Clinical and Genetic Characteristics of Phenylketonuria in Ryazan Region

Abstract

Aim. This investigation seeks to determine the incidence of phenylketonuria in the Ryazan region, assess the spectrum of mutations in the PAH gene (phenylalanine hydroxylase), investigate the interrelationship between the disease’s clinical course, the phenylalanine blood level, and the patient’s genotype.

Materials and Methods. The incidence of phenylketonuria was studied based on the data of massive neonatal screening for the period from 2000 to 2019. Molecular genetic examination of mutations was conducted in 39 patients using the allele-specific multiplex ligation method. The interrelationship between the phenylalanine blood level on the fifth day of life and retest, the disease’s clinical course, and the patient’s genotype was assessed according to the medical record data of 33 patients under dispensary observation in a medico-genetic clinic. The patients were divided into two groups. The first group (n=21) had two «severe» mutations (residual activity of phenylalanine hydroxylase <10%). The second group (n=12) had one «severe» and one «mild» mutation (the residual activity of the enzyme >10%).

Results. The incidence of phenylketonuria in the Ryazan region was one in 5054 newborns, exceeding the Russian Federation’s average parameters. Eighteen mutations were discovered in the PAH gene. The most frequent was the R408W mutation (56.4% alleles). The second most frequent mutations were the IVS10-11G>A (6.4%) and P281L (5.1%). The R158Q and Y418C mutations occurred with a frequency of 4.1% and Е280К mutation of 2.7%. All the rest of the
mutations occurred as single cases. Investigation of the interrelationship between the phenylalanine blood level, the disease’s clinical course, and the patient’s genotype revealed a reliably higher content of amino acid in the first group on retest (32.1±1.7 mg/% vs. 17.7±1.5 mg/% in the second group, р<0.001) and predomination of more severe forms of phenylketonuria (90.5% vs. 41.7%, respectively, р<0.001). Disorders in neuropsychic and speech development were present in 28.6% of patients in the first group but were absent in the second group.

Conclusion. By conducting the study, the incidence of phenylketonuria was determined in the Ryazan region. The spectrum of mutations in the PAH gene was defined. The interrelationship between the disease’s clinical portrait, the phenylalanine blood level, and the patient’s PAH genotype was revealed.

Keywords

phenylketonuria / PAH / mutation

References

[1] Klinicheskiye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu fenilketonurii i narusheniyam obmena tetragidrobiopterina. Moscow: Akademizdat; 2014. (In Russ).

[2] Клинические рекомендации по диагностике и лечению фенилкетонурии и нарушениям обмена тетрагидробиоптерина. М.: Академиздат; 2014.

[3] Blau N, Yue W, Perez B. PAHvdb. 2006-2019. Available at: http://www.biopku.org/pah/. Accessed: 2020 April 21.

[4] Blau N., Yue W., Perez B. PAHvdb. 2006-2019. Доступно по: http://www.biopku.org/pah/. Ссылка активна на 21 апреля 2020.

[5] Amelina MA, Stepanova AA, Polyakov AV, et al. Spectrum and frequency of mutations in rah gene in patients with phenylketonuria from Rostov region. Meditsinskaya genetika. 2015;(8):30-6. (In Russ).

[6] Амелина М.А., Степанова А.А., Поляков А.В., и др. Спектр и частота встречаемости мутаций в гене РАН у больных фенилкетонурией Ростовской области // Медицинская генетика. 2015. №8. С. 30-36.

[7] Baturina OA, Bondar’ AA, Tupikin AE, et al. Analysis of the phenylalanine hydroxylase gene of phenylketonuria patients of Kemerovskaya oblast and Saha republic. Cytology and Genetic. 2012; (4): 40-7. (In Russ). doi:10.3103/S0095452712040032

[8] Батурина О.А., Бондарь А.А., Тупикин А.Е., и др. Анализ мутантного гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией Кемеровской области и Республики Саха // Цитология и генетика. 2012. №4. С. 40-47. doi:10.3103/ S0095452712040032

[9] Gundorova P, Stepanova AA, Bushueva TV, et al. Genotyping of Patients with Phenylketonuria from Different Regions of Russia for Determining BH4 Responsiveness. Genetika. 2017;55(6):732-9. (In Russ). doi:10.7868/S0016675817060066

[10] Гундорова П., Степанова А.А., Бушуева Т.В., и др. Генотипирование больных фенилкетонурией из различных регионов Российской Федерации с целью определения чувствительности к препарату ВН4 // Генетика. 2017. Т. 55, №6. С. 732-739. doi:10.7868/S0016675817060066

[11] Schuk PF, Malgorin F, Cararo JH, et al. Phenylketonuria Pathophysiology: on the Role of Metabolic Alterations. Aging and Disease. 2015;6(5):390-9. doi:10.14336/AD.2015.0827

[12] Schuk P.F., Malgorin F., Cararo J.H., et al. Phenylketonuria Pathophysiology: on the Role of Metabolic Alterations // Aging and Disease. 2015. Vol. 6, №5. Р. 390-399. doi:10.14336/AD.2015.0827

[13] Abramov DD, Kadochnikova VV, Yakimova EG, et al. High carrier frequency of CFTR gene mutations associated with cystic fibrosis, and PAH gene mutations associated with phenylketonuria in Russian population. Vestnik RGMU. 2015;(4):32-5. (In Russ).

[14] Абрамов Д.Д., Кадочникова В.В., Якимова Е.Г., и др. Высокая частота носительства в российской популяции мутаций гена CFTR, ассоциированных с муковисцидозом, и мутаций гена РАН, ассоциированных с фенилкетонурией // Вестник РГМУ. 2015. №4. С. 32-35.

[15] Dostupnost’ meditsinskoy pomoshchi i lekarstvennogo obespecheniya bol’nykh s redkimi zabolevaniyami v Rossiyskoy Federatsii: realii i puti resheniya problemy (rezul’taty medikoekonomicheskogo issledovaniya za period 2013-2015). Moscow: Tsentr izucheniya i analiza problem narodonaseleniya, demografii i zdravookhraneniya Instituta EAES; 2016. (In Russ).

[16] Доступность медицинской помощи и лекарственного обеспечения больных с редкими заболеваниями в Российской Федерации: реалии и пути решения проблемы (результаты медико-экономического исследования за период 2013-2015). М.: Центр изучения и анализа проблем народонаселения, демографии и здравоохранения Института ЕАЭС; 2016.

[17] Nikolaeva EA, Semyachkina AN. Modern possibilities of hereditary diseases treatment in children. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii. 2018; 63:(4):6-14. (In Russ). doi:10.21508/1027-4065-2018-63-4-6-14

[18] Николаева Е.А., Семячкина А.Н. Современные возможности лечения наследственных заболеваний у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018. Т. 63, №4. С. 6-14. doi:10.21508/1027-4065-2018-63-4-6-14

[19] Tarasenko SV, Bogomolov AY, Nikiforov AA, et al. Polymorphism of genes for alcoholdehydrogenase, cysticfibrosis, pancreatic secretory trypsin inhibitor, a cationic trypsinogen in patients with chronic pancreatitis. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2016;(2):86-91. (In Russ). doi:10.17816/ PAV-LOVJ2016286-91

[20] Тарасенко С.В., Богомолов А.Ю., Никифоров А.А., и др. Полиморфизм генов алкогольдегидрогеназы, муковисцидоза, панкреатического секреторного ингибитора трипсина, катионного трипсиногена у больных хроническим панкреатитом // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2016. №2. С. 86-91. doi:10.17816/PAVLOVJ2016286-91

[21] Shakhanov AV, Nikiforov AA, Uryasyev OM. Polymorphism of nitric oxide synthase genes (NOS1 84G/A AND NOS3 786C/T) in patients with bronchial asthma and essential hypertension. I.P. Pavlov Russian Medi-cal Biological Herald. 2017;25(3):378-90. (In Russ). doi:10.23888/PAVLOVJ20173378-390

[22] Шаханов А.В., Никифоров А.А., Урясьев О.М. Полиморфизм генов синтетаз оксида азота (NOS1 84G/A и NOS 786C/T) у больных бронхиальной астмой и гипертонической болезнью // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2017. Т. 25, №3. С. 378-390. doi:10.23888/PAVLOVJ20173378-390

[23] Nikiforova AI, Abramov DD, Kadochnikova VV, et al. Determining the frequency of PAH mutations in Moscow region residents with phenylketonuria using a combination of real-time PCR and next-generation sequencing. Vestnik RGMU. 2017;(4): 42-9. (In Russ). doi:10.24075/brsmu.2017-04-07

[24] Никифорова А.И., Абрамов Д.Д., Кадочникова В.В., и др. Определение встречаемости мутаций в гене РАН с применением комбинации технологий ПЦР «в реальном времени» и высокопроизводительного секвенирования у больных фенилкетонурией Московского региона // Вестник РГМУ. 2017. №4. С. 42-49. doi:10.24075/brsmu.2017-04-07

RIGHTS & PERMISSIONS

Iakubovskii G., Serebriakova O.