Safety of axitinib and sorafenib monotherapy for patients with renal cell carcinoma: a meta-analysis

Abstract

We sought to investigate safety of axitinib or sorafenib in renal cell carcinoma (RCC) patients and compare toxicity of these two vascular endothelial growth factor receptor inhibitors. Databases of PubMed and Embase were searched. We included phase II and III prospective trials, as well as retrospective studies, in which patients diagnosed with RCC were treated with axitinib or sorafenib monotherapy at a starting dose of 5 mg and 400 mg twice daily, respectively. The overall incidence of high grade hypertension, fatigue, gastrointestinal toxicity and hand-foot syndrome, along with their 95% confidence intervals (CI), were calculated using fixed- or random- effects model according to heterogeneity test results. A total of 26 trials, including 4790 patients, were included in our meta-analysis. Among them, 6 arms were related to axitinib and 22 were associated with sorafenib. The incidences of hypertension (24.9% vs. 7.9%), fatigue (8.2% vs. 6.6%), and gastrointestinal toxicity (17.6% vs. 11.3%) were higher in patients receiving axitinib versus those receiving sorafenib, while the incidence of hand-foot syndrome was lower in patients receiving axitinib versus those receiving sorafenib (9.5% vs. 13.3%). In conclusion, axitinib showed noticeably higher risks of toxicity versus sorafenib. Close monitoring and effective measures for adverse events are recommended during therapy.

Keywords

axitinib / sorafenib / safety / renal cell carcinoma / meta-analysis

References

[1] Rini BI, Campbell  SC, Escudier B. Renal cell carcinoma[J]. Lancet, 2009, 373(9669): 1119–1132

[2] Siegel RL, Miller  KD, Jemal A. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(1): 7–30

[3] Motzer RJ, Escudier  B, Tomczak P, Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): 552–562

[4] Hutson TE, Lesovoy  V, Al-Shukri S, Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(13): 1287–1294

[5] Rini BI, Wilding  G, Hudes G, Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(27): 4462–4468

[6] Eto M, Uemura  H, Tomita Y, Overall survival and final efficacy and safety results from a Japanese phase II study of axitinib in cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma[J]. Cancer Sci, 2014, 105(12): 1576–1583

[7] Rixe O, Bukowski  RM, Michaelson MD, Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study[J]. Lancet Oncol, 2007, 8(11): 975–984

[8] Rini BI, Melichar  B, Ueda T, Axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal-cell carcinoma: a randomised double-blind phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(12): 1233–1242

[9] Escudier B, Eisen  T, Stadler WM, Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(20): 3312–3318

[10] Ratain MJ, Eisen  T, Stadler WM, Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(16): 2505–2512

[11] Naito S, Tsukamoto  T, Murai M, Overall survival and good tolerability of long-term use of sorafenib after cytokine treatment: final results of a phase II trial of sorafenib in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. BJU Int, 2011, 108(11): 1813–1819

[12] Escudier B, Szczylik  C, Hutson TE, Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(8): 1280–1289

[13] Hutson TE, Escudier  B, Esteban E, Randomized phase III trial of temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(8): 760–767

[14] Suzuki H, Suzuki  T, Ishizuka O, Efficacy and safety of advanced renal cell carcinoma patients treated with sorafenib: roles of cytokine pretreatment[J]. Int J Clin Oncol, 2014, 19(4): 686–692

[15] Tafreshi A, Thientosapol  E, Liew MS, Efficacy of sorafenib in advanced renal cell carcinoma independent of prior treatment, histology or prognostic group[J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2014, 10(1): 60–65

[16] Garcia JA, Hutson  TE, Elson P, Sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma refractory to either sunitinib or bevacizumab[J]. Cancer, 2010, 116(23): 5383–5390

[17] Zhao J, Zhu  Y, Zhang C, Sorafenib or sunitinib as postoperative adjuvant therapy for Chinese patients with locally advanced clear cell renal cell carcinoma at high risk for disease recurrence[J]. Urol Oncol, 2013, 31(8): 1800–1805

[18] Beck J, Procopio  G, Bajetta E, Final results of the European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (EU-ARCCS) expanded-access study: a large open-label study in diverse community settings[J]. Ann Oncol, 2011, 22(8): 1812–1823

[19] Procopio G, Verzoni  E, Bracarda S, Sorafenib with interleukin-2 vs sorafenib alone in metastatic renal cell carcinoma: the ROSORC trial[J]. Br J Cancer, 2011, 104(8): 1256–1261

[20] Motzer RJ, Nosov  D, Eisen T, Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(30): 3791–3799

[21] Jonasch E, Corn  P, Pagliaro LC, Upfront, randomized, phase 2 trial of sorafenib versus sorafenib and low-dose interferon alfa in patients with advanced renal cell carcinoma: clinical and biomarker analysis[J]. Cancer, 2010, 116(1): 57–65

[22] Amato R, Zhai  J, Willis J, A phase II trial of intrapatient dose-escalated sorafenib in patients with metastatic renal  cell carcinoma[J]. Clin Genitourin Cancer, 2012, 10(3): 153–158

[23] Laber DA, Mushtaq  M. Compassionate use of sorafenib in patients with advanced renal cell cancer[J]. Clin Genitourin Cancer, 2009, 7(1): 34–38

[24] Motzer RJ, Porta  C, Vogelzang NJ, Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(3): 286–296

[25] Yang L, Shi  L, Fu Q, Efficacy and safety of sorafenib in advanced renal cell carcinoma patients: Results from a long-term study[J]. Oncol Lett, 2012, 3(4): 935–939

[26] Park SJ, Lee  JL, Park I, Comparative efficacy of sunitinib versus sorafenib as first-line treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Chemotherapy, 2012, 58(6): 468–474

[27] Wang HK, Zhang  HL, Zhu Y, A Phase II trial of dosage escalation of sorafenib in Asian patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Future Oncol, 2014, 10(12): 1941–1951

[28] Hainsworth JD, Waterhouse  DM, Penley WC, Sorafenib and everolimus in advanced clear cell renal carcinoma: a phase I/II trial of the SCRI Oncology Research Consortium[J]. Cancer Invest, 2013, 31(5): 323–329

[29] Rini BI. Vascular endothelial growth factor-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma[J]. Cancer, 2009, 115(10 Suppl): 2306–2312

[30] Hu-Lowe DD, Zou  HY, Grazzini ML, Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3[J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(22): 7272–7283

[31] Rini BI, Escudier  B, Tomczak P, Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 378(9807): 1931–1939

[32] Qi WX, He  AN, Shen Z, Incidence and risk of hypertension with a novel multi-targeted kinase inhibitor axitinib in cancer patients: a systematic review and meta-analysis[J]. Br J Clin Pharmacol, 2013, 76(3): 348–357

[33] Tan Q, Wang  W, Long Y, Therapeutic effects and associated adverse events of multikinase inhibitors in metastatic renal cell carcinoma: A meta-analysis[J]. Exp Ther Med, 2015, 9(6): 2275–2280

[34] Maitland ML, Bakris  GL, Black HR, Initial assessment, surveillance, and management of blood pressure in patients receiving vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors[J]. J Natl Cancer Inst, 2010, 102(9): 596–604

[35] Kamba T, McDonald  DM. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer[J]. Br J Cancer, 2007, 96(12): 1788–1795

[36] Robinson ES, Khankin  EV, Choueiri TK, Suppression of the nitric oxide pathway in metastatic renal cell carcinoma patients receiving vascular endothelial growth factor-signaling inhibitors[J]. Hypertension, 2010, 56(6): 1131–1136

[37] Rini BI, Garrett  M, Poland B, Axitinib in metastatic renal cell carcinoma: results of a pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis[J]. J Clin Pharmacol, 2013, 53(5): 491–504

[38] O’Brien BE, Kaklamani  VG, Benson AB 3rd. The assessment and management of cancer treatment-related diarrhea[J]. Clin Colorectal Cancer, 2005, 4(6): 375–381., discussion 382–383.

[39] Bellmunt J, Eisen  T, Fishman M, Experience with sorafenib and adverse event management[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2011, 78(1): 24–32

[40] Motzer RJ, Michaelson  MD, Rosenberg J, Sunitinib efficacy against advanced renal cell carcinoma[J]. J Urol, 2007, 178(5): 1883–1887

[41] Escudier B, Eisen  T, Stadler WM, Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2007, 356(2): 125–134

[42] Lacouture ME, Reilly  LM, Gerami P, Hand foot skin reaction in cancer patients treated with the multikinase inhibitors sorafenib and sunitinib[J]. Ann Oncol, 2008, 19(11): 1955–1961

[43] Balagula Y, Wu  S, Su X, The risk of hand foot skin reaction to pazopanib, a novel multikinase inhibitor: a systematic review of literature and meta-analysis[J]. Invest New Drugs, 2012, 30(4): 1773–1781

[44] Breccia M, Carmosino  I, Russo E, Early and tardive skin adverse events in chronic myeloid leukaemia patients treated with imatinib[J]. Eur J Haematol, 2005, 74(2): 121–123

[45] Schenone S, Bondavalli  F, Botta M. Antiangiogenic agents: an update on small molecule VEGFR inhibitors[J]. Curr Med Chem, 2007, 14(23): 2495–2516

[46] Fischer A, Wu  S, Ho AL, The risk of hand-foot skin reaction to axitinib, a novel VEGF inhibitor: a systematic review of literature and meta-analysis[J]. Invest New Drugs, 2013, 31(3): 787–797

[47] Anderson R, Jatoi  A, Robert C, Search for evidence-based approaches for the prevention and palliation of hand-foot skin reaction (HFSR) caused by the multikinase inhibitors (MKIs)[J]. Oncologist, 2009, 14(3): 291–302

[48] Ren ZG, Zhu  KS, Kang HY, Randomized controlled trial of the prophylactic effect of urea-based cream on sorafenib-associated hand-foot skin reactions in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(8):894–900. 

Acknowledgments

The work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China (81773554 to H.Yu), and the National Natural Science Foundation of China Grant for Young Scientists (81302512 to J. Bai).

RIGHTS & PERMISSIONS

2018 2018 by the Journal of Biomedical Research.