Please wait a minute...

Frontiers in Biology

Front. Biol.    2015, Vol. 10 Issue (5) : 398-426     DOI: 10.1007/s11515-015-1374-y
Beclin 1-Vps34 complex architecture: Understanding the nuts and bolts of therapeutic targets
Deanna H. Morris1,Calvin K. Yip2,Yi Shi3,Brian T. Chait3,Qing Jun Wang1,4,5,*()
1. Department of Molecular and Cellular Biochemistry, University of Kentucky, Lexington, KY 40536, USA
2. Department of Biochemistry and Molecular Biology, The University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada V6T1Z3, USA
3. Laboratory of Mass Spectrometry and Gaseous Ion Chemistry, The Rockefeller University, New York, NY 10065, USA
4. Department of Toxicology and Cancer Biology, University of Kentucky, Lexington, KY 40536, USA
5. Markey Cancer Center, University of Kentucky, Lexington, KY 40536, USA
Download: PDF(1206 KB)   HTML
Export: BibTeX | EndNote | Reference Manager | ProCite | RefWorks

Autophagy is an important lysosomal degradation pathway that aids in the maintenance of cellular homeostasis by breaking down and recycling intracellular contents. Dysregulation of autophagy is linked to a growing number of human diseases. The Beclin 1-Vps34 protein-protein interaction network is critical for autophagy regulation and is therefore essential to cellular integrity. Manipulation of autophagy, in particular via modulation of the action of the Beclin 1-Vps34 complexes, is considered a promising route to combat autophagy-related diseases. Here we summarize recent findings on the core components and structural architecture of the Beclin 1-Vps34 complexes, and how these findings provide valuable insights into the molecular mechanisms that underlie the multiple functions of these complexes and for devising therapeutic strategies.

Keywords Beclin 1      Vps34      Nrbf2      complex      structure      CX-MS      EM      inhibitor      drug design     
Corresponding Authors: Qing Jun Wang   
Just Accepted Date: 22 October 2015   Online First Date: 23 October 2015    Issue Date: 30 October 2015
 Cite this article:   
Deanna H. Morris,Calvin K. Yip,Yi Shi, et al. Beclin 1-Vps34 complex architecture: Understanding the nuts and bolts of therapeutic targets[J]. Front. Biol., 2015, 10(5): 398-426.
E-mail this article
E-mail Alert
Articles by authors
Deanna H. Morris
Calvin K. Yip
Yi Shi
Brian T. Chait
Qing Jun Wang
Fig.1  A schematic of the autophagy pathway with the involvement of the Beclin 1-Vps34 class III PI(3)K complexes identified. The core class III PI(3)K complexes consist of Beclin 1, Vps34, and Vps15. The Atg14L-containing Beclin 1-Vps34 complex marks the sites at which the phagophores/isolation membranes form to enclose the cytoplasmic contents to be degraded. The phagophores subsequently elongate and seal off to form mature autophagosomes. Autophagosome maturation, particularly autophagosome fusion with the lysosome, is facilitated by the UVRAG-containing Beclin 1-Vps34 complex. The inner membranes of the autophagosomes and their contents are degraded and recycled to maintain cellular homeostasis. The interaction of Rubicon with the UVRAG-containing Beclin 1-Vps34 complex blocks the fusion between autophagosomes and lysosomes. In addition, the UVRAG-containing Beclin 1-Vps34 complex also regulates the tubule scission step during autophagic lysosome reformation.
Component Domain Species Residues in the constructs Detection assay Reference PDB code
Beclin 1 BH3 domain H. sapiens 107–135 X-ray crystallography Oberstein et al., 2007 2P1L
H. sapiens 104–131 NMR Feng et al., 2007 2PON
M. musculus 106–124 X-ray crystallography Ku et al., 2008 3BL2*
H. sapiens 105–130 X-ray crystallography Sinha et al., 2008 3DVU*
H. sapiens 107–130 X-ray crystallography Su et al., 2014 4MI8*
CCD R. norvegicus 174–266 X-ray crystallography Li et al., 2012 3Q8T
ECD/BARA S. cerevisiae BARA 320–539 X-ray crystallography Noda et al., 2012 3VP7
H. sapiens ECD 248–450 X-ray crystallography Huang et al., 2012 4DDP
Vps34 C2 domain
Helical domain &Lipid kinase domain D. melanogaster 258–949 X-ray crystallography Miller et al., 2010 2X6H,2X6F**,2X6I**,2X6J**,2X6K**,
H. sapiens 293–887 X-ray crystallography Dowdle et al., 2014 4PH4**
H. sapiens 282–879 X-ray crystallography Ronan et al., 2014 4OYS**
H. sapiens 282–879 X-ray crystallography Pasquier et al., 2015 4UWF**,4UWG**,4UWH**,4UWK**,4UWL**
Vps15 Kinase domain
HEAT domain
WD-40 domain S. cerevisiae 1027–1454 X-ray crystallography Heenan et al., 2009 3GRE
Nrbf2 MIT M. musculus 1–97 NMR Suetake et al., 2015 2CRB
Tab.1  Summary of reported structures for Beclin 1-Vps34 complex components
Fig.2  Domain structures of the proteins associated with the human Beclin 1-VPS34 complexes. Abbreviations: BH3, Bcl-2 homology 3; CCD, coiled-coil domain; ECD, evolutionarily conserved domain; MIT, microtubule-interacting and trafficking.
Fig.3  Currently available structural information of the Atg14L-containing, autophagic Beclin 1-Vps34 class III PI(3)K complex I (PI3KC3-C1). PI3KC3-C1 consists of four components: Atg14L, Beclin 1, Vps34, and Vps15. The V-shaped 3D reconstruction of human PI3KC3-C1 was determined by single-particle EM (EMDB: EMD-2846). Vps15 is thought to be the scaffolding subunit and the locations of its protein kinase (cyan), HEAT (blue), and WD-40 (purple) domains are colored in the EM-based 3D model. Thus far, the only available high-resolution structural information for this protein came from crystallographic analysis of yeast Vps15 WD-40 domain (PDB: 3GRE, residues 1031–1454). The catalytic subunit of PI3KC3-C1 is Vps34, which produces PtdIns(3)P at the autophagosome, endosome and lysosome membranes. The crystal structure of the helical and catalytic domains (“HELCAT”) of human VPS34 in complex with the selective inhibitor PIK-III has been recently determined (PDB:4PH4, residues 293-871 in red, inhibitor in green). Beclin1, which plays a central role in regulating the activity of PI3KC-C1, contains three functional domains: the N-terminal BH3 domain (PDB: 2P1L, residues 107-135 for human), the central CCD (PDB: 3Q8T, residues 144-269 for rat), and the ECD (PDB: 4DDP, residues 248-450 for human). The approximate locations of the Beclin 1 ECD in the context of the full complex, as determined by EM-based labeling, is colored in green in the 3D model. The positions of Vps34 C2 domain and the N-termini of Atg14L and Beclin 1 are colored in orange and gray, respectively. Nrbf2, although recently shown to be a subunit of the PI3KC-C1, was not included in the single-particle EM study. However, the structure of the N-terminal MIT domain of mouse Nrbf2 has previously been determined by NMR spectroscopy (PDB: 2CRB, residues 4-86).
Component #1 Domain of Component #1 Component #2 Direct interaction Detection assay Reference Confirmed by CX-MS(Shi et al., 2015) Consistent with EM (Baskaran et al., 2015)
Beclin 1(Atg6/Vps 30 in yeast) Full length (h, 1–450) Beclin 1 Direct interaction Y2H Matsunaga et al., 2009
Vps34 -- AP Kihara et al., 2001; Matsunaga et al., 2009; Furuya et al., 2005; Liang et al., 2006; Sun et al., 2008; Yan et al., 2009; Zhong et al., 2009, 2014; Behrenda et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Lu et al., 2014
Vps15 -- AP Kihara et al., 2001; Itakura et al., 2008; Sun et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Zhong et al., 2009, 2014; Behrenda et al., 2010; Lu et al., 2014
Atg14L Direct interaction AP, Y2H Kihara et al., 2001; Kametaka et al., 1998; Itakura et al., 2008; Sun et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Zhong et al., 2009, 2014; Behrenda et al., 2010; Lu et al., 2014
UVRAG/Vps38 Direct interaction AP, Y2H Kihara et al., 2001; Liang et al., 2006; Itakura et al., 2008; Sun et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Zhong et al., 2009, 2014; Behrenda et al., 2010; Lu et al., 2014
Nrbf2 -- AP Zhong et al., 2009, 2014; Behrenda et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Lu et al., 2014
BH3 domain
CCD Beclin 1 Direct interaction AP, analytical ultracentrifugation, in vitro binding, bimolecular fluorescence complementation assay Li et al., 2012
Vps34 -- AP Liang et al., 2006 Y Y
Atg14L Direct interaction AP, analytical ultracentrifugation, in vitro binding Sun et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Zhong et al., 2009; Li et al., 2012 Y
UVRAG Direct interaction AP, analytical ultracentrifugation, in vitro binding Liang et al., 2006; Sun et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Li et al., 2012 Y
ECD/BARA Atg14L -- AP Zhong et al, 2009 Y
Vps34 -- AP Furuya et al., 2005; Liang et al., 2006Noda et al., 2012
Vps34 Full length(1–887) Beclin1 -- AP, in vitro binding Kihara et al., 2001; Matsunaga et al., 2009; Furuya et al., 2005; Liang et al., 2006; Sun et al., 2008; Yan et al., 2009; Zhong et al., 2009, 2014; Behrenda et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Lu et al., 2014
Vps15 Direct interaction AP, crosslinking Stack et al., 1993, 1995; Volinia et al., 1995; Panaretou et al., 1997; Matsunaga et al., 2009; Yan et al., 2009; Zhong et al., 2014; Behrenda et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014;
Atg14L -- AP Kihara et al., 2001; Sun et al., 2008; Itakura et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Behrenda et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Zhong et al., 2014;
UVRAG -- AP Itakura et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Yan et al., 2009; Behrenda et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Zhong et al., 2014;
Nrbf2 -- AP Behrenda et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Lu et al., 2014; Zhong et al., 2014
C2 domain Beclin 1 -- AP Liang et al., 2006; Itakura et al., 2008 Y Y
Atg14L -- AP Itakura et al., 2008 Y Y
UVRAG -- AP Itakura et al., 2008 Y Y
Helical domain
Lipid kinase domain Vps15 -- Y2H, functional assays (e.g., CPY sorting or maturation, PI(3)P levels) (yeast) Volinia et al., 1995 Y
Vps15 Full length(1–1358) Beclin 1 -- AP Kihara et al., 2001; Itakura et al., 2008; Sun et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Zhong et al., 2009, 2014; Behrends et al., 2010
Vps34 Direct interaction AP, Y2H, crosslinking Volinia et al., 1995; Panaretou et al., 1997; Matsunaga et al., 2009; Yan et al., 2009; Behrends et al., 2010; Cao et al., 2014; Zhong et al., 2014(yeast) Stack et al., 1993; Stack et al., 1995; Budovskaya et al., 2002; Matsunaga et al., 2009; Araki et al., 2013
Atg14L -- AP Itakura et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Behrends et al., 2010; Zhong et al., 2014
UVRAG -- AP Behrends et al., 2010
Nrbf2 Direct interaction AP, in vitrobinding Behrends et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Lu et al., 2014; Zhong et al., 2014
Kinase domain Vps34 Direct interaction Y2H (yeast) Budovskaya et al., 2002 Y
Crosslinking (yeast) Stack et al., 1995
Atg14 -- AP (yeast) Heenan et al., 2009
HEAT domain Vps34 -- Y2H (yeast) Budovskaya et al., 2002
WD-40 domain Atg14 -- AP (yeast) Heenan et al., 2009
Nrbf2 -- In vitro binding Cao et al., 2014
Atg14L (Atg14 in yeast) Full length (1–492) Beclin 1 Direct interaction AP, Y2H Kametaka et al., 1998; Kihara et al., 2001; Itakura et al., 2008; Sun et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Zhong et al., 2009, 2014; Behrends et al., 2010;
Vps34 -- AP Kihara et al., 2001; Itakura et al., 2008; Sun et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Behrends et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Zhong et al., 2014
Vps15 -- AP Itakura et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Behrends et al., 2010; Zhong et al., 2014
Nrbf2 Direct interaction AP, in vitro binding Behrends et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Lu et al., 2014; Zhong et al., 2014
Zinc finger
CCD1 (75–95) Beclin 1 -- AP Zhong et al., 2009; Lu et al., 2014 Y
Vps34 -- AP Zhong et al., 2009
Nrbf2 -- AP Lu et al., 2014; Zhong et al., 2014
CCD2 (148–178) Beclin 1 -- AP Zhong et al., 2009; Lu et al., 2014 Y
CCD (71–184 or 88–178) Beclin 1 Direct interaction AP, analytical ultracentrifugation, in vitro binding Itakura et al., 2008; Sun et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Li et al., 2012 Y
Vps34 -- AP Itakura et al., 2008 Y
UVRAG (Vps38 in yeast) Full length (1–698) Beclin 1 Direct interaction AP, Y2H Kihara et al., 2001; Liang et al., 2006; Itakura et al., 2008; Sun et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Zhong et al., 2009, 2014; Behrends et al., 2010;
Vps34 -- AP Itakura et al., 2008; Matsunaga et al., 2009; Yan et al., 2009; Behrends et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Zhong et al., 2014
Vps15 -- AP Matsunaga et al., 2009; Behrends et al., 2010
Nrbf2 -- -- only shown in (Lu et al., 2014)
C2 domain
CCD Beclin 1 Direct interaction AP, analytical ultracentrifugation, in vitro Liang et al., 2006; Sun et al., 2008; Li et al., 2012 Y
Vps34 -- binding Y
Nrbf2 (Atg38 in yeast) Full length(1–287) Beclin 1 Weak direct AP, Y2H (weak) Zhong et al., 2009; Behrends et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Lu et al., 2014; Zhong et al., 2014
Vps34 Weak direct AP, Y2H (weak) Behrends et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Lu et al., 2014; Zhong et al., 2014
Vps15 Direct interaction AP, in vitro binding Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Lu et al., 2014; Zhong et al., 2014
Atg14L Direct interaction AP, in vitro binding, Y2H Behrends et al., 2010; Araki et al., 2013; Cao et al., 2014; Lu et al., 2014; Zhong et al., 2014
UVRAG -- AP only shown in (Lu et al., 2014)
Nrbf2/Atg38 Direct interaction AP, Y2H Araki et al., 2013; Zhong et al., 2014
MIT domain (8–52) Yeast 1–80 Beclin 1 -- AP Zhong et al., 2014
Atg14L -- AP Lu et al., 2014
Atg14 Direct interaction Y2H Araki et al., 2013
Yeast 1–120 Atg14 Direct interaction Y2H, in vitro binding Araki et al., 2013
Vps34 Direct interaction Y2H, in vitro binding Araki et al., 2013
CCD (167–215) Nrbf2 Direct interaction AP, Y2H Araki et al., 2013; Zhong et al., 2014
Or yeast 121–226 Vps34 Direct interaction Y2H Araki et al., 2013
Tab.2  Summary of reported interactions among the Beclin 1-Vps34 complex key components including Beclin 1, Vps34, Vps15, Atg14L, UVRAG and Nrbf2
Vps34 inhibitor Molecular structure IC50 (in vitro) IC50 (in vivo) IC50 for other lipid kinases IC50 for protein kinases Reference Patent by
Wortmannin <InlineMediaObject OutputMedium="Online"><ImageObject FileRef="fib-10374-qjw.doc_images\fib-10374-qjw-tb3fig1.jpg" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject><InlineMediaObject OutputMedium="All"><ImageObject FileRef="FIB-10374-QJW.doc_Images\FIB-10374-QJW-tb3fig1.tif" Format="TIFF" ScaleToFitHeight="36.0pt" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject> 1.8 – 4.0 nM 6 μM by counting GFP-2xFYVE puncta; 30 nM by overall proteolysis in rat hepatocytes Wortmannin and its analogues are not inhibitors of Ptdlns-4-kinase (at conc. up to 32 µM). Wortmannin and its analogues are not inhibitors of protein kinase C (at conc. up to 22 µM), c-Src tyrosine kinase (at conc. up to 5.5 µM), and phosphoinositide- specific phospholipase C (at conc. up to 0.27 mM). Dowdle et al., 2014; Ronan et al., 2014; Blommaart et al., 1997; Powis et al., 1994
3-methyladenine (3-MA) <InlineMediaObject OutputMedium="Online"><ImageObject FileRef="fib-10374-qjw.doc_images\fib-10374-qjw-tb3fig2.jpg" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject><InlineMediaObject OutputMedium="All"><ImageObject FileRef="FIB-10374-QJW.doc_Images\FIB-10374-QJW-tb3fig2.tif" Format="TIFF" ScaleToFitHeight="36.0pt" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject> ~ 1 mM (at 50 µM ATP) 616 μM by counting GFP-2xFYVE puncta; 5 mM 3- MA inhibited 60% proteolysis in hepatocytes. Dowdle et al., 2014; Blommaart et al., 1997; Seglen and Gordon, 1982
LY294002 (2-(4-morpholinyl)-8-phenylchromone) <InlineMediaObject OutputMedium="Online"><ImageObject FileRef="fib-10374-qjw.doc_images\fib-10374-qjw-tb3fig3.jpg" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject><InlineMediaObject OutputMedium="All"><ImageObject FileRef="FIB-10374-QJW.doc_Images\FIB-10374-QJW-tb3fig3.tif" Format="TIFF" ScaleToFitHeight="36.0pt" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject> 1.4 – 4.2 µM 10 µM by overall proteolysis in rat hepatocytes Ronan et al., 2014; Blommaart et al., 1997; Vlahos et al., 1994
PIK-III <InlineMediaObject OutputMedium="Online"><ImageObject FileRef="fib-10374-qjw.doc_images\fib-10374-qjw-tb3fig4.jpg" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject><InlineMediaObject OutputMedium="All"><ImageObject FileRef="FIB-10374-QJW.doc_Images\FIB-10374-QJW-tb3fig4.tif" Format="TIFF" ScaleToFitHeight="36.0pt" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject> 18 nM 55 μM by counting GFP-2xFYVE puncta; >1 μM for PI(3)Kα, PI(3)Kβ, PI(3)Kγ, PI(3)Kδ, PI4Kβ. >9.1 μM for mTOR Dowdle et al., 2014 Novartis
VPS34-IN1 (1-[{2-[(2-chloropyridin-4yl)amino]-4’-(cyclopropyl-methyl)-[4,5’-bipyrimi-din]-2’-yl}amino]-2-methylpropan-2-ol) (CAS registry number 1383716-33-3) <InlineMediaObject OutputMedium="Online"><ImageObject FileRef="fib-10374-qjw.doc_images\fib-10374-qjw-tb3fig5.jpg" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject><InlineMediaObject OutputMedium="All"><ImageObject FileRef="FIB-10374-QJW.doc_Images\FIB-10374-QJW-tb3fig5.tif" Format="TIFF" ScaleToFitHeight="36.0pt" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject> 25 nM 100 nM by counting GFP-2xFYVE puncta; 100 nM ~ 1 μM by SGK3 activity and T- loop/hydrophobi c motif phosphorylation >1 μM for other lipid kinases: in the Dundee panel (19 lipid kinases, includes class I PI3Ks), the AstraZeneca panel (8 lipid kinases, includes class I) and ProQuinase panel (13 lipid kinases, includes class I and class II PI3Ks); did not significantly inhibit any of the lipid kinases tested including class I (p110α, p110β p110γ and p110δ) and all three members of the class II (PI3KC2α, PI3KC2β, PI3KC2γ) PI3Ks. 1 μM did not significantly inhibit the activity of any of the protein kinases in the Dundee panel (140 kinases) and the ProQinase panel (300 kinases) Bago et al., 2014 Novartis(WO 2012085-815A1)
SAR405 ((8s)-9-[(5-Chloranylpyridin-3-yl)methyl]-2-[(3r)-3-Methylmorpholin-4-yl]-8-(Trifluoromethyl)-6,7,8,9a-Tetrahydro-3h-Pyrimido[1,2- A]pyrimidin-4-One) (CAS registry number1523406-39-4) <InlineMediaObject OutputMedium="Online"><ImageObject FileRef="fib-10374-qjw.doc_images\fib-10374-qjw-tb3fig6.jpg" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject><InlineMediaObject OutputMedium="All"><ImageObject FileRef="FIB-10374-QJW.doc_Images\FIB-10374-QJW-tb3fig6.tif" Format="TIFF" ScaleToFitHeight="36.0pt" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject> 1.2 nM (KD=1.5 µM) 27 nM by counting GFP-2xFYVE puncta; 419 nM by counting % of cells with GFP-LC3 dots in response to starvation In vitro:>10 μM for class I PI3Ks (p110α, p110β, p110γ and p110δ) and class II PI3Ks (PI3KC2α, PI3KC2β and PI3KC2γ); In vivo: 1 μM leads to 39%, 68%, and 63% inhibition of p110α, p110β and p110δ, respectively. In vitro:>10 μM for mTOR; In vivo: 1 μM leads to 52% inhibition of SMG1, but not any other protein kinases. 10 μM did not affect Akt, S6, p53, and phosphorylation. Ronan et al., 2014 Sanofi
Compound 31 ((2S)?8-[(3R)?3- Methylmorpholin-4- yl]-1-(3-methyl-2-oxobutyl)-2- (trifluoromethyl)-3,4-dihydro?2Hpyrimido[1,2?a]pyrimidin-6-one) <InlineMediaObject OutputMedium="Online"><ImageObject FileRef="fib-10374-qjw.doc_images\fib-10374-qjw-tb3fig7.jpg" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject><InlineMediaObject OutputMedium="All"><ImageObject FileRef="FIB-10374-QJW.doc_Images\FIB-10374-QJW-tb3fig7.tif" Format="TIFF" ScaleToFitHeight="36.0pt" ScaleToFitWidth="48.0pt" ScaleToFit="1"/></InlineMediaObject> 2 nM (KD= 2.7±0.9 nM) 82 nM by counting GFP-2xFYVE puncta; In vitro:>2 μM for class I PI3Ks (p110α, p110β, p110γ and p110δ); and>10 μM for class II PI3Ks (PI3KC2α and PI3KC2γ); In vitro:>10 μM for mTOR; In vivo: 8.5 μM for Akt (@Ser473); Pasquier et al., 2015 Sanofi
Tab.3  Summary of reported Vps34 inhibitors
122a Rostislavleva K, Soler N, Ohashi Y, Zhang L, Pardon E, Burke J E, Masson G R, Johnson C, Steyaert  J, Ktistakis N T, Williams R L (2015). Structure and flexibility of the endosomal Vps34 complex reveals the basis of its function on membranes. Science, 350: aac7365
1 Aita  V M, Liang  X H, Murty  V V, Pincus  D L, Yu  W, Cayanis  E, Kalachikov  S, Gilliam  T C, Levine  B (1999). Cloning and genomic organization of beclin 1, a candidate tumor suppressor gene on chromosome 17q21. Genomics, 59(1): 59–65
doi: 10.1006/geno.1999.5851 pmid: 10395800
2 Araki  Y, Ku  W C, Akioka  M, May  A I, Hayashi  Y, Arisaka  F, Ishihama  Y, Ohsumi  Y (2013). Atg38 is required for autophagy-specific phosphatidylinositol 3-kinase complex integrity. J Cell Biol, 203(2): 299–313
doi: 10.1083/jcb.201304123 pmid: 24165940
3 Arena  G, Gelmetti  V, Torosantucci  L, Vignone  D, Lamorte  G, De Rosa  P, Cilia  E, Jonas  E A, Valente  E M (2013). PINK1 protects against cell death induced by mitochondrial depolarization, by phosphorylating Bcl-xL and impairing its pro-apoptotic cleavage. Cell Death Differ, 20(7): 920–930
doi: 10.1038/cdd.2013.19 pmid: 23519076
4 Arroyo  D S, Gaviglio  E A, Peralta Ramos  J M, Bussi  C, Rodriguez-Galan  M C, Iribarren  P (2014). Autophagy in inflammation, infection, neurodegeneration and cancer. Int Immunopharmacol, 18(1): 55–65
doi: 10.1016/j.intimp.2013.11.001 pmid: 24262302
5 Arsov  I, Adebayo  A, Kucerova-Levisohn  M, Haye  J, MacNeil  M, Papavasiliou  F N, Yue  Z, Ortiz  B D (2011). A role for autophagic protein beclin 1 early in lymphocyte development. J Immunol, 186(4): 2201–2209
doi: 10.4049/jimmunol.1002223 pmid: 21239722
6 Arsov  I, Li  X, Matthews  G, Coradin  J, Hartmann  B, Simon  A K, Sealfon  S C, Yue  Z (2008). BAC-mediated transgenic expression of fluorescent autophagic protein Beclin 1 reveals a role for Beclin 1 in lymphocyte development. Cell Death Differ, 15(9): 1385–1395
doi: 10.1038/cdd.2008.59 pmid: 18451870
7 Axe  E L, Walker  S A, Manifava  M, Chandra  P, Roderick  H L, Habermann  A, Griffiths  G, Ktistakis  N T (2008). Autophagosome formation from membrane compartments enriched in phosphatidylinositol 3-phosphate and dynamically connected to the endoplasmic reticulum. J Cell Biol, 182(4): 685–701
doi: 10.1083/jcb.200803137 pmid: 18725538
8 Backer  J M (2008). The regulation and function of Class III PI3Ks: novel roles for Vps34. Biochem J, 410(1): 1–17
doi: 10.1042/BJ20071427 pmid: 18215151
9 Bago  R, Malik  N, Munson  M J, Prescott  A R, Davies  P, Sommer  E, Shpiro  N, Ward  R, Cross  D, Ganley  I G, Alessi  D R (2014). Characterization of VPS34-IN1, a selective inhibitor of Vps34, reveals that the phosphatidylinositol 3-phosphate-binding SGK3 protein kinase is a downstream target of class III phosphoinositide 3-kinase. Biochem J, 463(3): 413–427
doi: 10.1042/BJ20140889 pmid: 25177796
10 Bai  L, Wang  S (2014). Targeting apoptosis pathways for new cancer therapeutics. Annu Rev Med, 65(1): 139–155
doi: 10.1146/annurev-med-010713-141310 pmid: 24188661
11 Baskaran  S, Carlson  L A, Stjepanovic  G, Young  L N, Kim D J, Grob P, Stanley R E, Nogales E, Hurley J H (2015). Architecture and dynamics of the autophagic phosphatidylinositol 3-kinase complex. eLife, 3: e05115
12 Behrends  C, Sowa  M E, Gygi  S P, Harper  J W (2010). Network organization of the human autophagy system. Nature, 466(7302): 68–76
doi: 10.1038/nature09204 pmid: 20562859
13 Bergamini  E, Cavallini  G, Donati  A, Gori  Z (2007). The role of autophagy in aging: its essential part in the anti-aging mechanism of caloric restriction. Ann N Y Acad Sci, 1114(1): 69–78
doi: 10.1196/annals.1396.020 pmid: 17934054
14 Blommaart  E F, Krause  U, Schellens  J P, Vreeling-Sindelárová  H, Meijer  A J (1997). The phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors wortmannin and LY294002 inhibit autophagy in isolated rat hepatocytes. Eur J Biochem, 243(1–2): 240–246
doi: 10.1111/j.1432-1033.1997.0240a.x pmid: 9030745
15 Bodemann  B O, Orvedahl  A, Cheng  T, Ram  R R, Ou  Y H, Formstecher  E, Maiti  M, Hazelett  C C, Wauson  E M, Balakireva  M, Camonis  J H, Yeaman  C, Levine  B, White  M A (2011). RalB and the exocyst mediate the cellular starvation response by direct activation of autophagosome assembly. Cell, 144(2): 253–267
doi: 10.1016/j.cell.2010.12.018 pmid: 21241894
16 Brunk  U T, Terman  A (2002). The mitochondrial-lysosomal axis theory of aging: accumulation of damaged mitochondria as a result of imperfect autophagocytosis. Eur J Biochem, 269(8): 1996–2002
doi: 10.1046/j.1432-1033.2002.02869.x pmid: 11985575
17 Budovskaya  Y V, Hama  H, DeWald  D B, Herman  P K (2002). The C terminus of the Vps34p phosphoinositide 3-kinase is necessary and sufficient for the interaction with the Vps15p protein kinase. J Biol Chem, 277(1): 287–294
doi: 10.1074/jbc.M109263200 pmid: 11689570
18 Burgess  M R, Skaggs  B J, Shah  N P, Lee  F Y, Sawyers  C L (2005). Comparative analysis of two clinically active BCR-ABL kinase inhibitors reveals the role of conformation-specific binding in resistance. Proc Natl Acad Sci USA, 102(9): 3395–3400
doi: 10.1073/pnas.0409770102 pmid: 15705718
19 Byfield  M P, Murray  J T, Backer  J M (2005). hVps34 is a nutrient-regulated lipid kinase required for activation of p70 S6 kinase. J Biol Chem, 280(38): 33076–33082
doi: 10.1074/jbc.M507201200 pmid: 16049009
20 Cao  C, Backer  J M, Laporte  J, Bedrick  E J, Wandinger-Ness  A (2008). Sequential actions of myotubularin lipid phosphatases regulate endosomal PI(3)P and growth factor receptor trafficking. Mol Biol Cell, 19(8): 3334–3346
doi: 10.1091/mbc.E08-04-0367 pmid: 18524850
21 Cao  C, Laporte  J, Backer  J M, Wandinger-Ness  A, Stein  M P (2007). Myotubularin lipid phosphatase binds the hVPS15/hVPS34 lipid kinase complex on endosomes. Traffic, 8(8): 1052–1067
doi: 10.1111/j.1600-0854.2007.00586.x pmid: 17651088
22 Cao  Y, Wang  Y, Abi Saab  W F, Yang  F, Pessin  J E, Backer  J M (2014). NRBF2 regulates macroautophagy as a component of Vps34 Complex I. Biochem J, 461(2): 315–322
doi: 10.1042/BJ20140515 pmid: 24785657
23 Chew  L H, Yip  C K (2014). Structural biology of the macroautophagy machinery. Frontiers in Biology, 9(1): 18–34
doi: 10.1007/s11515-014-1293-3
24 Choi  A M, Ryter  S W, Levine  B (2013). Autophagy in human health and disease. N Engl J Med, 368(7): 651–662
doi: 10.1056/NEJMra1205406 pmid: 23406030
25 Choubey  V, Cagalinec  M, Liiv  J, Safiulina  D, Hickey  M A, Kuum  M, Liiv  M, Anwar  T, Eskelinen  E L, Kaasik  A (2014). BECN1 is involved in the initiation of mitophagy: it facilitates PARK2 translocation to mitochondria. Autophagy, 10(6): 1105–1119
doi: 10.4161/auto.28615 pmid: 24879156
26 Christoforidis  S, Miaczynska  M, Ashman  K, Wilm  M, Zhao  L, Yip  S C, Waterfield  M D, Backer  J M, Zerial  M (1999). Phosphatidylinositol-3-OH kinases are Rab5 effectors. Nat Cell Biol, 1(4): 249–252
doi: 10.1038/12075 pmid: 10559924
27 Ciccarelli  F D, Proukakis  C, Patel  H, Cross  H, Azam  S, Patton  M A, Bork  P, Crosby  A H (2003). The identification of a conserved domain in both spartin and spastin, mutated in hereditary spastic paraplegia. Genomics, 81(4): 437–441
doi: 10.1016/S0888-7543(03)00011-9 pmid: 12676568
28 Cuervo  A M (2008). Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet”. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 63(6): 547–549
doi: 10.1093/gerona/63.6.547 pmid: 18559626
29 Darabi  H, McCue  K, Beesley  J, Michailidou  K, Nord  S, Kar  S, Humphreys  K, Thompson  D, Ghoussaini  M, Bolla  M K, Dennis  J, Wang  Q, Canisius  S, Scott  C G, Apicella  C, Hopper  J L, Southey  M C, Stone  J, Broeks  A, Schmidt  M K, Scott  R J, Lophatananon  A, Muir  K, Beckmann  M W, Ekici  A B, Fasching  P A, Heusinger  K, Dos-Santos-Silva  I, Peto  J, Tomlinson  I, Sawyer  E J, Burwinkel  B, Marme  F, Guánel  P, Truong  T, Bojesen  S E, Flyger  H, Benitez  J, González-Neira  A, Anton-Culver  H, Neuhausen  S L, Arndt  V, Brenner  H, Engel  C, Meindl  A, Schmutzler  R K, Arnold  N, Brauch  H, Hamann  U, Chang-Claude  J, Khan  S, Nevanlinna  H, Ito  H, Matsuo  K, Bogdanova  N V, Dárk  T, Lindblom  A, Margolin  S, Kosma  V M, Mannermaa  A, Tseng  C C, Wu  A H, Floris  G, Lambrechts  D, Rudolph  A, Peterlongo  P, Radice  P, Couch  F J, Vachon  C, Giles  G G, McLean  C, Milne  R L, Dugué  P A, Haiman  C A, Maskarinec  G, Woolcott  C, Henderson  B E, Goldberg  M S, Simard  J, Teo  S H, Mariapun  S, Helland  Å, Haakensen  V, Zheng  W, Beeghly-Fadiel  A, Tamimi  R, Jukkola-Vuorinen  A, Winqvist  R, Andrulis  I L, Knight  J A, Devilee  P, Tollenaar  R A, Figueroa  J, García-Closas  M, Czene  K, Hooning  M J, Tilanus-Linthorst  M, Li  J, Gao  Y T, Shu  X O, Cox  A, Cross  S S, Luben  R, Khaw  K T, Choi  J Y, Kang  D, Hartman  M, Lim  W Y, Kabisch  M, Torres  D, Jakubowska  A, Lubinski  J, McKay  J, Sangrajrang  S, Toland  A E, Yannoukakos  D, Shen  C Y, Yu  J C, Ziogas  A, Schoemaker  M J, Swerdlow  A, Borresen-Dale  A L, Kristensen  V, French  J D, Edwards  S L, Dunning  A M, Easton  D F, Hall  P, Chenevix-Trench  G, and the German Consortium of Hereditary Breast and Ovarian Cancer, and the kConFab/AOCS Investigators (2015). Polymorphisms in a Putative Enhancer at the 10q21.2 Breast Cancer Risk Locus Regulate NRBF2 Expression. Am J Hum Genet, 97(1): 22–34
doi: 10.1016/j.ajhg.2015.05.002 pmid: 26073781
30 Diao  J, Liu  R, Rong  Y, Zhao  M, Zhang  J, Lai  Y, Zhou  Q, Wilz  L M, Li  J, Vivona  S, Pfuetzner  R A, Brunger  A T, Zhong  Q (2015). ATG14 promotes membrane tethering and fusion of autophagosomes to endolysosomes. Nature, 520(7548): 563–566
doi: 10.1038/nature14147 pmid: 25686604
31 Dooley  H C, Razi  M, Polson  H E, Girardin  S E, Wilson  M I, Tooze  S A (2014). WIPI2 links LC3 conjugation with PI3P, autophagosome formation, and pathogen clearance by recruiting Atg12-5-16L1. Mol Cell, 55(2): 238–252
doi: 10.1016/j.molcel.2014.05.021 pmid: 24954904
32 Dou  Z, Chattopadhyay  M, Pan  J A, Guerriero  J L, Jiang  Y P, Ballou  L M, Yue  Z, Lin  R Z, Zong  W X (2010). The class IA phosphatidylinositol 3-kinase p110-beta subunit is a positive regulator of autophagy. J Cell Biol, 191(4): 827–843
doi: 10.1083/jcb.201006056 pmid: 21059846
33 Dou  Z, Pan  J A, Dbouk  H A, Ballou  L M, DeLeon  J L, Fan  Y, Chen  J S, Liang  Z, Li  G, Backer  J M, Lin  R Z, Zong  W X (2013). Class IA PI3K p110β subunit promotes autophagy through Rab5 small GTPase in response to growth factor limitation. Mol Cell, 50(1): 29–42
doi: 10.1016/j.molcel.2013.01.022 pmid: 23434372
34 Dowdle  W E, Nyfeler  B, Nagel  J, Elling  R A, Liu  S, Triantafellow  E, Menon  S, Wang  Z, Honda  A, Pardee  G, Cantwell  J, Luu  C, Cornella-Taracido  I, Harrington  E, Fekkes  P, Lei  H, Fang  Q, Digan  M E, Burdick  D, Powers  A F, Helliwell  S B, D’Aquin  S, Bastien  J, Wang  H, Wiederschain  D, Kuerth  J, Bergman  P, Schwalb  D, Thomas  J, Ugwonali  S, Harbinski  F, Tallarico  J, Wilson  C J, Myer  V E, Porter  J A, Bussiere  D E, Finan  P M, Labow  M A, Mao  X, Hamann  L G, Manning  B D, Valdez  R A, Nicholson  T, Schirle  M, Knapp  M S, Keaney  E P, Murphy  L O (2014). Selective VPS34 inhibitor blocks autophagy and uncovers a role for NCOA4 in ferritin degradation and iron homeostasis in vivo. Nat Cell Biol, 16(11): 1069–1079
doi: 10.1038/ncb3053 pmid: 25327288
35 Druker  B J, Tamura  S, Buchdunger  E, Ohno  S, Segal  G M, Fanning  S, Zimmermann  J, Lydon  N B (1996). Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med, 2(5): 561–566
doi: 10.1038/nm0596-561 pmid: 8616716
36 Fan  W, Nassiri  A, Zhong  Q (2011). Autophagosome targeting and membrane curvature sensing by Barkor/Atg14(L). Proc Natl Acad Sci USA, 108(19): 7769–7774
doi: 10.1073/pnas.1016472108 pmid: 21518905
37 Feng  W, Huang  S, Wu  H, Zhang  M (2007). Molecular basis of Bcl-xL’s target recognition versatility revealed by the structure of Bcl-xL in complex with the BH3 domain of Beclin-1. J Mol Biol, 372(1): 223–235
doi: 10.1016/j.jmb.2007.06.069 pmid: 17659302
38 Fimia  G M, Stoykova  A, Romagnoli  A, Giunta  L, Di Bartolomeo  S, Nardacci  R, Corazzari  M, Fuoco  C, Ucar  A, Schwartz  P, Gruss  P, Piacentini  M, Chowdhury  K, Cecconi  F (2007). Ambra1 regulates autophagy and development of the nervous system. Nature, 447(7148): 1121–1125
pmid: 17589504
39 Flores  A M, Li  L, Aneskievich  B J (2004). Isolation and functional analysis of a keratinocyte-derived, ligand-regulated nuclear receptor comodulator. J Invest Dermatol, 123(6): 1092–1101
doi: 10.1111/j.0022-202X.2004.23424.x pmid: 15610520
40 Fogel  A I, Dlouhy  B J, Wang  C, Ryu  S W, Neutzner  A, Hasson  S A, Sideris  D P, Abeliovich  H, Youle  R J (2013). Role of membrane association and Atg14-dependent phosphorylation in beclin-1-mediated autophagy. Mol Cell Biol, 33(18): 3675–3688
doi: 10.1128/MCB.00079-13 pmid: 23878393
41 Furuya  N, Yu  J, Byfield  M, Pattingre  S, Levine  B (2005). The evolutionarily conserved domain of Beclin 1 is required for Vps34 binding, autophagy and tumor suppressor function. Autophagy, 1(1): 46–52
doi: 10.4161/auto.1.1.1542 pmid: 16874027
42 Gannagé  M, Dormann  D, Albrecht  R, Dengjel  J, Torossi  T, Rämer  P C, Lee  M, Strowig  T, Arrey  F, Conenello  G, Pypaert  M, Andersen  J, García-Sastre  A, Münz  C (2009). Matrix protein 2 of influenza A virus blocks autophagosome fusion with lysosomes. Cell Host Microbe, 6(4): 367–380
doi: 10.1016/j.chom.2009.09.005 pmid: 19837376
43 Gulati  P, Gaspers  L D, Dann  S G, Joaquin  M, Nobukuni  T, Natt  F, Kozma  S C, Thomas  A P, Thomas  G (2008). Amino acids activate mTOR complex 1 via Ca2+/CaM signaling to hVps34. Cell Metab, 7(5): 456–465
doi: 10.1016/j.cmet.2008.03.002 pmid: 18460336
44 Hamasaki  M, Furuta  N, Matsuda  A, Nezu  A, Yamamoto  A, Fujita  N, Oomori  H, Noda  T, Haraguchi  T, Hiraoka  Y, Amano  A, Yoshimori  T (2013). Autophagosomes form at ER-mitochondria contact sites. Nature, 495(7441): 389–393
doi: 10.1038/nature11910 pmid: 23455425
45 Harrison  D E, Strong  R, Sharp  Z D, Nelson  J F, Astle  C M, Flurkey  K, Nadon  N L, Wilkinson  J E, Frenkel  K, Carter  C S, Pahor  M, Javors  M A, Fernandez  E, Miller  R A (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253): 392–395
pmid: 19587680
46 Heenan  E J, Vanhooke  J L, Temple  B R, Betts  L, Sondek  J E, Dohlman  H G (2009). Structure and function of Vps15 in the endosomal G protein signaling pathway. Biochemistry, 48(27): 6390–6401
doi: 10.1021/bi900621w pmid: 19445518
47 Herman  P K, Emr  S D (1990). Characterization of VPS34, a gene required for vacuolar protein sorting and vacuole segregation in Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol, 10(12): 6742–6754
pmid: 2247081
48 Herman  P K, Stack  J H, DeModena  J A, Emr  S D (1991a). A novel protein kinase homolog essential for protein sorting to the yeast lysosome-like vacuole. Cell, 64(2): 425–437
doi: 10.1016/0092-8674(91)90650-N pmid: 1988155
49 Herman  P K, Stack  J H, Emr  S D (1991b). A genetic and structural analysis of the yeast Vps15 protein kinase: evidence for a direct role of Vps15p in vacuolar protein delivery. EMBO J, 10(13): 4049–4060
pmid: 1756716
50 Huang  W, Choi  W, Hu  W, Mi  N, Guo  Q, Ma  M, Liu  M, Tian  Y, Lu  P, Wang  F L, Deng  H, Liu  L, Gao  N, Yu  L, Shi  Y (2012). Crystal structure and biochemical analyses reveal Beclin 1 as a novel membrane binding protein. Cell Res, 22(3): 473–489
doi: 10.1038/cr.2012.24 pmid: 22310240
51 Hurley  J H, Schulman  B A (2014). Atomistic autophagy: the structures of cellular self-digestion. Cell, 157(2): 300–311
doi: 10.1016/j.cell.2014.01.070 pmid: 24725401
52 Itakura  E, Kishi  C, Inoue  K, Mizushima  N (2008). Beclin 1 forms two distinct phosphatidylinositol 3-kinase complexes with mammalian Atg14 and UVRAG. Mol Biol Cell, 19(12): 5360–5372
doi: 10.1091/mbc.E08-01-0080 pmid: 18843052
53 Itakura  E, Kishi-Itakura  C, Mizushima  N (2012). The hairpin-type tail-anchored SNARE syntaxin 17 targets to autophagosomes for fusion with endosomes/lysosomes. Cell, 151(6): 1256–1269
doi: 10.1016/j.cell.2012.11.001 pmid: 23217709
54 Itakura  E, Mizushima  N (2010). Characterization of autophagosome formation site by a hierarchical analysis of mammalian Atg proteins. Autophagy, 6(6): 764–776
doi: 10.4161/auto.6.6.12709 pmid: 20639694
55 Jaber  N, Dou  Z, Chen  J S, Catanzaro  J, Jiang  Y P, Ballou  L M, Selinger  E, Ouyang  X, Lin  R Z, Zhang  J, Zong  W X (2012). Class III PI3K Vps34 plays an essential role in autophagy and in heart and liver function. Proc Natl Acad Sci USA, 109(6): 2003–2008
doi: 10.1073/pnas.1112848109 pmid: 22308354
56 Jaeger  P A, Pickford  F, Sun  C H, Lucin  K M, Masliah  E, Wyss-Coray  T (2010). Regulation of amyloid precursor protein processing by the Beclin 1 complex. PLoS ONE, 5(6): e11102
doi: 10.1371/journal.pone.0011102 pmid: 20559548
57 Joffre  C, Dupont  N, Hoa  L, Gomez  V, Pardo  R, Gonçalves-Pimentel  C, Achard  P, Bettoun  A, Meunier  B, Bauvy  C, Cascone  I, Codogno  P, Fanto  M, Hergovich  A, Camonis  J (2015). The Pro-apoptotic STK38 Kinase Is a New Beclin1 Partner Positively Regulating Autophagy. Curr Biol, 
doi: 10.1016/j.cub.2015.08.031 pmid: 26387716
58 Kametaka  S, Okano  T, Ohsumi  M, Ohsumi  Y (1998). Apg14p and Apg6/Vps30p form a protein complex essential for autophagy in the yeast, Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem, 273(35): 22284–22291
59 Karsli-Uzunbas  G, Guo  J Y, Price  S, Teng  X, Laddha  S V, Khor  S, Kalaany  N Y, Jacks  T, Chan  C S, Rabinowitz  J D, White  E (2014). Autophagy is required for glucose homeostasis and lung tumor maintenance. Cancer Discov, 4(8): 914–927
doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0363 pmid: 24875857
60 Kieffer  C, Skalicky  J J, Morita  E, De Domenico  I, Ward  D M, Kaplan  J, Sundquist  W I (2008). Two distinct modes of ESCRT-III recognition are required for VPS4 functions in lysosomal protein targeting and HIV-1 budding. Dev Cell, 15(1): 62–73
doi: 10.1016/j.devcel.2008.05.014 pmid: 18606141
61 Kihara  A, Kabeya  Y, Ohsumi  Y, Yoshimori  T (2001). Beclin-phosphatidylinositol 3-kinase complex functions at the trans-Golgi network. EMBO Rep, 2(4): 330–335
doi: 10.1093/embo-reports/kve061 pmid: 11306555
62 Kihara  A, Noda  T, Ishihara  N, Ohsumi  Y (2001). Two distinct Vps34 phosphatidylinositol 3-kinase complexes function in autophagy and carboxypeptidase Y sorting in Saccharomyces cerevisiae. J Cell Biol, 152(3): 519–530
doi: 10.1083/jcb.152.3.519 pmid: 11157979
63 Kim  J, Kim  Y C, Fang  C, Russell  R C, Kim  J H, Fan  W, Liu  R, Zhong  Q, Guan  K L (2013). Differential regulation of distinct Vps34 complexes by AMPK in nutrient stress and autophagy. Cell, 152(1-2): 290–303
doi: 10.1016/j.cell.2012.12.016 pmid: 23332761
64 Kim  M S, Jeong  E G, Ahn  C H, Kim  S S, Lee  S H, Yoo  N J (2008). Frameshift mutation of UVRAG, an autophagy-related gene, in gastric carcinomas with microsatellite instability. Hum Pathol, 39(7): 1059–1063
doi: 10.1016/j.humpath.2007.11.013 pmid: 18495205
65 Kim  Y M, Jung  C H, Seo  M, Kim  E K, Park  J M, Bae  S S, Kim  D H (2015). mTORC1 phosphorylates UVRAG to negatively regulate autophagosome and endosome maturation. Mol Cell, 57(2): 207–218
doi: 10.1016/j.molcel.2014.11.013 pmid: 25533187
66 Ku  B, Woo  J S, Liang  C, Lee  K H, Hong  H S, e  X, Kim  K S, Jung  J U, Oh  B H (2008). Structural and biochemical bases for the inhibition of autophagy and apoptosis by viral BCL-2 of murine gamma-herpesvirus 68. PLoS Pathog, 4(2): e25
doi: 10.1371/journal.ppat.0040025 pmid: 18248095
67 Kudchodkar  S B, Levine  B (2009). Viruses and autophagy. Rev Med Virol, 19(6): 359–378
doi: 10.1002/rmv.630 pmid: 19750559
68 Kunz  J B, Schwarz  H, Mayer  A (2004). Determination of four sequential stages during microautophagy in vitro. J Biol Chem, 279(11): 9987–9996
doi: 10.1074/jbc.M307905200 pmid: 14679207
69 Kyei  G B, Dinkins  C, Davis  A S, Roberts  E, Singh  S B, Dong  C, Wu  L, Kominami  E, Ueno  T, Yamamoto  A, Federico  M, Panganiban  A, Vergne  I, Deretic  V (2009). Autophagy pathway intersects with HIV-1 biosynthesis and regulates viral yields in macrophages. J Cell Biol, 186(2): 255–268
doi: 10.1083/jcb.200903070 pmid: 19635843
70 Laddha  S V, Ganesan  S, Chan  C S, White  E (2014). Mutational landscape of the essential autophagy gene BECN1 in human cancers. Mol Cancer Res, 12(4): 485–490
doi: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0614 pmid: 24478461
71 Levine  B, Mizushima  N, Virgin  H W (2011). Autophagy in immunity and inflammation. Nature, 469(7330): 323–335
doi: 10.1038/nature09782 pmid: 21248839
72 Li  X, He  L, Che  K H, Funderburk  S F, Pan  L, Pan  N, Zhang  M, Yue  Z, Zhao  Y (2012). Imperfect interface of Beclin1 coiled-coil domain regulates homodimer and heterodimer formation with Atg14L and UVRAG. Nat Commun, 3: 662
doi: 10.1038/ncomms1648 pmid: 22314358
73 Liang  C, Feng  P, Ku  B, Dotan  I, Canaani  D, Oh  B H, Jung  J U (2006). Autophagic and tumour suppressor activity of a novel Beclin1-binding protein UVRAG. Nat Cell Biol, 8(7): 688–699
doi: 10.1038/ncb1426 pmid: 16799551
74 Liang  C, Lee  J S, Inn  K S, Gack  M U, Li  Q, Roberts  E A, Vergne  I, Deretic  V, Feng  P, Akazawa  C, Jung  J U (2008). Beclin1-binding UVRAG targets the class C Vps complex to coordinate autophagosome maturation and endocytic trafficking. Nat Cell Biol, 10(7): 776–787
doi: 10.1038/ncb1740 pmid: 18552835
75 Liang  Q, Chang  B, Brulois  K F, Castro  K, Min  C K, Rodgers  M A, Shi  M, Ge  J, Feng  P, Oh  B H, Jung  J U (2013). Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus K7 modulates Rubicon-mediated inhibition of autophagosome maturation. J Virol, 87(22): 12499–12503
doi: 10.1128/JVI.01898-13 pmid: 24027317
76 Liang  Q, Seo  G J, Choi  Y J, Kwak  M J, Ge  J, Rodgers  M A, Shi  M, Leslie  B J, Hopfner  K P, Ha  T, Oh  B H, Jung  J U (2014). Crosstalk between the cGAS DNA sensor and Beclin-1 autophagy protein shapes innate antimicrobial immune responses. Cell Host Microbe, 15(2): 228–238
doi: 10.1016/j.chom.2014.01.009 pmid: 24528868
77 Liang  X H, Jackson  S, Seaman  M, Brown  K, Kempkes  B, Hibshoosh  H, Levine  B (1999). Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1. Nature, 402(6762): 672–676
doi: 10.1038/45257 pmid: 10604474
78 Liang  X H, Kleeman  L K, Jiang  H H, Gordon  G, Goldman  J E, Berry  G, Herman  B, Levine  B (1998). Protection against fatal Sindbis virus encephalitis by beclin, a novel Bcl-2-interacting protein. J Virol, 72(11): 8586–8596
pmid: 9765397
79 Lindmo  K, Brech  A, Finley  K D, Gaumer  S, Contamine  D, Rusten  T E, Stenmark  H (2008). The PI 3-kinase regulator Vps15 is required for autophagic clearance of protein aggregates. Autophagy, 4(4): 500–506
doi: 10.4161/auto.5829 pmid: 18326940
80 Liu  J, Xia  H, Kim  M, Xu  L, Li  Y, Zhang  L, Cai  Y, Norberg  H V, Zhang  T, Furuya  T, Jin  M, Zhu  Z, Wang  H, Yu  J, Li  Y, Hao  Y, Choi  A, Ke  H, Ma  D, Yuan  J (2011). Beclin1 controls the levels of p53 by regulating the deubiquitination activity of USP10 and USP13. Cell, 147(1): 223–234
doi: 10.1016/j.cell.2011.08.037 pmid: 21962518
81 Lu  J, He  L, Behrends  C, Araki  M, Araki  K, Jun Wang  Q, Catanzaro  J M, Friedman  S L, Zong  W X, Fiel  M I, Li  M, Yue  Z (2014). NRBF2 regulates autophagy and prevents liver injury by modulating Atg14L-linked phosphatidylinositol-3 kinase III activity. Nat Commun, 5: 3920–3934
pmid: 24849286
82 Lucin  K M, O’Brien  C E, Bieri  G, Czirr  E, Mosher  K I, Abbey  R J, Mastroeni  D F, Rogers  J, Spencer  B, Masliah  E, Wyss-Coray  T (2013). Microglial beclin 1 regulates retromer trafficking and phagocytosis and is impaired in Alzheimer’s disease. Neuron, 79(5): 873–886
doi: 10.1016/j.neuron.2013.06.046 pmid: 24012002
83 Ma  B, Cao  W, Li  W, Gao  C, Qi  Z, Zhao  Y, Du  J, Xue  H, Peng  J, Wen  J, Chen  H, Ning  Y, Huang  L, Zhang  H, Gao  X, Yu  L, Chen  Y G (2014). Dapper1 promotes autophagy by enhancing the Beclin1-Vps34-Atg14L complex formation. Cell Res, 24(8): 912–924
doi: 10.1038/cr.2014.84 pmid: 24980960
84 Maiuri  M C, Criollo  A, Tasdemir  E, Vicencio  J M, Tajeddine  N, Hickman  J A, Geneste  O, Kroemer  G (2007). BH3-only proteins and BH3 mimetics induce autophagy by competitively disrupting the interaction between Beclin 1 and Bcl-2/Bcl-X(L). Autophagy, 3(4): 374–376
doi: 10.4161/auto.4237 pmid: 17438366
85 Maiuri  M C, Le Toumelin  G, Criollo  A, Rain  J C, Gautier  F, Juin  P, Tasdemir  E, Pierron  G, Troulinaki  K, Tavernarakis  N, Hickman  J A, Geneste  O, Kroemer  G (2007). Functional and physical interaction between Bcl-X(L) and a BH3-like domain in Beclin-1. EMBO J, 26(10): 2527–2539
doi: 10.1038/sj.emboj.7601689 pmid: 17446862
86 Martell  R E, Brooks  D G, Wang  Y, Wilcoxen  K (2013). Discovery of novel drugs for promising targets. Clin Ther, 35(9): 1271–1281
doi: 10.1016/j.clinthera.2013.08.005 pmid: 24054704
87 Massey  A C, Kaushik  S, Cuervo  A M (2006). Lysosomal chat maintains the balance. Autophagy, 2(4): 325–327
doi: 10.4161/auto.3090 pmid: 16874078
88 Mathew  R, White  E (2011). Autophagy in tumorigenesis and energy metabolism: friend by day, foe by night. Curr Opin Genet Dev, 21(1): 113–119
doi: 10.1016/j.gde.2010.12.008 pmid: 21255998
89 Matsunaga  K, Morita  E, Saitoh  T, Akira  S, Ktistakis  N T, Izumi  T, Noda  T, Yoshimori  T (2010). Autophagy requires endoplasmic reticulum targeting of the PI3-kinase complex via Atg14L. J Cell Biol, 190(4): 511–521
doi: 10.1083/jcb.200911141 pmid: 20713597
90 Matsunaga  K, Saitoh  T, Tabata  K, Omori  H, Satoh  T, Kurotori  N, Maejima  I, Shirahama-Noda  K, Ichimura  T, Isobe  T, Akira  S, Noda  T, Yoshimori  T (2009). Two Beclin 1-binding proteins, Atg14L and Rubicon, reciprocally regulate autophagy at different stages. Nat Cell Biol, 11(4): 385–396
doi: 10.1038/ncb1846 pmid: 19270696
91 McKnight  N C, Jefferies  H B, Alemu  E A, Saunders  R E, Howell  M, Johansen  T, Tooze  S A (2012). Genome-wide siRNA screen reveals amino acid starvation-induced autophagy requires SCOC and WAC. EMBO J, 31(8): 1931–1946
doi: 10.1038/emboj.2012.36 pmid: 22354037
92 McKnight  N C, Zhong  Y, Wold  M S, Gong  S, Phillips  G R, Dou  Z, Zhao  Y, Heintz  N, Zong  W X, Yue  Z (2014). Beclin 1 is required for neuron viability and regulates endosome pathways via the UVRAG-VPS34 complex. PLoS Genet, 10(10): e1004626
doi: 10.1371/journal.pgen.1004626 pmid: 25275521
93 Meléndez  A, Tallóczy  Z, Seaman  M, Eskelinen  E L, Hall  D H, Levine  B (2003). Autophagy genes are essential for dauer development and life-span extension in C. elegans. Science, 301(5638): 1387–1391
doi: 10.1126/science.1087782 pmid: 12958363
94 Michnick  S W, Ear  P H, Manderson  E N, Remy  I, Stefan  E (2007). Universal strategies in research and drug discovery based on protein-fragment complementation assays. Nat Rev Drug Discov, 6(7): 569–582
doi: 10.1038/nrd2311 pmid: 17599086
95 Miller  S, Tavshanjian  B, Oleksy  A, Perisic  O, Houseman  B T, Shokat  K M, Williams  R L (2010). Shaping development of autophagy inhibitors with the structure of the lipid kinase Vps34. Science, 327(5973): 1638–1642
doi: 10.1126/science.1184429 pmid: 20339072
96 Mizushima  N, Yoshimori  T, Ohsumi  Y (2011). The role of Atg proteins in autophagosome formation. Annu Rev Cell Dev Biol, 27(1): 107–132
doi: 10.1146/annurev-cellbio-092910-154005 pmid: 21801009
97 Molejon  M I, Ropolo  A, Re  A L, Boggio  V, Vaccaro  M I (2013). The VMP1-Beclin 1 interaction regulates autophagy induction. Sci Rep, 3: 1055
doi: 10.1038/srep01055 pmid: 23316280
98 Munson  M J, Allen  G F, Toth  R, Campbell  D G, Lucocq  J M, Ganley  I G (2015). mTOR activates the VPS34-UVRAG complex to regulate autolysosomal tubulation and cell survival. EMBO J, 34(17): 2272–2290
doi: 10.15252/embj.201590992 pmid: 26139536
99 Münz  C (2011). Beclin-1 targeting for viral immune escape. Viruses, 3(7): 1166–1178
doi: 10.3390/v3071166 pmid: 21994775
100 Murray  J T, Panaretou  C, Stenmark  H, Miaczynska  M, Backer  J M (2002). Role of Rab5 in the recruitment of hVps34/p150 to the early endosome. Traffic, 3(6): 416–427
doi: 10.1034/j.1600-0854.2002.30605.x pmid: 12010460
101 Nakatogawa  H, Suzuki  K, Kamada  Y, Ohsumi  Y (2009). Dynamics and diversity in autophagy mechanisms: lessons from yeast. Nat Rev Mol Cell Biol, 10(7): 458–467
doi: 10.1038/nrm2708 pmid: 19491929
102 Nassif  M, Valenzuela  V, Rojas-Rivera  D, Vidal  R, Matus  S, Castillo  K, Fuentealba  Y, Kroemer  G, Levine  B, Hetz  C (2014). Pathogenic role of BECN1/Beclin 1 in the development of amyotrophic lateral sclerosis. Autophagy, 10(7): 1256–1271
doi: 10.4161/auto.28784 pmid: 24905722
103 Nazio  F, Strappazzon  F, Antonioli  M, Bielli  P, Cianfanelli  V, Bordi  M, Gretzmeier  C, Dengjel  J, Piacentini  M, Fimia  G M, Cecconi  F (2013). mTOR inhibits autophagy by controlling ULK1 ubiquitylation, self-association and function through AMBRA1 and TRAF6. Nat Cell Biol, 15(4): 406–416
doi: 10.1038/ncb2708 pmid: 23524951
104 Nemazanyy  I, Montagnac  G, Russell  R C, Morzyglod  L, Burnol  A F, Guan  K L, Pende  M, Panasyuk  G (2015). Class III PI3K regulates organismal glucose homeostasis by providing negative feedback on hepatic insulin signalling. Nat Commun, 6: 8283
doi: 10.1038/ncomms9283 pmid: 26387534
105 Noble  C G, Dong  J M, Manser  E, Song  H (2008). Bcl-xL and UVRAG cause a monomer-dimer switch in Beclin1. J Biol Chem, 283(38): 26274–26282
doi: 10.1074/jbc.M804723200 pmid: 18641390
106 Nobukuni  T, Joaquin  M, Roccio  M, Dann  S G, Kim  S Y, Gulati  P, Byfield  M P, Backer  J M, Natt  F, Bos  J L, Zwartkruis  F J, Thomas  G (2005). Amino acids mediate mTOR/raptor signaling through activation of class 3 phosphatidylinositol 3OH-kinase. Proc Natl Acad Sci USA, 102(40): 14238–14243
doi: 10.1073/pnas.0506925102 pmid: 16176982
107 Noda  N N, Kobayashi  T, Adachi  W, Fujioka  Y, Ohsumi  Y, Inagaki  F (2012). Structure of the novel C-terminal domain of vacuolar protein sorting 30/autophagy-related protein 6 and its specific role in autophagy. J Biol Chem, 287(20): 16256–16266
doi: 10.1074/jbc.M112.348250 pmid: 22437838
108 Oberstein  A, Jeffrey  P D, Shi  Y (2007). Crystal structure of the Bcl-XL-Beclin 1 peptide complex: Beclin 1 is a novel BH3-only protein. J Biol Chem, 282(17): 13123–13132
doi: 10.1074/jbc.M700492200 pmid: 17337444
109 Obita  T, Saksena  S, Ghazi-Tabatabai  S, Gill  D J, Perisic  O, Emr  S D, Williams  R L (2007). Structural basis for selective recognition of ESCRT-III by the AAA ATPase Vps4. Nature, 449(7163): 735–739
doi: 10.1038/nature06171 pmid: 17928861
110 Orvedahl  A, Alexander  D, Tallóczy  Z, Sun  Q, Wei  Y, Zhang  W, Burns  D, Leib  D A, Levine  B (2007). HSV-1 ICP34.5 confers neurovirulence by targeting the Beclin 1 autophagy protein. Cell Host Microbe, 1(1): 23–35
doi: 10.1016/j.chom.2006.12.001 pmid: 18005679
111 Panaretou  C, Domin  J, Cockcroft  S, Waterfield  M D (1997). Characterization of p150, an adaptor protein for the human phosphatidylinositol (PtdIns) 3-kinase. Substrate presentation by phosphatidylinositol transfer protein to the p150. Ptdins 3-kinase complex. J Biol Chem, 272(4): 2477–2485
doi: 10.1074/jbc.272.4.2477 pmid: 8999962
112 Pankiv  S, Alemu  E A, Brech  A, Bruun  J A, Lamark  T, Overvatn  A, Bjørkøy  G, Johansen  T (2010). FYCO1 is a Rab7 effector that binds to LC3 and PI3P to mediate microtubule plus end-directed vesicle transport. J Cell Biol, 188(2): 253–269
doi: 10.1083/jcb.200907015 pmid: 20100911
113 Pasquier  B, El-Ahmad  Y, Filoche-Rommé  B, Dureuil  C, Fassy  F, Abecassis  P Y, Mathieu  M, Bertrand  T, Benard  T, Barrière  C, El Batti  S, Letallec  J P, Sonnefraud  V, Brollo  M, Delbarre  L, Loyau  V, Pilorge  F, Bertin  L, Richepin  P, Arigon  J, Labrosse  J R, Clément  J, Durand  F, Combet  R, Perraut  P, Leroy  V, Gay  F, Lefrançois  D, Bretin  F, Marquette  J P, Michot  N, Caron  A, Castell  C, Schio  L, McCort  G, Goulaouic  H, Garcia-Echeverria  C, Ronan  B (2015). Discovery of (2S)-8-((3R)-3-methylmorpholin-4-yl)-1-(3-methyl-2-oxobutyl)-2-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one: a novel potent and selective inhibitor of Vps34 for the treatment of solid tumors. J Med Chem, 58(1): 376–400
doi: 10.1021/jm5013352 pmid: 25402320
114 Pattingre  S, Tassa  A, Qu  X, Garuti  R, Liang  X H, Mizushima  N, Packer  M, Schneider  M D, Levine  B (2005). Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit Beclin 1-dependent autophagy. Cell, 122(6): 927–939
doi: 10.1016/j.cell.2005.07.002 pmid: 16179260
115 Phillips  S A, Barr  V A, Haft  D H, Taylor  S I, Haft  C R (2001). Identification and characterization of SNX15, a novel sorting nexin involved in protein trafficking. J Biol Chem, 276(7): 5074–5084
doi: 10.1074/jbc.M004671200 pmid: 11085978
116 Pickford  F, Masliah  E, Britschgi  M, Lucin  K, Narasimhan  R, Jaeger  P A, Small  S, Spencer  B, Rockenstein  E, Levine  B, Wyss-Coray  T (2008). The autophagy-related protein beclin 1 shows reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid beta accumulation in mice. J Clin Invest, 118(6): 2190–2199
pmid: 18497889
117 Polson  H E, de Lartigue  J, Rigden  D J, Reedijk  M, Urbé  S, Clague  M J, Tooze  S A (2010). Mammalian Atg18 (WIPI2) localizes to omegasome-anchored phagophores and positively regulates LC3 lipidation. Autophagy, 6(4): 506–522
doi: 10.4161/auto.6.4.11863 pmid: 20505359
118 Powis  G, Bonjouklian  R, Berggren  M M, Gallegos  A, Abraham  R, Ashendel  C, Zalkow  L, Matter  W F, Dodge  J, Grindey  G,  (1994). Wortmannin, a potent and selective inhibitor of phosphatidylinositol-3-kinase. Cancer Res, 54(9): 2419–2423
pmid: 8162590
119 Qu  X, Yu  J, Bhagat  G, Furuya  N, Hibshoosh  H, Troxel  A, Rosen  J, Eskelinen  E L, Mizushima  N, Ohsumi  Y, Cattoretti  G, Levine  B (2003). Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene. J Clin Invest, 112(12): 1809–1820
doi: 10.1172/JCI20039 pmid: 14638851
120 Ravikumar  B, Imarisio  S, Sarkar  S, O’Kane  C J, Rubinsztein  D C (2008). Rab5 modulates aggregation and toxicity of mutant huntingtin through macroautophagy in cell and fly models of Huntington disease. J Cell Sci, 121(Pt 10): 1649–1660
doi: 10.1242/jcs.025726 pmid: 18430781
121 Ronan  B, Flamand  O, Vescovi  L, Dureuil  C, Durand  L, Fassy  F, Bachelot  M F, Lamberton  A, Mathieu  M, Bertrand  T, Marquette  J P, El-Ahmad  Y, Filoche-Romme  B, Schio  L, Garcia-Echeverria  C, Goulaouic  H, Pasquier  B (2014). A highly potent and selective Vps34 inhibitor alters vesicle trafficking and autophagy. Nat Chem Biol, 10(12): 1013–1019
doi: 10.1038/nchembio.1681 pmid: 25326666
122 Ropolo  A, Grasso  D, Pardo  R, Sacchetti  M L, Archange  C, Lo Re  A, Seux  M, Nowak  J, Gonzalez  C D, Iovanna  J L, Vaccaro  M I (2007). The pancreatitis-induced vacuole membrane protein 1 triggers autophagy in mammalian cells. J Biol Chem, 282(51): 37124–37133
doi: 10.1074/jbc.M706956200 pmid: 17940279
123 Schu  P V, Takegawa  K, Fry  M J, Stack  J H, Waterfield  M D, Emr  S D (1993). Phosphatidylinositol 3-kinase encoded by yeast VPS34 gene essential for protein sorting. Science, 260(5104): 88–91
doi: 10.1126/science.8385367 pmid: 8385367
124 Seglen  P O, Gordon  P B (1982). 3-Methyladenine: specific inhibitor of autophagic/lysosomal protein degradation in isolated rat hepatocytes. Proc Natl Acad Sci USA, 79(6): 1889–1892
doi: 10.1073/pnas.79.6.1889 pmid: 6952238
125 Shah  N P, Tran  C, Lee  F Y, Chen  P, Norris  D, Sawyers  C L (2004). Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science, 305(5682): 399–401
doi: 10.1126/science.1099480 pmid: 15256671
126 Shi  Y, Pellarin  R, Fridy  P C, Fernandez-Martinez  J, Thompson  M K, Li  Y, Wang  Q J, Sali  A, Rout  M P, Chait  B T (2015). A strategy for dissecting the architectures of native macromolecular assemblies. Nature Methods, doi: 10.1038/nmeth.3617
127 Shibata  M, Lu  T, Furuya  T, Degterev  A, Mizushima  N, Yoshimori  T, MacDonald  M, Yankner  B, Yuan  J (2006). Regulation of intracellular accumulation of mutant Huntingtin by Beclin 1. J Biol Chem, 281(20): 14474–14485
doi: 10.1074/jbc.M600364200 pmid: 16522639
128 Shoji-Kawata  S, Sumpter  R, Leveno  M, Campbell  G R, Zou  Z, Kinch  L, Wilkins  A D, Sun  Q, Pallauf  K, MacDuff  D, Huerta  C, Virgin  H W, Helms  J B, Eerland  R, Tooze  S A, Xavier  R, Lenschow  D J, Yamamoto  A, King  D, Lichtarge  O, Grishin  N V, Spector  S A, Kaloyanova  D V, Levine  B (2013). Identification of a candidate therapeutic autophagy-inducing peptide. Nature, 494(7436): 201–206
doi: 10.1038/nature11866 pmid: 23364696
129 Siddhanta  U, McIlroy  J, Shah  A, Zhang  Y, Backer  J M (1998). Distinct roles for the p110alpha and hVPS34 phosphatidylinositol 3′-kinases in vesicular trafficking, regulation of the actin cytoskeleton, and mitogenesis. J Cell Biol, 143(6): 1647–1659
doi: 10.1083/jcb.143.6.1647 pmid: 9852157
130 Simonsen  A, Birkeland  H C, Gillooly  D J, Mizushima  N, Kuma  A, Yoshimori  T, Slagsvold  T, Brech  A, Stenmark  H (2004). Alfy, a novel FYVE-domain-containing protein associated with protein granules and autophagic membranes. J Cell Sci, 117(Pt 18): 4239–4251
doi: 10.1242/jcs.01287 pmid: 15292400
131 Sinha  S, Colbert  C L, Becker  N, Wei  Y, Levine  B (2008). Molecular basis of the regulation of Beclin 1-dependent autophagy by the gamma-herpesvirus 68 Bcl-2 homolog M11. Autophagy, 4(8): 989–997
doi: 10.4161/auto.6803 pmid: 18797192
132 Slessareva  J E, Routt  S M, Temple  B, Bankaitis  V A, Dohlman  H G (2006). Activation of the phosphatidylinositol 3-kinase Vps34 by a G protein alpha subunit at the endosome. Cell, 126(1): 191–203
doi: 10.1016/j.cell.2006.04.045 pmid: 16839886
133 Spencer  B, Potkar  R, Trejo  M, Rockenstein  E, Patrick  C, Gindi  R, Adame  A, Wyss-Coray  T, Masliah  E (2009). Beclin 1 gene transfer activates autophagy and ameliorates the neurodegenerative pathology in alpha-synuclein models of Parkinson’s and Lewy body diseases. J Neurosci, 29(43): 13578–13588
doi: 10.1523/JNEUROSCI.4390-09.2009 pmid: 19864570
134 Stack  J H, DeWald  D B, Takegawa  K, Emr  S D (1995). Vesicle-mediated protein transport: regulatory interactions between the Vps15 protein kinase and the Vps34 PtdIns 3-kinase essential for protein sorting to the vacuole in yeast. J Cell Biol, 129(2): 321–334
doi: 10.1083/jcb.129.2.321 pmid: 7721937
135 Stack  J H, Herman  P K, Schu  P V, Emr  S D (1993). A membrane-associated complex containing the Vps15 protein kinase and the Vps34 PI 3-kinase is essential for protein sorting to the yeast lysosome-like vacuole. EMBO J, 12(5): 2195–2204
pmid: 8387919
136 Starr  T, Child  R, Wehrly  T D, Hansen  B, Hwang  S, López-Otin  C, Virgin  H W, Celli  J (2012). Selective subversion of autophagy complexes facilitates completion of the Brucella intracellular cycle. Cell Host Microbe, 11(1): 33–45
doi: 10.1016/j.chom.2011.12.002 pmid: 22264511
137 Strappazzon  F, Nazio  F, Corrado  M, Cianfanelli  V, Romagnoli  A, Fimia  G M, Campello  S, Nardacci  R, Piacentini  M, Campanella  M, Cecconi  F (2014). AMBRA1 is able to induce mitophagy via LC3 binding, regardless of PARKIN and p62/SQSTM1. Cell Death Differ
pmid: 25215947
138 Strappazzon  F, Vietri-Rudan  M, Campello  S, Nazio  F, Florenzano  F, Fimia  G M, Piacentini  M, Levine  B, Cecconi  F (2011). Mitochondrial BCL-2 inhibits AMBRA1-induced autophagy. EMBO J, 30(7): 1195–1208
doi: 10.1038/emboj.2011.49 pmid: 21358617
139 Stuchell-Brereton  M D, Skalicky  J J, Kieffer  C, Karren  M A, Ghaffarian  S, Sundquist  W I (2007). ESCRT-III recognition by VPS4 ATPases. Nature, 449(7163): 740–744
doi: 10.1038/nature06172 pmid: 17928862
140 Su  M, Mei  Y, Sanishvili  R, Levine  B, Colbert  C L, Sinha  S (2014). Targeting γ-herpesvirus 68 Bcl-2-mediated down-regulation of autophagy. J Biol Chem, 289(12): 8029–8040
doi: 10.1074/jbc.M113.515361 pmid: 24443581
141 Sun  Q, Fan  W, Chen  K, Ding  X, Chen  S, Zhong  Q (2008). Identification of Barkor as a mammalian autophagy-specific factor for Beclin 1 and class III phosphatidylinositol 3-kinase. Proc Natl Acad Sci USA, 105(49): 19211–19216
doi: 10.1073/pnas.0810452105 pmid: 19050071
142 Sun  Q, Westphal  W, Wong  K N, Tan  I, Zhong  Q (2010). Rubicon controls endosome maturation as a Rab7 effector. Proc Natl Acad Sci USA, 107(45): 19338–19343
doi: 10.1073/pnas.1010554107 pmid: 20974968
143 Sun  Q, Zhang  J, Fan  W, Wong  K N, Ding  X, Chen  S, Zhong  Q (2011). The RUN domain of rubicon is important for hVps34 binding, lipid kinase inhibition, and autophagy suppression. J Biol Chem, 286(1): 185–191
doi: 10.1074/jbc.M110.126425 pmid: 21062745
144 Suetake  T, Hayashi  F, Yokoyama  S (2015). Solution structure of MIT domain from mouse Nrbf2. (To be published)
145 Suzuki  K, Ohsumi  Y (2007). Molecular machinery of autophagosome formation in yeast, Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett, 581(11): 2156–2161
doi: 10.1016/j.febslet.2007.01.096 pmid: 17382324
146 Taguchi-Atarashi  N, Hamasaki  M, Matsunaga  K, Omori  H, Ktistakis  N T, Yoshimori  T, Noda  T (2010). Modulation of local PtdIns3P levels by the PI phosphatase MTMR3 regulates constitutive autophagy. Traffic, 11(4): 468–478
doi: 10.1111/j.1600-0854.2010.01034.x pmid: 20059746
147 Takahashi  Y, Coppola  D, Matsushita  N, Cualing  H D, Sun  M, Sato  Y, Liang  C, Jung  J U, Cheng  J Q, Mulé  J J, Pledger  W J, Wang  H G (2007). Bif-1 interacts with Beclin 1 through UVRAG and regulates autophagy and tumorigenesis. Nat Cell Biol, 9(10): 1142–1151
doi: 10.1038/ncb1634 pmid: 17891140
148 Takamura  A, Komatsu  M, Hara  T, Sakamoto  A, Kishi  C, Waguri  S, Eishi  Y, Hino  O, Tanaka  K, Mizushima  N (2011). Autophagy-deficient mice develop multiple liver tumors. Genes Dev, 25(8): 795–800
doi: 10.1101/gad.2016211 pmid: 21498569
149 Takáts  S, Pircs  K, Nagy  P, Varga  Á, Kárpáti  M, Hegedűs  K, Kramer  H, Kovács  A L, Sass  M, Juhász  G (2014). Interaction of the HOPS complex with Syntaxin 17 mediates autophagosome clearance in Drosophila. Mol Biol Cell, 25(8): 1338–1354
doi: 10.1091/mbc.E13-08-0449 pmid: 24554766
150 Terman  A (1995). The effect of age on formation and elimination of autophagic vacuoles in mouse hepatocytes. Gerontology, 41(Suppl 2): 319–326
doi: 10.1159/000213753 pmid: 8821342
151 Terman  A, Gustafsson  B, Brunk  U T (2006). The lysosomal-mitochondrial axis theory of postmitotic aging and cell death. Chem Biol Interact, 163(1–2): 29–37
doi: 10.1016/j.cbi.2006.04.013 pmid: 16737690
152 Thoresen  S B, Pedersen  N M, Liestøl  K, Stenmark  H (2010). A phosphatidylinositol 3-kinase class III sub-complex containing VPS15, VPS34, Beclin 1, UVRAG and BIF-1 regulates cytokinesis and  degradative  endocytic  traffic.  Exp  Cell  Res,  316(20): 3368–3378
doi: 10.1016/j.yexcr.2010.07.008 pmid: 20643123
153 Uttenweiler  A, Schwarz  H, Neumann  H, Mayer  A (2007). The vacuolar transporter chaperone (VTC) complex is required for microautophagy. Mol Biol Cell, 18(1): 166–175
doi: 10.1091/mbc.E06-08-0664 pmid: 17079729
154 Vakser  I A (2014). Protein-protein docking: from interaction to interactome. Biophys J, 107(8): 1785–1793
doi: 10.1016/j.bpj.2014.08.033 pmid: 25418159
155 Van Humbeeck  C, Cornelissen  T, Hofkens  H, Mandemakers  W, Gevaert  K, De Strooper  B, Vandenberghe  W (2011). Parkin interacts with Ambra1 to induce mitophagy. J Neurosci, 31(28): 10249–10261
doi: 10.1523/JNEUROSCI.1917-11.2011 pmid: 21753002
156 Vergne  I, Roberts  E, Elmaoued  R A, Tosch  V, Delgado  M A, Proikas-Cezanne  T, Laporte  J, Deretic  V (2009). Control of autophagy initiation by phosphoinositide 3-phosphatase Jumpy. EMBO J, 28(15): 2244–2258
doi: 10.1038/emboj.2009.159 pmid: 19590496
157 Vlahos  C J, Matter  W F, Hui  K Y, Brown  R F (1994). A specific inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase, 2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one (LY294002). J Biol Chem, 269(7): 5241–5248
pmid: 8106507
158 Volinia  S, Dhand  R, Vanhaesebroeck  B, MacDougall  L K, Stein  R, Zvelebil  M J, Domin  J, Panaretou  C, Waterfield  M D (1995). A human phosphatidylinositol 3-kinase complex related to the yeast Vps34p-Vps15p protein sorting system. EMBO J, 14(14): 3339–3348
pmid: 7628435
159 Wei  Y, Pattingre  S, Sinha  S, Bassik  M, Levine  B (2008). JNK1-mediated phosphorylation of Bcl-2 regulates starvation-induced autophagy. Mol Cell, 30(6): 678–688
doi: 10.1016/j.molcel.2008.06.001 pmid: 18570871
160 Wei  Y, Zou  Z, Becker  N, Anderson  M, Sumpter  R, Xiao  G, Kinch  L, Koduru  P, Christudass  C S, Veltri  R W, Grishin  N V, Peyton  M, Minna  J, Bhagat  G, Levine  B (2013). EGFR-mediated Beclin 1 phosphorylation in autophagy suppression, tumor progression, and tumor chemoresistance. Cell, 154(6): 1269–1284
doi: 10.1016/j.cell.2013.08.015 pmid: 24034250
161 Wu  Y T, Tan  H L, Shui  G, Bauvy  C, Huang  Q, Wenk  M R, Ong  C N, Codogno  P, Shen  H M (2010). Dual role of 3-methyladenine in modulation of autophagy via different temporal patterns of inhibition on class I and III phosphoinositide 3-kinase. J Biol Chem, 285(14): 10850–10861
doi: 10.1074/jbc.M109.080796 pmid: 20123989
162 Xu  L, Salloum  D, Medlin  P S, Saqcena  M, Yellen  P, Perrella  B, Foster  D A (2011). Phospholipase D mediates nutrient input to mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1). J Biol Chem, 286(29): 25477–25486
doi: 10.1074/jbc.M111.249631 pmid: 21622984
163 Yan  Y, Flinn  R J, Wu  H, Schnur  R S, Backer  J M (2009). hVps15, but not Ca2+/CaM, is required for the activity and regulation of hVps34 in mammalian cells. Biochem J, 417(3): 747–755
doi: 10.1042/BJ20081865 pmid: 18957027
164 Yang  C S, Lee  J S, Rodgers  M, Min  C K, Lee  J Y, Kim  H J, Lee  K H, Kim  C J, Oh  B, Zandi  E, Yue  Z, Kramnik  I, Liang  C, Jung  J U (2012a). Autophagy protein Rubicon mediates phagocytic NADPH oxidase activation in response to microbial infection or TLR stimulation. Cell Host Microbe, 11(3): 264–276
doi: 10.1016/j.chom.2012.01.018 pmid: 22423966
165 Yang  C S, Rodgers  M, Min  C K, Lee  J S, Kingeter  L, Lee  J Y, Jong  A, Kramnik  I, Lin  X, Jung  J U (2012b). The autophagy regulator Rubicon is a feedback inhibitor of CARD9-mediated host innate immunity. Cell Host Microbe, 11(3): 277–289
doi: 10.1016/j.chom.2012.01.019 pmid: 22423967
166 Yasumo  H, Masuda  N, Furusawa  T, Tsukamoto  T, Sadano  H, Osumi  T (2000). Nuclear receptor binding factor-2 (NRBF-2), a possible gene activator protein interacting with nuclear hormone receptors. Biochim Biophys Acta, 1490(1-2): 189–197
doi: 10.1016/S0167-4781(99)00244-4 pmid: 10786636
167 Yoon  M S, Du  G, Backer  J M, Frohman  M A, Chen  J (2011). Class III PI-3-kinase activates phospholipase D in an amino acid-sensing mTORC1 pathway. J Cell Biol, 195(3): 435–447
doi: 10.1083/jcb.201107033 pmid: 22024166
168 Yue  Z, Jin  S, Yang  C, Levine  A J, Heintz  N (2003). Beclin 1, an autophagy gene essential for early embryonic development, is a haploinsufficient tumor suppressor. Proc Natl Acad Sci USA, 100(25): 15077–15082
doi: 10.1073/pnas.2436255100 pmid: 14657337
169 Zalckvar  E, Berissi  H, Mizrachy  L, Idelchuk  Y, Koren  I, Eisenstein  M, Sabanay  H, Pinkas-Kramarski  R, Kimchi  A (2009). DAP-kinase-mediated phosphorylation on the BH3 domain of beclin 1 promotes dissociation of beclin 1 from Bcl-XL and induction of autophagy. EMBO Rep, 10(3): 285–292
doi: 10.1038/embor.2008.246 pmid: 19180116
170 Zhong  Y, Morris  D H, Jin  L, Patel  M S, Karunakaran  S K, Fu  Y J, Matuszak  E A, Weiss  H L, Chait  B T, Wang  Q J (2014). Nrbf2 protein suppresses autophagy by modulating Atg14L protein-containing Beclin 1-Vps34 complex architecture and reducing intracellular phosphatidylinositol-3 phosphate levels. J Biol Chem, 289(38): 26021–26037
doi: 10.1074/jbc.M114.561134 pmid: 25086043
171 Zhong  Y, Wang  Q J, Li  X, Yan  Y, Backer  J M, Chait  B T, Heintz  N, Yue  Z (2009). Distinct regulation of autophagic activity by Atg14L and Rubicon associated with Beclin 1-phosphatidylinositol-3-kinase complex. Nat Cell Biol, 11(4): 468–476
doi: 10.1038/ncb1854 pmid: 19270693
172 Zhou  D, Spector  S A (2008). Human immunodeficiency virus type-1 infection inhibits autophagy. AIDS, 22(6): 695–699
doi: 10.1097/QAD.0b013e3282f4a836 pmid: 18356598
173 Zhou  X, Takatoh  J, Wang  F (2011). The mammalian class 3 PI3K (PIK3C3) is required for early embryogenesis and cell proliferation. PLoS ONE, 6(1): e16358
doi: 10.1371/journal.pone.0016358 pmid: 21283715
Related articles from Frontiers Journals
[1] Christopher M. Olsen,Qing-Song Liu. Phosphodiesterase 4 inhibitors and drugs of abuse: current knowledge and therapeutic opportunities[J]. Front. Biol., 2016, 11(5): 376-386.
[2] Liang Hu,Edward Trope,Qi-Long Ying. Metabolism of pluripotent stem cells[J]. Front. Biol., 2016, 11(5): 355-365.
[3] Kyle R. Denton,Chongchong Xu,Harsh Shah,Xue-Jun Li. Modeling axonal defects in hereditary spastic paraplegia with human pluripotent stem cells[J]. Front. Biol., 2016, 11(5): 339-354.
[4] Shirin Ferdowsi,Shirin Azizidoost,Nasim Ghafari,Najmaldin Saki. Cytogenetic changes of mesenchymal stem cells in the neoplastic bone marrow niche in leukemia[J]. Front. Biol., 2016, 11(4): 305-310.
[5] Jian Li,Chun Guo,Nickolas Steinauer,Jinsong Zhang. New insights into transcriptional and leukemogenic mechanisms of AML1-ETO and E2A fusion proteins[J]. Front. Biol., 2016, 11(4): 285-304.
[6] Gabrielle Rushing,Rebecca A. Ihrie. Neural stem cell heterogeneity through time and space in the ventricular-subventricular zone[J]. Front. Biol., 2016, 11(4): 261-284.
[7] Iva Petrovchich,Alexandra Sosinsky,Anish Konde,Abigail Archibald,David Henderson,Mirjana Maletic-Savatic,Snezana Milanovic. Metabolomics in Schizophrenia and Major Depressive Disorder[J]. Front. Biol., 2016, 11(3): 222-231.
[8] Paul J. Lucassen,Charlotte A. Oomen. Stress, hippocampal neurogenesis and cognition: functional correlations[J]. Front. Biol., 2016, 11(3): 182-192.
[9] Martha Hvoslef-Eide,Charlotte A. Oomen. Adult neurogenesis and pattern separation in rodents: A critical evaluation of data, tasks and interpretation[J]. Front. Biol., 2016, 11(3): 168-181.
[10] Fatih Semerci,Mirjana Maletic-Savatic. Transgenic mouse models for studying adult neurogenesis[J]. Front. Biol., 2016, 11(3): 151-167.
[11] Rini Jacob,Anbalagan Moorthy. Targeting secret handshakes of biological processes for novel drug development[J]. Front. Biol., 2016, 11(2): 132-140.
[12] Nina K. Latcheva,Rupa Ghosh,Daniel R. Marenda. The epigenetics of CHARGE syndrome[J]. Front. Biol., 2016, 11(2): 85-95.
[13] Behnam Ebrahimi. Chemical-only reprogramming to pluripotency[J]. Front. Biol., 2016, 11(2): 75-84.
[14] Jin He. Function of Polycomb repressive complexes in stem cells[J]. Front. Biol., 2016, 11(2): 65-74.
[15] Pijush Basak,Tanay Debnath,Rajat Banerjee,Maitree Bhattacharyya. Selective binding of divalent cations toward heme proteins[J]. Front. Biol., 2016, 11(1): 32-42.
Full text