil, V. Nasufovic, S. Zahler, O. Thorn-Seshold, D. Trauner, H.-D. Arndt, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9240.
|
| [40] |
X. Zhang, S. Dhir, L. Melidis, Y. Chen, Z. Yu, A. Simeone, J. Spiegel, S. Adhikari, S. Balasubramanian, Nat. Chem. 2025, 17, 875.
|
| [41] |
J. Cheng, J. Zhang, S. He, M. Li, G. Dong, C. Sheng, Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202315997.
|
| [42] |
A. A. Beharry, G. A. Woolley, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4422.
|
| [43] |
J. Bredenbeck, J. Helbing, J. R. Kumita, G. A. Woolley, P. Hamm, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005, 102, 2379.
|
| [44] |
D. Schmidt, T. Rodat, L. Heintze, J. Weber, R. Horbert, U. Girreser, T. Raeker, L. Bußmann, M. Kriegs, B. Hartke, C. Peifer, ChemMedChem 2018, 13, 2415.
|
| [45] |
M. Wakano, M. Tsunoda, K. Murayama, J. Morimoto, R. Ueki, S. Aoyama-Ishiwatari, Y. Hirabayashi, H. Asanuma, S. Sando, J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 11477.
|
| [46] |
Z. Zhang, W. Wang, M. O'Hagan, J. Dai, J. Zhang, H. Tian, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202205758.
|
| [47] |
M. Irie, T. Fukaminato, K. Matsuda, S. Kobatake, Chem. Rev. 2014, 114, 12174.
|
| [48] |
J. Zhang, H. Tian, Adv. Optical Mater. 2018, 6, 1701278.
|
| [49] |
A. Presa, R. F. Brissos, A. B. Caballero, I. Borilovic, L. Korrodi-Gregório, R. Pérez-Tomás, O. Roubeau, P. Gamez, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 4561.
|
| [50] |
Y. Nakagawa, T. Hishida, K. Sumaru, K. Morishita, K. Kirito, S. Yokojima, Y. Sakamoto, S. Nakamura, K. Uchida, J. Med. Chem. 2023, 66, 5937.
|
| [51] |
M. P. O’Hagan, J. Ramos-Soriano, S. Haldar, S. Sheikh, J. C. Morales, A. J. Mulholland, M. C. Galan, Chem. Commun. 2020, 56, 5186.
|
| [52] |
J.-Y. Okuda, Y. Tanaka, R. Kodama, K. Sumaru, K. Morishita, T. Kanamori, S. Yamazoe, K. Hyodo, S. Yamazaki, T. Miyatake, S. Yokojima, S. Nakamura, K. Uchida, Chem. Commun. 2015, 51, 10957.
|
| [53] |
Y. Nakagawa, T. Hishida, E. Hatano, K. Sumaru, K. Morishita, M. Morimoto, S. Yokojima, S. Nakamura, K. Uchida, Org. Biomol. Chem. 2022, 20, 3211.
|
| [54] |
H. Cahová, A. Jäschke, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 3186.
|
| [55] |
T. Kolmar, S. M. Büllmann, C. Sarter, K. Höfer, A. Jäschke, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8164.
|
| [56] |
M. Singer, A. Jäschke, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8372.
|
| [57] |
K. Fujimoto, T. Maruyama, Y. Okada, T. Itou, M. Inouye, Tetrahedron 2013, 69, 6170.
|
| [58] |
K. Fujimoto, M. Kajino, I. Sakaguchi, M. Inouye, Chem. Eur. J. 2012, 18, 9834.
|
| [59] |
O. Babii, S. Afonin, A. Y. Ishchenko, T. Schober, A. O. Negelia, G. M. Tolstanova, L. V. Garmanchuk, L. I. Ostapchenko, I. V. Komarov, A. S. Ulrich, J. Med. Chem. 2018, 61, 10793.
|
| [60] |
O. Babii, S. Afonin, L. V. Garmanchuk, V. V. Nikulina, T. V. Nikolaienko, O. V. Storozhuk, D. V. Shelest, O. I. Dasyukevich, L. I. Ostapchenko, V. Iurchenko, S. Zozulya, A. S. Ulrich, I. V. Komarov, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5493.
|
| [61] |
O. Babii, S. Afonin, M. Berditsch, S. Reisser, P. K. Mykhailiuk, V. S. Kubyshkin, T. Steinbrecher, A. S. Ulrich, I. V. Komarov, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 3392.
|
| [62] |
O. Babii, S. Afonin, C. Diel, M. Huhn, J. Dommermuth, T. Schober, S. Koniev, A. Hrebonkin, A. Nesterov-Mueller, I. V. Komarov, A. S. Ulrich, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21789.
|
| [63] |
D. Vomasta, C. Högner, N. R. Branda, B. König, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7644.
|
| [64] |
B. Reisinger, N. Kuzmanovic, P. Loffler, R. Merkl, B. Konig, R. Sterner, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 595.
|
| [65] |
X. Chen, S. Wehle, N. Kuzmanovic, B. Merget, U. Holzgrabe, B. König, C. A. Sotriffer, M. Decker, ACS Chem. Neurosci. 2014, 5, 377.
|
| [66] |
A. C. Kneuttinger, M. Winter, N. A. Simeth, K. Heyn, R. Merkl, B. König, R. Sterner, ChemBioChem 2018, 19, 1750.
|
| [67] |
Y. Yao, P. Ding, C. Yan, Y. Tao, B. Peng, W. Liu, J. Wang, M. A. Cohen Stuart, Z. Guo, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218983.
|
| [68] |
Y. K. Yao, S. J. Chen, C. X. Yan, J. Y. Wang, J. J. Liu, W. H. Zhu, C. H. Fan, Z. Q. Guo, Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202416963.
|
| [69] |
T. Yamaguchi, M. Irie, Chem. Lett. 2004, 33, 1398.
|
| [70] |
T. Yamaguchi, K. Uchida, M. Irie, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6066.
|
| [71] |
M. Irie, K. Sayo, J. Phys. Chem. 1992, 96, 7671.
|
| [72] |
C. Falenczyk, M. Schiedel, B. Karaman, T. Rumpf, N. Kuzmanovic, M. Grøtli, W. Sippl, M. Jung, B. König, Chem. Sci. 2014, 5, 4794.
|
| [73] |
D. Wilson, J. W. Li, N. R. Branda, ChemMedChem 2017, 12, 284.
|
| [74] |
X. Chen, N. I. Islamova, S. P. Garcia, J. A. DiGirolamo, W. J. Lees, J. Org. Chem. 2009, 74, 6777.
|
| [75] |
K. Rustler, G. Maleeva, A. M. J. Gomila, P. Gorostiza, P. Bregestovski, B. König, Chem. Eur. J. 2020, 26, 12722.
|
| [76] |
N. A. Simeth, L.-M. Altmann, N. Wössner, E. Bauer, M. Jung, B. König, J. Org. Chem. 2018, 83, 7919.
|
| [77] |
D. Lachmann, R. Lahmy, B. König, Eur. J. Org. Chem. 2019, 2019, 5018.
|
| [78] |
D. Lachmann, A. Konieczny, M. Keller, B. König, Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 2467.
|
| [79] |
V. Josef, F. Hampel, H. Dube, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210855.
|
| [80] |
L. Reißenweber, E. Uhl, F. Hampel, P. Mayer, H. Dube, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 23387.
|
| [81] |
M. Zitzmann, F. Hampel, H. Dube, Chem. Sci. 2023, 14, 5734.
|
| [82] |
N. Regner, T. T. Herzog, K. Haiser, C. Hoppmann, M. Beyermann, J. Sauermann, M. Engelhard, T. Cordes, K. Rück-Braun, W. Zinth, J. Phys. Chem. B 2012, 116, 4181.
|
| [83] |
S. Wiedbrauk, H. Dube, Tetrahedron Lett. 2015, 56, 4266.
|
| [84] |
T. Lougheed, V. Borisenko, T. Hennig, K. Rück-Braun, G. A. Woolley, Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 2798.
|
| [85] |
S. Herre, T. Schadendorf, I. Ivanov, C. Herrberger, W. Steinle, K. Rück-Braun, R. Preissner, H. Kuhn, ChemBioChem 2006, 7, 1089.
|
| [86] |
A. Sailer, F. Ermer, Y. Kraus, F. H. Lutter, C. Donau, M. Bremerich, J. Ahlfeld, O. Thorn-Seshold, ChemBioChem 2019, 20, 1305.
|
| [87] |
R. Gaspari, A. E. Prota, K. Bargsten, A. Cavalli, M. O. Steinmetz, Chem 2017, 2, 102.
|
| [88] |
A. Sailer, J.-C. M. Meiring, C. Heise, L.-N. Pettersson, A. Akhmanova, J. Thorn-Seshold, O. Thorn-Seshold, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23695.
|
| [89] |
L. Köttner, F. Wolff, P. Mayer, E. Zanin, H. Dube, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 1894.
|
| [90] |
F. C. Brown, Chem. Rev. 1961, 61, 463.
|
| [91] |
S. P. Singh, S. S. Parmar, K. Raman, V. I. Stenberg, Chem. Rev. 1981, 81, 175.
|
| [92] |
B. Mravec, Š. Budzák, M. Medved’, L. F. Pašteka, C. Slavov, T. Saßmannshausen, J. Wachtveitl, J. Kožíšek, L. Hegedüsová, J. Filo, M. Cigáň, J. Org. Chem. 2021, 86, 11633.
|
| [93] |
D. J. van Dijken, P. Kovaříček, S. P. Ihrig, S. Hecht, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14982.
|
| [94] |
T.-T. Yin, Z.-X. Zhao, L.-Y. Yu, H.-X. Zhang, Org. Electron. 2017, 48, 154.
|
| [95] |
D. G. Belov, B. G. Rogachev, L. I. Tkachenko, V. A. Smirnov, S. M. Aldoshin, Russ. Chem. Bull. 2000, 49, 666.
|
| [96] |
Y.-X. Yuan, Y.-S. Zheng, ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 7303.
|
| [97] |
G. Vantomme, S. Jiang, J.-M. Lehn, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 9509.
|
| [98] |
L. Ratjen, J.-M. Lehn, RSC Adv. 2014, 4, 50554.
|
| [99] |
Z. Zhang, G. N. T. Le, Y. Ge, X. Tang, X. Chen, L. Ejim, E. Bordeleau, G. D. Wright, D. C. Burns, S. Tran, P. A. Clilies, Y. Wang, M. Dong, G. A. Woolley, Nat. Chem. 2023, 15, 1285.
|
| [100] |
A. Seliwjorstow, M. Takamiya, S. Rastegar, Z. Pianowski, ChemBioChem 2024, 25, e202400143.
|
| [101] |
P. Gödtel, J. Starrett, Z. L. Pianowski, Chem. Eur. J. 2023, 29, e202204009.
|
| [102] |
S. Kirchner, A.-L. Leistner, P. Gödtel, A. Seliwjorstow, S. Weber, J. Karcher, M. Nieger, Z. Pianowski, Nat. Commun. 2022, 13, 6066.
|
| [103] |
Y. Wang, H. Zhang, B. Gigant, Y. Yu, Y. Wu, X. Chen, Q. Lai, Z. Yang, Q. Chen, J. Yang, FEBS J. 2016, 283, 102.
|
| [104] |
Z. Tian, Y. Chu, H. Wang, L. Zhong, M. Deng, W. Li, RSC Adv. 2018, 8, 1055.
|
| [105] |
M. Blanco-Lomas, S. Samanta, P. J. Campos, G. A. Woolley, D. Sampedro, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 6960.
|
| [106] |
M. Blanco-Lomas, P. J. Campos, D. Sampedro, Org. Lett. 2012, 14, 4334.
|
| [107] |
D. Martínez-López, M.-L. Yu, C. García-Iriepa, P. J. Campos, L. M. Frutos, J. A. Golen, S. Rasapalli, D. Sampedro, J. Org. Chem. 2015, 80, 3929.
|
| [108] |
M. López-Cano, M. Scortichini, D. K. Tosh, V. Aslmaso, T. Ko, G. Salort, I. Filgaira, C. Soler, D. Trauner, J. Hernando, K. A. Jacobson, F. Ciruela, J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 874.
|
| [109] |
L. Kortekaas, W. R. Browne, Chem. Soc. Rev. 2019, 48, 3406.
|
| [110] |
R. Klajn, Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 148.
|
| [111] |
W. A. Velema, M. J. Hansen, M. M. Lerch, A. J. M. Driessen, W. Szymanski, B. L. Feringa, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 2592.
|
| [112] |
E. Badosa, R. Ferre, M. Planas, L. Feliu, E. Besalú, J. Cabrefiga, E. Bardají, E. Montesinos, Peptides 2007, 28, 2276.
|
| [113] |
D. C. Hooper, J. S. Wolfson, N. Engl. J. Med. 1991, 324, 384.
|
| [114] |
A. Hrebonkin, S. Afonin, A. Nikitjuka, O. V. Borysov, G. Leitis, O. Babii, S. Koniev, T. Lorig, S. L. Grage, P. Nick, A. S. Ulrich, A. Jirgensons, I. V. Komarov, Chem. Eur. J. 2024, 30, e202400066.
|
| [115] |
T. Nagata, Y. Nemoto, S. Hasezawa, in International Review of Cytology, Vol. 132, Elsevier 1992, pp. 1-30.
|
| [116] |
A. Lewit-Bentley, S. Réty, Curr. Opin. Struct. Biol. 2000, 10, 637.
|
| [117] |
Z. H. Khaleel, Y. H. No, N. H. Kim, D. H. Bae, Y. Wu, S. Kim, H. Choi, D. E. Lee, S. Y. Jeong, Y.-J. Ko, S.-G. Kim, M. Suh, J.-C. Kim, W. F. DeGrado, K. H. Kim, Y. H. Kim, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2025, 122, e2411316122.
|
| [118] |
X.-L. Hu, H.-Q. Gan, W.-Z. Gui, K.-C. Yan, J. L. Sessler, D. Yi, H. Tian, X.-P. He, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2024, 121, e2408716121.
|
| [119] |
M. Clerc, S. Sandlass, O. Rifaie-Graham, J. A. Peterson, N. Bruns, J. R. de Alaniz, L. F. Boesel, Chem. Soc. Rev. 2023, 52, 8245.
|
| [120] |
M. M. Lerch, S. J. Wezenberg, W. Szymanski, B. L. Feringa, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6344.
|
| [121] |
R. E. Twyman, C. J. Rogers, R. L. Macdonald, Ann. Neurol. 1989, 25, 213.
|
| [122] |
R. Castagna, G. Maleeva, D. Pirovano, C. Matera, P. Gorostiza, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15595.
|
RIGHTS & PERMISSIONS
2025 The Author(s). Responsive Materials published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Southeast University.
PDF
