Oxidized phospholipids and lipoprotein-associated phospholipase A₂ as important determinants of Lp(a) functionality and pathophysiological role

Abstract

Lipoprotein(a) [Lp(a)] is composed of a low density lipoprotein (LDL)-like particle to which apolipoprotein (a) [apo(a)] is linked by a single disulfide bridge. Lp(a) is considered a causal risk factor for ischemic cardiovascular disease (CVD) and calcific aortic valve stenosis (CAVS). The evidence for a causal role of Lp(a) in CVD and CAVS is based on data from large epidemiological databases, mendelian randomization studies, and genome-wide association studies. Despite the well-established role of Lp(a) as a causal risk factor for CVD and CAVS, the underlying mechanisms are not well understood. A key role in the Lp(a) functionality may be played by its oxidized phospholipids (OxPL) content. Importantly, most of circulating OxPL are associated with Lp(a); however, the underlying mechanisms leading to this preferential sequestration of OxPL on Lp(a) over the other lipoproteins, are mostly unknown. Several studies support the hypothesis that the risk of Lp(a) is primarily driven by its OxPL content. An important role in Lp(a) functionality may be played by the lipoprotein-associated phospholipase A₂ (Lp-PLA₂), an enzyme that catalyzes the degradation of OxPL and is bound to plasma lipoproteins including Lp(a). The present review article discusses new data on the pathophysiological role of Lp(a) and particularly focuses on the functional role of OxPL and Lp-PLA₂ associated with Lp(a).

Keywords

atherosclerosis / calcific aortic valve stenosis / coronary artery disease / lipoprotein (a) / lipoprotein-associated phospholipase A₂ / oxidized phospholipids

References

[1] Hobbs HH, White  AL. Lipoprotein: intrigues and insights [J]. Curr Opin Lipidol, 1999, 10(3): 225–236.

[2] Scanu AM, Nakajima  K, Edelstein C. Apolipoprotein (a): structure and biology[J]. Front Biosci, 2001, 6: D546–D554.

[3] Utermann, G. The mysteries of lipoprotein(a)[J]. Science, 1989, 246(4932): 904–910.

[4] Kostner KM, Kostner  GM. Lipoprotein(a): still an enig-ma?[J]. Curr Opin Lipidol, 2002, 13(4): 391–396.

[5] Berglund L, Ramakrishnan  R. Lipoprotein(a): An elusive cardiovascular risk factor[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004, 24(12): 2219–2226.

[6] Gabel BR, Koschinsky  MI. Analysis of the proteolytic activity of a recombinant form of apolipoprotein(a)[J]. Biochemistry, 1995, 34(48): 15777–15784.

[7] McLean JW, Tomlinson  JE, Kuang WJ, cDNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen[J]. Nature, 1987, 330(6144): 132–137.

[8] Dubé, JB, Boffa  MB, Hegele RA, Koschinsky ML. Lipoprotein(a): more interesting than ever after 50 years[J]. Curr Opin Lipidol, 2012, 23(2): 133–140.

[9] Kronenberg, F, Utermann  G. Lipoprotein(a): resurrected by genetics[J]. J Intern Med, 2013, 273(1): 6–30.

[10] Hoover-Plow J, Huang  M. Lipoprotein(a) metabolism: potential sites for therapeutic targets[J]. Metabolism, 2013, 62(4): 479–491.

[11] Utermann G. Lipoprotein(a). In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill, Medical Publishing Division. 2006: 2753–87.

[12] Clarke R, Peden  JF, Hopewell JC, Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary dis-ease[J]. N Engl J Med, 2009, 361(26): 2518–2528.

[13] Tsimikas S, Hall  JH. Lipoprotein(a) as a potential causal genetic risk factor of cardiovascular disease: a rationale for increased efforts to understand its pathophysiology and develop targeted therapies[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(8): 716–721.

[14] Tsimikas, S, Brilakis  ES, Miller ER, Oxidized phos-pholipids, Lp(a) lipoprotein, and coronary artery dis-ease[J]. N Engl J Med, 2005, 353(1): 46–57.

[15] Bochkov VN, Oskolkova  OV, Birukov KG, Generation and Biological Activities of Oxidized Phospholipids[J]. Antioxidants Redox Signaling, 2010, 12(8): 1009–1059.

[16] Bochkov VN. Inflammatory profile of oxidized phospho-lipids[J]. Thromb Haemost, 2007, 97(3): 348–354.

[17] Leitinger N. Oxidized phospholipids as modulators of inflammation in atherosclerosis[J]. Curr Opin Lipidol, 2003, 14(5): 421–430.

[18] Watson AD, Berliner  JA, Hama SY, Protective effect of high density lipoprotein associated paraoxonase: inhibition of the biological activity of minimally oxidized low density lipoprotein[J]. J Clin Invest, 1995, 96(6): 2882–2891.

[19] Watson AD, Navab  M, Hama SY, Effect of plate-let activating factor-acetylhydrolase on the formation and action of minimally oxidized low density lipoprotein[J]. J Clin Invest, 1995, 95(2): 774–782.

[20] Watson AD, Subbanagounder  G, Welsbie DS, Structural identification of a novel pro-inflammatory epoxyisoprostane phospholipid in mildly oxidized low density lipoprotein[J]. J Biol Chem, 1999, 274(35): 24787–2479

[21] Watson AD, Leitinger  N, Navab M, Structural iden-tification by mass spectrometry of oxidized phospholip-ids in minimally oxidized low density lipoprotein that induce monocyte/endothelial interactions and evidence for their presence in vivo[J]. J Biol Chem, 1997, 272(21): 13597–13607.

[22] Tsimikas S, Bergmark  C, Beyer RW, Temporal increases in plasma markers of oxidized low-density lipo-protein strongly reflect the presence of acute coronary syn-dromes[J]. J Am Coll Cardiol, 2003, 41(3): 360–370.

[23] Tsimikas S, Lau  HK, Han K-R, Percutaneous Coronary Intervention Results in Acute Increases in Oxidized Phospholipids and Lipoprotein(a). Short-Term and Long-Term Immunologic Responses to Oxidized Low-Density Lipoprotein[J]. Circulation, 2004, 109(25): 3164–3170.

[24] Friedman P, Horkko  S, Steinberg D, Correlation of antiphospholipid antibody recognition with the structure of synthetic oxidized phospholipids. Importance of Schiff base formation and aldol condensation[J]. J Biol Chem, 2002, 277(9): 7010–7020.

[25] Bergmark C, Dewan  A, Orsoni A, A novel function of lipoprotein [a] as a preferential carrier of oxidized phos-pholipids in human plasma[J]. J Lipid Res, 2008, 49(10): 2230–2239.

[26] Leibundgut G, Scipione  C, Yin H, Determinants of binding of oxidized phospholipids on apolipopro-tein (a) and lipoprotein (a)[J]. J Lipid Res, 2013, 54(10): 2815–2830.

[27] Kochl S, Fresser  F, Lobentanz E, Novel interaction of apolipoprotein(a) with β-2 glycoprotein I mediated by the kringle IV domain[J]. Blood, 1997, 90(4): 1482–1489.

[28] McNeil PH, Simpson  RJ, Chesterman CN,  Krilis SA. Antiphospholipid antibodies are directed against a com-plex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coag-ulation: β2-Glycoprotein I (apolipoprotein H)[J]. Proc Natl Sci USA, 1990, 87(11): 4120–4124.

[29] Hasunuma Y, Matsuura  E, Makita Z, Involvement of beta 2-glycoprotein I and anticardiolipin antibodies in oxidatively modified low-density lipoprotein uptake by macrophages[J]. Clin Exp Immunol, 1997, 107(3): 569–73.

[30] Tsironis LD, Katsouras  CS, Lourida ES, Reduced PAF-acetylhydrolase activity associated with Lp(a) in patients with coronary artery disease[J]. Atherosclerosis, 2004, 177(1): 193–201.

[31] Zimman A, Mouillesseaux  KP, Le T, Vascular endothe-lial growth factor receptor 2 plays a role in the activation of aortic endothelial cells by oxidized phospholipids[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27(2): 332–338.

[32] Subbanagounder G, Wong  JW, Lee H, Epoxyisoprostane and epoxycyclopentenone phospholip-ids regulate monocyte chemotactic protein-1 and interleu-kin-8 synthesis. Formation of these oxidized phospholipids in response to interleukin-1 beta[J]. J Biol Chem, 2002, 277(9): 7271–7281.

[33] Furnkranz A, Schober  A, Bochkov VN, Oxidized phospholipids trigger atherogenic inflammation in murine arteries[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25(3): 633–638.

[34] Lee H, Shi  W, Tontonoz P, Role for peroxisome pro-liferator-activated receptor alpha in oxidized phospholip-id-induced synthesis of monocyte chemotactic protein-1 and interleukin-8 by endothelial cells[J]. Circ Res, 2000, 87(6): 516–521.

[35] Reddy ST, Grijalva  V, Ng C, Identification of genes induced by oxidized phospholipids in human aortic endothelial cells[J]. Vascul Pharmacol, 2002, 38(4): 211–218.

[36] Kadl A, Huber  J, Gruber F, Analysis of inflamma-tory gene induction by oxidized phospholipids in vivo by quantitative real-time RT-PCR in comparison with effects of LPS[J]. Vascul Pharmacol, 2002, 38(4): 219–227.

[37] Gargalovic PS, Gharavi  NM, Clark MJ, The unfolded protein response is an important regulator of inflammatory genes in endothelial cells[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26(11): 2490–2496.

[38] Huo Y, Weber  C, Forlow SB, The chemokine KC, but not monocyte chemoattractant protein-1, triggers mono-cyte arrest on early atherosclerotic endothelium[J]. J Clin Invest, 2001, 108(9): 1307–1314.

[39] Berliner JA, Gharavi  NM. Endothelial cell regulation by phospholipid oxidation products[J]. Free Radic Biol Med, 2008, 45(2): 119–123.

[40] Gargalovic PS, Imura  M, Zhang B, Identification of imflammatory gene modules based on variations of human endothelial cell responses to oxidized lipids[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103(34): 12741–12746.

[41] Huber J, Valves  A, Mitulovic G, Oxidized membrane vesicles and blebs from apoptotic cells contain biologi-cally active oxidized phospholipids that induce monocyte endothelial interactions[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002, 22(1): 101–107.

[42] Chen R, Yang  L, MsIntyre TM. Cytotoxic phospholipid oxidation products. Cell death from mitochondrial damage and the intrinsic caspase cascade[J]. J Biol Chem, 2007, 282(34): 24842–24850.

[43] Subbanagounder G, Leitinger  N, Schwenke DC, Determinants of bioactivity of oxidized phospholipids. Specific oxidized fatty acyl groups at the sn-2 position[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20(10): 2248–2254.

[44] Podrez EA, Poliakov  E, Shen Z, A novel family of atherogenic oxidized phospholipids promotes macrophage foam cell formation via the scavenger receptor CD36 and is enriched in atherosclerotic lesions[J]. J Biol Chem, 2002, 277(41): 38517–38523.

[45] Taleb A, Witztum  JL, Tsimikas S. Oxidized phospholipids on apoB-100-containing lipoproteins: a biomarker predict-ing cardiovascular disease and cardiovascular events[J]. Biomark Med, 2011, 5(5): 673–694.

[46] Kiechl S, Willeit  J, Mayr M, Oxidized phospholipids, lipoprotein(a), lipoprotein-associated phospholipase A2 activity, and 10-year cardiovascular outcomes: prospective results from the Bruneck study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27(8): 1788–1795.

[47] Tsimikas S, Willeit  P, Willeit J, Oxidation-specific biomarkers, prospective 15-year cardiovascular and stroke outcomes, and net reclassification of cardiovascular events[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(21): 2218–2229.

[48] Erqou S, Thompson  A, Di Angelantonio E, , Apolipoprotein(a) Isoforms and the Risk of Vascular Disease. Systematic Review of 40 Studies Involving 58,000 Participants. J Am Coll Cardiol, 2010; 55(19): 2160–2167.

[49] Rajamannan NM, Evans  FJ, Aikawa E, Calcific aortic valve disease: not simply a degenerative process: a review and agenda for research from the National Heart and Lung and Blood Institute Aortic Stenosis Working Group. Executive summary: calcific aortic valve disease-2011 update[J]. Circulation, 2011, 124(16): 1783–1791.

[50] Thanassoulis G, Campbell  CY, Owens DS, Genetic associations with valvular calcification and aortic steno-sis[J]. N Engl J Med, 2013, 368(6): 503–512.

[51] Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen  A, Nordestgaard BG. Elevated Lipoprotein(a) and Risk of Aortic Valve Stenosis in the General Population[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(5): 470–477.

[52] Capoulade R, Chan  KL, Yeang C, Oxidized Phospholipids, Lipoprotein(a), and Progression of Calcific Aortic Valve Stenosis[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 66(11): 1236–1246.

[53] Hung M-Y, Witztum  JL, Tsimikas S. New Therapeutic Targets for Calcific Aortic Valve Stenosis. The Lipoprotein(a)-Lipoprotein-Associated Phospholipase A2-Oxidized Phospholipid Axis[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(5): 478–480.

[54] Jira W, Spiteller  G, Richter A. Increased levels of lipid oxidation products in low density lipoproteins of patients suffering from rheumatoid arthritis[J]. Chem Phys Lipids, 1997, 87(1): 81–89.

[55] Savaskan NE, Ufer  C, Kuhn H,  Borchert A. Molecular biology of glutathione peroxidase 4: From genomic struc-ture to developmental expression and neural function[J]. J Biol Chem 2007, 388(10): 1007–1017.

[56] Jin Y, Penning  TM. Aldo-keto reductases and bioactiva-tion/detoxication[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2007, 47: 263–292.

[57] Tselepis AD, Chapman  MJ. Inflammation, bioactive lipids and atherosclerosis: potential roles of a lipoprotein-associ-ated phospholipase A2, platelet activating factor-acetylhy-drolase[J]. Atherosclerosis, 2002, Suppl 3(4): 57–68.

[58] Tellis CC, Tselepis  AD. The role of lipoprotein-associ-ated phospholipase A2 in atherosclerosis may depend on its lipoprotein carrier in plasma[J]. Biochim Biophys Acta, 2009, 1791: 327–38.

[59] Karabina SA, Elisaf  MC, Goudevenos J, PAF-acetylhydrolase activity of Lp(a) before and during Cu(2+)-induced oxidative modification in vitro[J]. Atherosclerosis, 1996, 125(1): 121–134.

[60] Blencowe C, Hermetter  A, Kostner GM,  Deingner HP. Enhanced association of platelet-activating factor acetylhy-drolase with lipoprotein (a) in comparison with low density lipoprotein[J]. J Biol Chem, 1995, 270(52): 31151–31157.

[61] Stafforini DM, Tjoelker  LW, McCormick SP, Molecular basis of the interaction between plasma plate-let-activating factor acetylhydrolase and low density lipo-protein[J]. J Biol Chem, 1999, 274(11): 7018–7024.

[62] Gardner AA, Reichert  EC, Topham MK,  Stafforini DM. Identification of a domain that mediates association of platelet-activating factor acetylhydrolase with high density lipoprotein[J]. J Biol Chem, 2008, 283(25): 17099–17106.

[63] Cao J, Hsu  YH, Li S, Structural basis of specific interactions of Lp-PLA2 with HDL revealed by hydrogen deuterium exchange mass spectrometry[J]. J Lipid Res, 2013, 54(1): 127–133.

[64] Moutzouri E, Tsimihodimos  V, Tselepis AD. Inflammatory biomarkers and cardiovascular risk assessment. Current knowledge and future perspectives[J]. Curr Pharm Des, 2013, 19(21): 3827–3840.

[65] Tellis CC, Tselepis  AD. Pathophysiological role and clin-ical₂ significance₂ of lipoprotein-associated phospholipase A (Lp-PLA ) bound to LDL and HDL[J]. Curr Pharm Des, 2014, 20(40): 6256–6269.

[66] Rallidis LS, Tellis  CC, Lekakis J, Lipoprotein-associated phospholipase A(2) bound on high-density lipoprotein is associated with lower risk for cardiac death in stable coronary artery disease patients: a 3-year fol-low-up[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(20): 2053–2060.

[67] Cushing GL, Gaubatz  JW, Nava ML, Quantitation and localization of apolipoproteins [a] and B in coro-nary artery bypass vein grafts resected at re-operation[J]. Arteriosclerosis, 1989, 9(5): 593–603.

[68] Pepin JM, O’Neil  JA, Hoff HF. Quantification of apo (a) and apoB in human atherosclerotic lesions[J]. J Lipid Res, 1991, 32(2): 317–327.

[69] Berliner JA, Subbanagounder  G, Leitinger N, Evidence for a role of phospholipid oxidation products in atherogenesis[J]. Trends Cardiovasc Med, 2001; 11(3-4): 142–147.

[70] Wei DH, Zhang  XL, Wang R, Oxidized lipoprotein(a) increases endothelial cell monolayer permeability via ROS generation[J]. Lipids, 2013, 48(6): 579–586.

[71] Morishita R, Ishii  J, Kusumi Y, Association of serum oxidized lipoprotein(a) concentration with coronary artery disease: potential role of oxidized lipoprotein(a) in the vas-cular wall[J]. J Atheroscler Thromb, 2009, 16(4): 410–418.

[72] Tsimikas S, Tsironis  LD, Tselepis AD. New insights into the role of lipoprotein(a)-associated lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis and cardiovascular disease[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27(10): 2094–2099.

[73] Kim YL, Im  YJHa NC,  Im DS. Albumin inhibits cytotoxic activity of lysophosphatidylcholine by direct binding[J]. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2007, 83(1-2): 130–138.

[74] STABILITY Investigators, White  HD, Held C,  Stewart R, Darapladib for preventing ischemic events in stable coronary heart disease[J]. N Engl J Med, 2014, 370(18): 1702–1711.

[75] O’Donoghue ML,  Braunwald E,  White HD, Effect of darapladib on major coronary events after an acute coro-nary syndrome: the SOLID-TIMI 52 randomized clinical trial[J]. JAMA, 2014, 312(10):1006–1015.

[76] Mohler ER 3rd,  Ballantyne CM,  Davidson MH, The effect of darapladib on plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and cardiovascular biomarkers in patients with stable coronary heart disease or coronary heart disease risk equivalent: the results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 51(17): 1632–1641.

[77] Bochem AE, Kuivenhoven  JA, Stroes ES. The promise of cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibition in the treatment of cardiovascular disease[J]. Curr Pharm Des, 2013, 19(17): 3143–3149.

[78] Santos RD, Raal  FJ, Catapano AL, Mipomersen, an antisense oligonucleotide to apolipoprotein B-100, reduces lipoprotein(a) in various populations with hypercholester-olemia: results of 4 phase III trials[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2015, 35(3): 689–699.

[79] Raal FJ, Giugliano  RP, Sabatine MS, Reduction in lipoprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolo-cumab (AMG 145): a pooled analysis of more than 1,300 patients in 4 phase II trials[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(13): 1278–1288.

[80] Tsimikas S, Viney  NJ, Hughes SG, Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study[J]. Lancet, 2015, 386(10002): 1472–1483.

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 2017 by the Journal of Biomedical Research. All rights reserved.