Acute-on-chronic liver failure: recent update

Abstract

Acute on chronic liver failure (ACLF) was first described in 1995 as a clinical syndrome distinct to classic acute decompensation. Characterized by complications of decompensation, ACLF occurs on a background of chronic liver dysfunction and is associated with high rates of organ failure and significant short-term mortality estimated between 45% and 90%. Despite the clinical relevance of the condition, it still remains largely undefined with continued disagreement regarding its precise etiological factors, clinical course, prognostic criteria and management pathways. It is concerning that, despite our relative lack of understanding of the condition, the burden of ACLF among cirrhotic patients remains significant with an estimated prevalence of 30.9%. This paper highlights our current understanding of ACLF, including its etiology, diagnostic and prognostic criteria and pathophysiology. It is evident that further refinement of the ACLF classification system is required in order to detect high-risk patients and improve short-term mortality rates. The field of metabolomics certainly warrants investigation to enhance diagnostic and prognostic parameters, while the use of granulocyte-colony stimulating factor is a promising future therapeutic intervention for patients with ACLF.

Keywords

acute liver failure / acute decompensation of cirrhosis / hepatorenal syndrome / chronic / hepatic encephalopathy / systemic inflammation

References

[1] Lee WM, Stravitz  RT, Larson AM . Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Position Paper on acute liver failure 2011[J]. Hepatology, 2012, 55(3): 965–967

[2] Moore KP, Wong  F, Gines P ,  The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club[J]. Hepatology, 2003, 38(1): 258–266

[3] Ohnishi H, Sugihara  J, Moriwaki H ,  Muto Y. Acute-on-chronic liver failure[J]. Ryoikibetsu shokogun shirizu 1995;(7)(7): 217–219.

[4] Jalan R, Williams  R. Acute-on-chronic liver failure: pathophysiological basis of therapeutic options[J]. Blood Purif, 2002, 20(3): 252–261

[5] Jalan R, Gines  P, Olson JC ,  Acute-on chronic liver failure[J]. J Hepatol, 2012, 57(6): 1336–1348

[6] Jalan R, Sen  S, Williams R . Prospects for extracorporeal liver support[J]. Gut, 2004, 53(6): 890–898

[7] Kim TY, Kim  DJ. Acute-on-chronic liver failure[J]. Clin Mol Hepatol, 2013, 19(4): 349–359

[8] Graziadei IW. The clinical challenges of acute on chronic liver failure[J]. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver 2011;31Suppl 324–26.

[9] Wlodzimirow KA, Eslami  S, Abu-Hanna A ,  Nieuwoudt M ,  Chamuleau RA . A systematic review on prognostic indicators of acute on chronic liver failure and their predictive value for mortality[J]. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver 2013;33(1): 40–52.

[10] Sarin SK, Kumar  A, Almeida JA ,  Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL)[J]. Hepatol Int, 2009, 3(1): 269–282

[11] Olson JC, Wendon  JA, Kramer DJ ,  Intensive care of the patient with  cirrhosis[J].  Hepatology, 2011, 54(5): 1864–1872

[12] Moreau R, Jalan  R, Gines P ,  Pavesi M ,  Angeli P ,  Cordoba J ,   Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis[J]. Gastroenterology 2013;144(7): 1426–37, 1437.e1–9.

[13] Jalan R, Stadlbauer  V, Sen S ,  Role of predisposition, injury, response and organ failure in the prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure: a prospective cohort study[J]. Crit Care, 2012, 16(6): R227

[14] Pugh RN, Murray-Lyon  IM, Dawson JL ,  Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices[J]. Br J Surg, 1973, 60(8): 646–649

[15] Wehler M, Kokoska  J, Reulbach U ,  Short-term prognosis in critically ill patients with cirrhosis assessed by prognostic scoring systems[J]. Hepatology, 2001, 34(2): 255–261

[16] Das V, Boelle  PY, Galbois A ,  Cirrhotic patients in the medical intensive care unit: early prognosis and long-term survival[J]. Crit Care Med, 2010, 38(11): 2108–2116

[17] Levesque E, Hoti  E, Azoulay D ,  Prospective evaluation of the prognostic scores for cirrhotic patients admitted to an intensive care unit[J]. J Hepatol, 2012, 56(1): 95–102

[18] Chalasani N, Kahi  C, Francois F ,  Model for end-stage liver disease (MELD) for predicting mortality in patients with acute variceal bleeding[J]. Hepatology, 2002, 35(5): 1282–1284

[19] D'Amico G, Garcia-Tsao  G, Pagliaro L . Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies[J]. J Hepatol, 2006, 44(1): 217–231

[20] Kremers WK, van IJperen  M, Kim WR ,  MELD score as a predictor of pretransplant and posttransplant survival in OPTN/UNOS status 1 patients[J]. Hepatology, 2004, 39(3): 764–769

[21] Srikureja W, Kyulo  NL, Runyon BA ,  MELD score is a better prognostic model than Child-Turcotte-Pugh score or Discriminant Function score in patients with alcoholic hepatitis[J]. J Hepatol, 2005, 42(5): 700–706

[22] Dunn W, Jamil  LH, Brown LS ,  MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis[J]. Hepatology, 2005, 41(2): 353–358

[23] Kim HY, Chang  Y, Park JY ,  Characterization of acute-on-chronic liver failure and prediction of mortality in Asian patients with active alcoholism[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 31(2): 427–433

[24] Jalan R, Saliba  F, Pavesi M , ,  and the CANONIC study investigators of the EASL-CLIF Consortium. Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure[J]. J Hepatol, 2014, 61(5): 1038–1047

[25] Duan BW, Lu  SC, Wu JS ,  Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score does not predict outcomes of hepatitis B-induced acute-on-chronic liver failure in transplant recipients[J]. Transplant Proc, 2014, 46(10): 3502–3506

[26] Zhang Q, Guo  X, Zhao S ,  Prognostic performance of clinical indices and model scorings for acute-on-chronic liver failure: A study of 164 patients[J]. Exp Ther Med, 2016, 11(4): 1348–1354

[27] Xia Q, Dai  X, Zhang Y ,  A modified MELD model for Chinese pre-ACLF and ACLF patients and it reveals poor prognosis in pre-ACLF patients[J]. PLoS One, 2013, 8(6): e64379

[28] Kumar R, Krishnamoorthy  TL, Tan HK ,  Change in model for end-stage liver disease score at two weeks, as an indicator of mortality or liver transplantation at 60 days in acute-on-chronic liver failure[J]. Gastroenterol Rep (Oxf), 2015, 3(2): 122–127

[29] McPhail MJ, Shawcross  DL, Abeles RD ,  Chang A ,  Patel V ,  Lee GH,  Increased Survival for Patients With Cirrhosis and Organ Failure in Liver Intensive Care and Validation of the Chronic Liver Failure-Sequential Organ Failure Scoring System[J]. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 2015;13(7): 1353–1360.e8.

[30] Garg H, Kumar  A, Garg V ,  Sharma P ,  Sharma BC ,  Sarin SK . Clinical profile and predictors of mortality in patients of acute-on-chronic liver failure[J]. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver 2012;44(2): 166–171.

[31] Bajaj JS, O'Leary  JG, Reddy KR , ,  and the NACSELD. Second infections independently increase mortality in hospitalized patients with cirrhosis: the North American consortium for the study of end-stage liver disease (NACSELD) experience[J]. Hepatology, 2012, 56(6): 2328–2335

[32] Marshall J, Sweeney  D. Microbial infection and the septic response in critical surgical illness[J]. Sepsis, not infection, determines outcome. Archives of surgery (Chicago, Ill.: 1960) 1990;125(1): 17–22; discussion 22–3.

[33] Moreno RP, Metnitz  B, Adler L , ,  and the SAPS 3 Investigators. Sepsis mortality prediction based on predisposition, infection and response[J]. Intensive Care Med, 2008, 34(3): 496–504

[34] Levy MM, Fink  MP, Marshall JC , ,  and the International Sepsis Definitions Conference. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J]. Intensive Care Med, 2003, 29(4): 530–538

[35] Olson JC, Kamath  PS. Acute-on-chronic liver failure: concept, natural history, and prognosis[J]. Curr Opin Crit Care, 2011, 17(2): 165–169

[36] Duseja A, Chawla  YK, Dhiman RK ,  Non-hepatic insults are common acute precipitants in patients with acute on chronic liver failure (ACLF)[J]. Dig Dis Sci, 2010, 55(11): 3188–3192

[37] Borzio M, Salerno  F, Piantoni L ,  Cazzaniga M ,  Angeli P ,  Bissoli F ,  Bacterial infection in patients with advanced cirrhosis: a multicentre prospective study[J]. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver 2001;33(1): 41–48.

[38] Ambrosino G, Naso  A, Feltracco P ,  Carraro P ,  Basso SM ,  Varotto S ,  Cytokines and liver failure: modification of TNF- and IL-6 in patients with acute on chronic liver decompensation treated with Molecular Adsorbent Recycling System (MARS)[J]. Acta bio-medica: Atenei Parmensis 2003;74 Suppl27–9.

[39] Kumar A, Saraswat  VA. Hepatitis E and Acute-on-Chronic Liver Failure[J]. J Clin Exp Hepatol, 2013, 3(3): 225–230

[40] Kumar Acharya S ,  Kumar Sharma P ,  Singh R ,  Hepatitis E virus (HEV) infection in patients with cirrhosis is associated with rapid decompensation and death[J]. J Hepatol, 2007, 46(3): 387–394

[41] Shi Y, Yang  Y, Hu Y ,  Acute-on-chronic liver failure precipitated by hepatic injury is distinct from that precipitated by  extrahepatic insults[J].  Hepatology,  2015,  62(1):  232–242

[42] Sheen IS, Liaw  YF, Tai DI ,  Hepatic decompensation associated with hepatitis B e antigen clearance in chronic type B hepatitis[J]. Gastroenterology, 1985, 89(4): 732–735

[43] Yuen MF, Wong  DK, Zheng BJ ,  Difference in T helper responses during hepatitis flares in hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive patients with genotypes B and C: implication for early HBeAg seroconversion[J]. J Viral Hepat, 2007, 14(4): 269–275

[44] Aoki J, Kowazaki  Y, Ohtsuki T ,  Kinetics of peripheral hepatitis B virus-specific CD8+ T cells in patients with onset of viral reactivation[J]. J Gastroenterol, 2013, 48(6): 728–737

[45] Zhang Z, Zhang  JY, Wherry EJ ,  Jin B, Xu  B, Zou ZS ,  Dynamic programmed death 1 expression by virus-specific CD8 T cells correlates with the outcome of acute hepatitis B[J]. Gastroenterology 2008;134(7): 1938–49, 1949.e1–3.

[46] Saravanabalaji S, Tripathy  AS, Dhoot RR ,  Viral load, antibody titers and recombinant open reading frame 2 protein-induced TH1/TH2 cytokines and cellular immune responses in self-limiting and fulminant hepatitis e[J]. Intervirology, 2009, 52(2): 78–85

[47] Tripathy AS, Das  R, Rathod SB ,  Gurav YK ,  Arankalle VA . Peripheral T regulatory cells and cytokines in hepatitis E infection[J]. European journal of clinical microbiology & infectious diseases: official publication of the European Society of Clinical Microbiology 2012;31(2): 179–184.

[48] Choi YS, Lee  J, Lee HW ,  Liver injury in acute hepatitis A is associated with decreased frequency of regulatory T cells caused by Fas-mediated apoptosis[J]. Gut, 2015, 64(8): 1303–1313

[49] Zhang X, Ke  W, Xie J ,  Comparison of effects of hepatitis E or A viral superinfection in patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatol Int, 2010, 4(3): 615–620

[50] Bajaj JS. Defining acute-on-chronic liver failure: will East and West ever meet[J]? Gastroenterology, 2013, 144(7): 1337–1339

[51] Sarin SK, Kumar  A, Almeida JA ,  Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL)[J]. Hepatol Int, 2009, 3(1): 269–282

[52] Gao B, Bataller  R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets[J]. Gastroenterology, 2011, 141(5): 1572–1585

[53] Malhi H, Kaufman  RJ. Endoplasmic reticulum stress in liver disease[J]. J Hepatol, 2011, 54(4): 795–809

[54] Gustot T, Lemmers  A, Moreno C ,  Differential liver sensitization to toll-like receptor pathways in mice with alcoholic fatty liver[J]. Hepatology, 2006, 43(5): 989–1000

[55] Tilg H, Moschen  AR, Kaneider NC . Pathways of liver injury in alcoholic liver disease[J]. J Hepatol, 2011, 55(5): 1159–1161

[56] Louvet A, Mathurin  P. Alcoholic liver disease: mechanisms of injury and targeted treatment[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 12(4): 231–242

[57] Elsing C, Harenberg  S, Stremmel W ,  Serum levels of soluble Fas, nitric oxide and cytokines in acute decompensated cirrhotic patients[J]. World J Gastroenterol, 2007, 13(3): 421–425

[58] Guicciardi ME, Gores  GJ. Apoptosis: a mechanism of acute and chronic liver injury[J]. Gut, 2005, 54(7): 1024–1033

[59] Lemasters JJV. V. Necrapoptosis and the mitochondrial permeability transition: shared pathways to necrosis and apoptosis[J]. Am J Physiol, 1999, 276(1 Pt 1): G1–G6

[60] Mookerjee RP, Stadlbauer  V, Lidder S ,  Neutrophil dysfunction in alcoholic hepatitis superimposed on cirrhosis is reversible and predicts the outcome[J]. Hepatology, 2007, 46(3): 831–840

[61] Stadlbauer V, Mookerjee  RP, Hodges S ,  Effect of probiotic treatment on deranged neutrophil function and cytokine responses in patients with compensated alcoholic cirrhosis[J]. J Hepatol, 2008, 48(6): 945–951

[62] Rolando N, Wade  J, Davalos M ,  The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure[J]. Hepatology, 2000, 32(4 Pt 1): 734–739

[63] Vaquero J, Polson  J, Chung C ,  Infection and the progression of hepatic encephalopathy in acute liver failure[J]. Gastroenterology, 2003, 125(3): 755–764

[64] Jalan R, Olde Damink  SW, Hayes PC ,  Pathogenesis of intracranial hypertension in acute liver failure: inflammation, ammonia and cerebral blood flow[J]. J Hepatol, 2004, 41(4): 613–620

[65] Wan J, Benkdane  M, Teixeira-Clerc F ,  M2 Kupffer cells promote M1 Kupffer cell apoptosis: a protective mechanism against alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2014, 59(1): 130–142

[66] Seki E, Brenner  DA. Toll-like receptors and adaptor molecules in liver disease: update[J]. Hepatology, 2008, 48(1): 322–335

[67] Rockey DC, Fouassier  L, Chung JJ ,  Cellular localization of endothelin-1 and increased production in liver injury in the rat: potential for autocrine and paracrine effects on stellate cells[J]. Hepatology, 1998, 27(2): 472–480

[68] Xing T, Li  L, Cao H ,  Altered immune function of monocytes in different stages of patients with acute on chronic liver failure[J]. Clin Exp Immunol, 2007, 147(1): 184–188

[69] Wasmuth HE, Kunz  D, Yagmur E ,  Patients with acute on chronic liver failure display "sepsis-like" immune paralysis[J]. J Hepatol, 2005, 42(2): 195–201

[70] Wasmuth HE, Kunz  D, Yagmur E ,  Patients with acute on chronic liver failure display "sepsis-like" immune paralysis[J]. J Hepatol, 2005, 42(2): 195–201

[71] Laleman W, Verbeke  L, Meersseman P ,  Acute-on-chronic liver failure: current concepts on definition, pathogenesis, clinical manifestations and potential therapeutic interventions[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 5(4): 523–537., quiz 537

[72] Kumar A, Das  K, Sharma P ,  Hemodynamic studies in acute-on-chronic liver failure[J]. Dig Dis Sci, 2009, 54(4): 869–878

[73] Linderoth G, Jepsen  P, Schønheyder HC,  Short-term prognosis of community-acquired bacteremia in patients with liver cirrhosis or alcoholism: A population-based cohort study[J]. Alcohol Clin Exp Res, 2006, 30(4): 636–641

[74] Malik R, Mookerjee  RP, Jalan R . Infection and inflammation in liver failure: two sides of the same coin[J]. J Hepatol, 2009, 51(3): 426–429

[75] Russell JA. Management of sepsis[J]. N Engl J Med, 2006, 355(16): 1699–1713

[76] Anastasiadis SN, Giouleme  OI, Germanidis GS ,  Relative adrenal insufficiency in cirrhotic patients[J]. Clin Med Insights Gastroenterol, 2015, 8: 13–17

[77] Tsai MH, Peng  YS, Chen YC ,  Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis, severe sepsis and septic shock[J]. Hepatology, 2006, 43(4): 673–681

[78] Karagiannis AK, Nakouti  T, Pipili C ,  Adrenal insufficiency in patients with decompensated cirrhosis[J]. World J Hepatol, 2015, 7(8): 1112–1124

[79] Fernández J ,  Escorsell A ,  Zabalza M ,  Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis and septic shock: Effect of treatment with hydrocortisone on survival[J]. Hepatology, 2006, 44(5): 1288–1295

[80] Arabi YM, Aljumah  A, Dabbagh O ,  Tamim HM ,  Rishu AH ,  Al-Abdulkareem A ,  Low-dose hydrocortisone in patients with cirrhosis and septic shock: a randomized controlled trial[J]. CMAJ: Canadian Medical Association journal= journal de l'Association medicale canadienne 2010;182(18): 1971–1977.

[81] Martín-Llahí M ,  Guevara M ,  Torre A ,  Prognostic importance of the cause of renal failure in patients with cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2011, 140(2): 488–496.e4

[82] Garg H, Kumar  A, Garg V ,  Sharma P ,  Sharma BC ,  Sarin SK . Clinical profile and predictors of mortality in patients of acute-on-chronic liver failure[J]. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver  2012;44(2): 166–171.

[83] Maiwall R, Kumar  S, Chandel SS ,  AKI in patients with acute on chronic liver failure is different from acute decompensation of cirrhosis[J]. Hepatol Int, 2015, 9(4): 627–639

[84] Garcia-Tsao G, Parikh  CR, Viola A . Acute kidney injury in cirrhosis[J]. Hepatology, 2008, 48(6): 2064–2077

[85] Ginès P, Schrier  RW. Renal failure in cirrhosis[J]. N Engl J Med, 2009, 361(13): 1279–1290

[86] Tsigou E, Psallida  V, Demponeras C ,  Role of new biomarkers: functional and structural damage[J]. Crit Care Res Pract, 2013, 2013: 361078

[87] Ichimura T, Bonventre  JV, Bailly V ,  Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up-regulated in renal cells after injury[J]. J Biol Chem, 1998, 273(7): 4135–4142

[88] Wang G, Gong  Y, Anderson J ,  Antioxidative function of L-FABP in L-FABP stably transfected Chang liver cells[J]. Hepatology, 2005, 42(4): 871–879

[89] Belcher JM, Garcia-Tsao  G, Sanyal AJ , ,  and the TRIBE-AKI Consortium. Association of AKI with mortality and complications in hospitalized patients with cirrhosis[J]. Hepatology, 2013, 57(2): 753–762

[90] Ginès P, Schrier  RW. Renal failure in cirrhosis[J]. N Engl J Med, 2009, 361(13): 1279–1290

[91] Turban S, Thuluvath  PJ, Atta MG . Hepatorenal syndrome[J]. World J Gastroenterol, 2007, 13(30): 4046–4055

[92] Arroyo V, Terra  C, Ginès P . Advances in the pathogenesis and treatment of type-1 and type-2 hepatorenal syndrome[J]. J Hepatol, 2007, 46(5): 935–946

[93] Appenrodt B, Zielinski  J, Brensing KA ,  Degree of hepatic dysfunction and improvement of renal function predict survival in patients with HRS type I: a retrospective analysis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2009, 21(12): 1428–1432

[94] Nazar A, Pereira  GH, Guevara M ,  Predictors of response to therapy with terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome[J]. Hepatology, 2010, 51(1): 219–226

[95] Nadim MK, Genyk  YS, Tokin C ,  Fieber J ,  Ananthapanyasut W ,  Ye W,  Impact of the etiology of acute kidney injury on outcomes following liver transplantation: acute tubular necrosis versus hepatorenal syndrome[J]. Liver Transplantation: official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society 2012;18(5): 539–548.

[96] Holt S, Goodier  D, Marley R ,  Improvement in renal function in hepatorenal syndrome with N-acetylcysteine[J]. Lancet, 1999, 353(9149): 294–295

[97] Akriviadis E, Botla  R, Briggs W ,  Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial[J]. Gastroenterology, 2000, 119(6): 1637–1648

[98] Fagundes C, Barreto  R, Guevara M ,  A modified acute kidney injury classification for diagnosis and risk stratification of impairment of kidney function in cirrhosis[J]. J Hepatol, 2013, 59(3): 474–481

[99] Mackavey CL, Hanks  R. Hemostasis, coagulation abnormalities, and liver disease. [v.][J]. Crit Care Nurs Clin North Am, 2013, 25(4): 435–446., v

[100] Caldwell SH, Hoffman  M, Lisman T , , and the Coagulation in Liver Disease Group. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management[J]. Hepatology, 2006, 44(4): 1039–1046

[101] Montalto P, Vlachogiannakos  J, Cox DJ ,  Bacterial infection in cirrhosis impairs coagulation by a heparin effect: a prospective study[J]. J Hepatol, 2002, 37(4): 463–470

[102] Lee GH. Hepatic encephalopathy in acute-on-chronic liver failure[J]. Hepatol Int, 2015, 9(4): 520–526

[103] Wright G, Davies  NA, Shawcross DL ,  Endotoxemia produces coma and brain swelling in bile duct ligated rats[J]. Hepatology, 2007, 45(6): 1517–1526

[104] Shawcross DL, Sharifi  Y, Canavan JB ,  Infection and systemic inflammation, not ammonia, are associated with Grade 3/4 hepatic encephalopathy, but not mortality in cirrhosis[J]. J Hepatol, 2011, 54(4): 640–649

[105] Pedersen HR, Ring-Larsen  H, Olsen NV ,  Hyperammonemia acts synergistically with lipopolysaccharide in inducing changes in cerebral hemodynamics in rats anaesthetised with pentobarbital[J]. J Hepatol, 2007, 47(2): 245–252

[106] Häussinger D, Laubenberger  J, vom Dahl S ,  Proton magnetic resonance spectroscopy studies on human brain myo-inositol in hypo-osmolarity and hepatic encephalopathy[J]. Gastroenterology, 1994, 107(5): 1475–1480

[107] Cordoba J, Gottstein  J, Blei AT . Glutamine, myo-inositol, and organic brain osmolytes after portocaval anastomosis in the rat: implications for ammonia-induced brain edema[J]. Hepatology, 1996, 24(4): 919–923

[108] Tofteng F, Hauerberg  J, Hansen BA ,  Pedersen CB ,  Jorgensen L ,  Larsen FS . Persistent arterial hyperammonemia increases the concentration of glutamine and alanine in the brain and correlates with intracranial pressure in patients with fulminant hepatic failure[J]. Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism 2006;26(1): 21–27.

[109] Shawcross DL, Davies  NA, Williams R ,  Systemic inflammatory response exacerbates the neuropsychological effects of induced hyperammonemia in cirrhosis[J]. J Hepatol, 2004, 40(2): 247–254

[110] Rodrigo R, Cauli  O, Gomez-Pinedo U ,  Hyperammonemia induces neuroinflammation that contributes to cognitive impairment in rats with hepatic encephalopathy[J]. Gastroenterology, 2010, 139(2): 675–684

[111] Davies NA, Wright  G, Ytrebø LM ,  L-ornithine and phenylacetate synergistically produce sustained reduction in ammonia and brain water in cirrhotic rats[J]. Hepatology, 2009, 50(1): 155–164

[112] Wright GA, Sharifi  Y, Newman TA ,  Davies N ,  Vairappan B ,  Perry HV ,  Characterisation of temporal microglia and astrocyte immune responses in bile duct-ligated rat models of cirrhosis[J]. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver 2014;34(8): 1184–1191.

[113] Córdoba J, García-Martinez  R, Simón-Talero M. Hyponatremic and hepatic encephalopathies: similarities, differences and coexistence[J]. Metab Brain Dis, 2010, 25(1): 73–80

[114] Amathieu R, Nahon  P, Triba M ,  Metabolomic approach by 1H NMR spectroscopy of serum for the assessment of chronic liver failure in patients with cirrhosis[J]. J Proteome Res, 2011, 10(7): 3239–3245

[115] Martínez-Granados B ,  Morales JM ,  Rodrigo JM ,  Metabolic profile of chronic liver disease by NMR spectroscopy of human biopsies[J]. Int J Mol Med, 2011, 27(1): 111–117

[116]  Amathieu R, Triba  MN, Nahon P ,  Serum 1H-NMR metabolomic fingerprints of acute-on-chronic liver failure in intensive care unit patients with alcoholic cirrhosis[J]. PLoS One, 2014, 9(2): e89230

[117] Garg V, Garg  H, Khan A ,  Granulocyte colony-stimulating factor mobilizes CD34(+) cells and improves survival of patients with acute-on-chronic liver failure[J]. Gastroenterology, 2012, 142(3): 505–512.e1

[118]  Duan XZ, Liu  FF, Tong JJ ,  Granulocyte-colony stimulating factor therapy improves survival in patients with hepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failure[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(7): 1104–1110

[119] Khanam A, Trehanpati  N, Garg V ,  Kumar C ,  Garg H, Sharma  BC,  Altered frequencies of dendritic cells and IFN-gamma-secreting T cells with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) therapy in acute-on- chronic liver failure[J]. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver 2014;34(4): 505–513.

[120] Anderlini P, Przepiorka  D, Champlin R ,  Biologic and clinical effects of granulocyte colony-stimulating factor in normal individuals[J]. Blood, 1996, 88(8): 2819–2825

[121] de Haas M, Kerst  JM, van der Schoot  CE,  Granulocyte colony-stimulating factor administration to healthy volunteers: analysis of the immediate activating effects on circulating neutrophils[J]. Blood, 1994, 84(11): 3885–3894

[122] Thomas JA, Pope  C, Wojtacha D ,  Macrophage therapy for murine liver fibrosis recruits host effector cells improving fibrosis, regeneration, and function[J]. Hepatology, 2011, 53(6): 2003–2015

[123] Chavez-Tapia NC, Mendiola-Pastrana  I, Ornelas-Arroyo VJ ,  Granulocyte-colony stimulating factor for acute-on-chronic liver failure: systematic review and meta-analysis[J]. Ann Hepatol, 2015, 14(5): 631–641

[124] Shi M, Zhang  Z, Xu R ,  Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients[J]. Stem Cells Transl Med, 2012, 1(10): 725–731

[125] Yuan SF, Jiang  T, Sun LH ,  Use of bone mesenchymal stem cells to treat rats with acute liver failure[J]. Genet Mol Res, 2014, 13(3): 6962–6980

[126] Zhang Y, Chen  XM, Sun DL . Effects of coencapsulation of hepatocytes with adipose-derived stem cells in the treatment of rats with acute-on-chronic liver failure[J]. Int J Artif Organs, 2014, 37(2): 133–141

[127] Tögel FE, Westenfelder  C. Mesenchymal stem cells: a new therapeutic tool for AKI[J]. Nat Rev Nephrol, 2010, 6(3): 179–183

RIGHTS & PERMISSIONS

2017 2017 by the Journal of Biomedical Research. All rights reserved.