Quantitative analysis of gene expression systems

Abstract

Gene expression is a complex biochemical process, involving many specific processes such as transcription, translation, switching between promoter states, and regulation. All these biochemical processes inevitably lead to fluctuations in mRNA and protein abundances. This noise has been identified as an important factor underlying the observed phenotypic variability of genetically identical cells in homogeneous environments. Quantifying the contributions of different sources of noise using stochastic models of gene expression is an important step towards understanding fundamental cellular processes and cell-to-cell variability in expression levels. In this paper, we review progresses in quantitative study of simple gene expression systems, including some results that we have not published. We analytically show how specific processes associated with gene expression affect expression levels. In particular, we derive the analytical decomposition of expression noise, which is important for understanding the roles of the factorial noise in controlling phenotypic variability. We also introduce a new index (called attribute factor) to quantify expression noise, which has more advantages than the commonly-used noise indices such as noise intensity and Fano factor.

Graphical abstract

Keywords

gene expression / chemical master equation / statistical quantities / binomial moments / expression noise

References

[1] Golding, I., Paulsson, J., Zawilski, S. M. and Cox, E. C. (2005) Real-time kinetics of gene activity in individual bacteria. Cell, 123, 1025–1036

[2] Raj, A., Peskin, C. S., Tranchina, D., Vargas, D. Y. and Tyagi, S. (2006) Stochastic mRNA synthesis in mammalian cells. PLoS Biol., 4, e309

[3] Suter, D. M., Molina, N., Gatfield, D., Schneider, K., Schibler, U. and Naef, F. (2011) Mammalian genes are transcribed with widely different bursting kinetics. Science, 332, 472–474

[4] Harper, C. V., Finkenstädt, B., Woodcock, D. J., Friedrichsen, S., Semprini, S., Ashall, L., Spiller, D. G., Mullins, J. J., Rand, D. A., Davis, J. R.,  (2011) Dynamic analysis of stochastic transcription cycles. PLoS Biol., 9, e1000607

[5] Spiller, D. G., Wood, C. D., Rand, D. A. and White, M. R. H. (2010) Measurement of single-cell dynamics. Nature, 465, 736–745

[6] Raj, A. and van Oudenaarden, A. (2008) Nature, nurture, or chance: stochastic gene expression and its consequences. Cell, 135, 216–226

[7] Blake, W. J., Balázsi, G., Kohanski, M. A., Isaacs, F. J., Murphy, K. F., Kuang, Y., Cantor, C. R., Walt, D. R. and Collins, J. J. (2006) Phenotypic consequences of promoter-mediated transcriptional noise. Mol. Cell, 24, 853–865

[8] Ozbudak, E. M., Thattai, M., Kurtser, I., Grossman, A. D. and van Oudenaarden, A. (2002) Regulation of noise in the expression of a single gene. Nat. Genet., 31, 69–73

[9] Elowitz, M. B., Levine, A. J., Siggia, E. D. and Swain, P. S. (2002) Stochastic gene expression in a single cell. Science, 297, 1183–1186

[10] Blake, W. J., KAErn, M., Cantor, C. R. and Collins, J. J. (2003) Noise in eukaryotic gene expression. Nature, 422, 633–637

[11] Raser, J. M. and O’Shea, E. K. (2004) Control of stochasticity in eukaryotic gene expression. Science, 304, 1811–1814

[12] McAdams, H. H. and Arkin, A. (1997) Stochastic mechanisms in gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 814–819

[13] Thattai, M. and van Oudenaarden, A. (2001) Intrinsic noise in gene regulatory networks. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 8614–8619

[14] Kepler, T. B. and Elston, T. C. (2001) Stochasticity in transcriptional regulation: origins, consequences, and mathematical representations. Biophys. J., 81, 3116–3136

[15] Chubb, J. R., Trcek, T., Shenoy, S. M. and Singer, R. H. (2006) Transcriptional pulsing of a developmental gene. Curr. Biol., 16, 1018–1025

[16] Chubb, J. R. and Liverpool, T. B. (2010) Bursts and pulses: insights from single cell studies into transcriptional mechanisms. Curr. Opin. Genet. Dev., 20, 478–484

[17] Boeger, H., Griesenbeck, J. and Kornberg, R. D. (2008) Nucleosome retention and the stochastic nature of promoter chromatin remodeling for transcription. Cell, 133, 716–726

[18] Larson, D. R. (2011) What do expression dynamics tell us about the mechanism of transcription? Curr. Opin. Genet. Dev., 21, 591–599

[19] Mao, C., Brown, C. R., Falkovskaia, E., Dong, S., Hrabeta-Robinson, E., Wenger, L. and Boeger, H. (2010) Quantitative analysis of the transcription control mechanism. Mol. Syst. Biol., 6, 431

[20] Mariani, L., Schulz, E. G., Lexberg, M. H., Helmstetter, C., Radbruch, A., Löhning, M., Höfer, T. and Höfer, T. (2010) Short-term memory in gene induction reveals the regulatory principle behind stochastic IL-4 expression. Mol. Syst. Biol., 6, 359

[21] Miller-Jensen, K., Dey, S. S., Schaffer, D. V. and Arkin, A. P. (2011) Varying virulence: epigenetic control of expression noise and disease processes. Trends Biotechnol., 29, 517–525

[22] Sanchez, A. and Golding, I. (2013) Genetic determinants and cellular constraints in noisy gene expression. Science, 342, 1188–1193

[23] Assaf, M., Roberts, E. and Luthey-Schulten, Z. (2011) Determining the stability of genetic switches: explicitly accounting for mRNA noise. Phys. Rev. Lett., 106, 248102

[24] Peccoud, J. and Ycart, B. (1995) Markovian modelling of gene product synthesis. Theor. Popul. Biol., 48, 222–234

[25] Paulsson, J. (2005) Models of stochastic gene expression. Phys. Life Rev., 2, 157–175

[26] Shahrezaei, V. and Swain, P. S. (2008) Analytical distributions for stochastic gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 17256–17261

[27] Karmakar, R. and Bose, I. (2004) Graded and binary responses in stochastic gene expression. Phys. Biol., 1, 197–204

[28] Iyer-Biswas, S., Hayot, F. and Jayaprakash, C. (2009) Stochasticity of gene products from transcriptional pulsing. Phys. Rev. E: Stat. Nonlin. Soft Matter Phys., 79, 031911

[29] Mugler, A., Walczak, A. M. and Wiggins, C. H. (2009) Spectral solutions to stochastic models of gene expression with bursts and regulation. Phys. Rev. E: Stat. Nonlin. Soft Matter Phys., 80, 041921

[30] Friedman, N., Cai, L. and Xie, X. S. (2006) Linking stochastic dynamics to population distribution: an analytical framework of gene expression. Phys. Rev. Lett., 97, 168302

[31] Liu, P., Yuan, Z., Huang, L. and Zhou, T. (2015) Roles of factorial noise in inducing bimodal gene expression. Phys. Rev. E: Stat. Nonlin. Soft Matter Phys., 91, 062706

[32] Huang, L., Yuan, Z., Liu, P. and Zhou, T. (2015) Effects of promoter leakage on dynamics of gene expression. BMC Syst. Biol., 9, 16

[33] Huang, L., Yuan, Z., Liu, P. and Zhou, T. (2014) Feedback-induced counterintuitive correlations of gene expression noise with bursting kinetics. Phys. Rev. E: Stat. Nonlin. Soft Matter Phys., 90, 052702

[34] Liu, P. J., Yuan, Z. J., Huang, L. F. and Zhou, T. S. (2015) Feedback-induced variations of distribution in a representative gene model. Int. J. Bifurcat. Chaos, 25, 1540008

[35] Iyer-Biswas, S. and Jayaprakash, C. (2014) Mixed Poisson distributions in exact solutions of stochastic autoregulation models. Phys. Rev. E: Stat. Nonlin. Soft Matter Phys., 90, 052712

[36] Jia, T. and Kulkarni, R. V. (2011) Intrinsic noise in stochastic models of gene expression with molecular memory and bursting. Phys. Rev. Lett., 106, 058102

[37] Liu, L., Kashyap, B. R. K. and Templeton, J. G. C. (1990) On the GI^X/G/∞. J. Appl. Probab., 27, 671–683

[38] Schwabe, A., Rybakova, K. N. and Bruggeman, F. J. (2012) Transcription stochasticity of complex gene regulation models. Biophys. J., 103, 1152–1161

[39] Zhang, J. J., Huang, L. F. and Zhou, T. S. (2014) Comment on ‘Binomial moment equations for chemical reaction networks’. Phys. Rev. Lett., 112, 088901

[40] Barzel, B. and Biham, O. (2011) Binomial moment equations for stochastic reaction systems. Phys. Rev. Lett., 106, 150602

[41] Barzel, B. and Biham, O. (2012) Stochastic analysis of complex reaction networks using binomial moment equations. Phys. Rev. E: Stat. Nonlin. Soft Matter Phys., 86, 031126

[42] Singh, A., Razooky, B. S., Dar, R. D. and Weinberger, L. S. (2012) Dynamics of protein noise can distinguish between alternate sources of gene-expression variability. Mol. Syst. Biol., 8, 607

[43] Rhee, A., Cheong, R. and Levchenko, A. (2014) Noise decomposition of intracellular biochemical signaling networks using nonequivalent reporters. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111, 17330–17335

[44] Voliotis, M., Perrett, R. M., McWilliams, C., McArdle, C. A. and Bowsher, C. G. (2014) Information transfer by leaky, heterogeneous, protein kinase signaling systems. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111, E326–E333

[45] Zhang, J., Chen, L. and Zhou, T. (2012) Analytical distribution and tunability of noise in a model of promoter progress. Biophys. J., 102, 1247–1257

[46] Zhang, J. and Zhou, T. (2014) Promoter-mediated transcriptional dynamics. Biophys. J., 106, 479–488

[47] He, Y. and Barkai, E. (2005) Super- and sub-Poissonian photon statistics for single molecule spectroscopy. J. Chem. Phys., 122, 184703

[48] Bintu, L., Buchler, N. E., Garcia, H. G., Gerland, U., Hwa, T., Kondev, J., Phillips, R. and Phillips, R. (2005) Transcriptional regulation by the numbers: models. Curr. Opin. Genet. Dev., 15, 116–124

[49] Huh, D. and Paulsson, J. (2011) Non-genetic heterogeneity from stochastic partitioning at cell division. Nat. Genet., 43, 95–100

[50] Vilar, J. M. G. and Saiz, L. (2010) CplexA: a Mathematica package to study macromolecular-assembly control of gene expression. Bioinformatics, 26, 2060–2061

[51] Hornung, G., Bar-Ziv, R., Rosin, D., Tokuriki, N., Tawfik, D. S., Oren, M. and Barkai, N. (2012) Noise-mean relationship in mutated promoters. Genome Res., 22, 2409–2417

[52] Halme, A., Bumgarner, S., Styles, C. and Fink, G. R. (2004) Genetic and epigenetic regulation of the FLO gene family generates cell-surface variation in yeast. Cell, 116, 405–415

[53] Octavio, L. M., Gedeon, K. and Maheshri, N. (2009) Epigenetic and conventional regulation is distributed among activators of FLO11 allowing tuning of population-level heterogeneity in its expression. PLoS Genet., 5, e1000673

[54] Weinberger, L., Voichek, Y., Tirosh, I., Hornung, G., Amit, I. and Barkai, N. (2012) Expression noise and acetylation profiles distinguish HDAC functions. Mol. Cell, 47, 193–202

[55] Slater, L. J. (1960) Confluent Hypergeometric Functions. Cambridge: Cambridge University Press

[56] Tu, Y. (2008) The nonequilibrium mechanism for ultrasensitivity in a biological switch: sensing by Maxwell’s demons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 11737–11741

[57] Li, G. and Qian, H. (2002) Kinetic timing: a novel mechanism that improves the accuracy of GTPase timers in endosome fusion and other biological processes. Traffic, 3, 249–255

[58] Qian, H. (2007) Phosphorylation energy hypothesis: open chemical systems and their biological functions. Annu. Rev. Phys. Chem., 58, 113–142

[59] Singh, A. and Hespanha, J. P. (2010) Stochastic hybrid systems for studying biochemical processes. Philos. Trans. A Math. Phys. Eng. Sci., 368, 4995–5011

[60] Black, D. L. and Douglas, L. (2003) Mechanisms of alternative pre-messenger RNA splicing. Annu. Rev. Biochem., 72, 291–336

[61] Wang, Q. and Zhou, T. (2014) Alternative-splicing-mediated gene expression. Phys. Rev. E: Stat. Nonlin. Soft Matter Phys., 89, 012713

[62] Prasanth, K. V., Prasanth, S. G., Xuan, Z., Hearn, S., Freier, S. M., Bennett, C. F., Zhang, M. Q. and Spector, D. L. (2005) Regulating gene expression through RNA nuclear retention. Cell, 123, 249–263

[63] Gillespie, D. (1977) Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions. J. Phys. Chem., 81, 2340–2361

[64] Vallania, F. L. M., Sherman, M., Goodwin, Z., Mogno, I., Cohen, B. A. and Mitra, R. D. (2014) Origin and consequences of the relationship between protein mean and variance. PLoS One, 9, e102202

[65] Carey, L. B., van Dijk, D., Sloot, P. M. A., Kaandorp, J. A. and Segal, E. (2013) Promoter sequence determines the relationship between expression level and noise. PLoS Biol., 11, e1001528

[66] Dar, R.D., Hosmane, N.N., Arkin, M.R., Siliciano, R.F. and Weinberger, L.S. (2014) Screening for noise in gene expression identifies drug synergies. Science, 344, 1932–1936

RIGHTS & PERMISSIONS

Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg