Beclin 1-Vps34 complex architecture: Understanding the nuts and bolts of therapeutic targets

Abstract

Autophagy is an important lysosomal degradation pathway that aids in the maintenance of cellular homeostasis by breaking down and recycling intracellular contents. Dysregulation of autophagy is linked to a growing number of human diseases. The Beclin 1-Vps34 protein-protein interaction network is critical for autophagy regulation and is therefore essential to cellular integrity. Manipulation of autophagy, in particular via modulation of the action of the Beclin 1-Vps34 complexes, is considered a promising route to combat autophagy-related diseases. Here we summarize recent findings on the core components and structural architecture of the Beclin 1-Vps34 complexes, and how these findings provide valuable insights into the molecular mechanisms that underlie the multiple functions of these complexes and for devising therapeutic strategies.

Keywords

Beclin 1 / Vps34 / Nrbf2 / complex / structure / CX-MS / EM / inhibitor / drug design

References

[1] Aita V M, Liang X H, Murty V V, Pincus D L, Yu W, Cayanis E, Kalachikov S, Gilliam T C, Levine B (1999). Cloning and genomic organization of beclin 1, a candidate tumor suppressor gene on chromosome 17q21. Genomics, 59(1): 59–65

[2] Araki Y, Ku W C, Akioka M, May A I, Hayashi Y, Arisaka F, Ishihama Y, Ohsumi Y (2013). Atg38 is required for autophagy-specific phosphatidylinositol 3-kinase complex integrity. J Cell Biol, 203(2): 299–313

[3] Arena G, Gelmetti V, Torosantucci L, Vignone D, Lamorte G, De Rosa P, Cilia E, Jonas E A, Valente E M (2013). PINK1 protects against cell death induced by mitochondrial depolarization, by phosphorylating Bcl-xL and impairing its pro-apoptotic cleavage. Cell Death Differ, 20(7): 920–930

[4] Arroyo D S, Gaviglio E A, Peralta Ramos J M, Bussi C, Rodriguez-Galan M C, Iribarren P (2014). Autophagy in inflammation, infection, neurodegeneration and cancer. Int Immunopharmacol, 18(1): 55–65

[5] Arsov I, Adebayo A, Kucerova-Levisohn M, Haye J, MacNeil M, Papavasiliou F N, Yue Z, Ortiz B D (2011). A role for autophagic protein beclin 1 early in lymphocyte development. J Immunol, 186(4): 2201–2209

[6] Arsov I, Li X, Matthews G, Coradin J, Hartmann B, Simon A K, Sealfon S C, Yue Z (2008). BAC-mediated transgenic expression of fluorescent autophagic protein Beclin 1 reveals a role for Beclin 1 in lymphocyte development. Cell Death Differ, 15(9): 1385–1395

[7] Axe E L, Walker S A, Manifava M, Chandra P, Roderick H L, Habermann A, Griffiths G, Ktistakis N T (2008). Autophagosome formation from membrane compartments enriched in phosphatidylinositol 3-phosphate and dynamically connected to the endoplasmic reticulum. J Cell Biol, 182(4): 685–701

[8] Backer J M (2008). The regulation and function of Class III PI3Ks: novel roles for Vps34. Biochem J, 410(1): 1–17

[9] Bago R, Malik N, Munson M J, Prescott A R, Davies P, Sommer E, Shpiro N, Ward R, Cross D, Ganley I G, Alessi D R (2014). Characterization of VPS34-IN1, a selective inhibitor of Vps34, reveals that the phosphatidylinositol 3-phosphate-binding SGK3 protein kinase is a downstream target of class III phosphoinositide 3-kinase. Biochem J, 463(3): 413–427

[10] Bai L, Wang S (2014). Targeting apoptosis pathways for new cancer therapeutics. Annu Rev Med, 65(1): 139–155

[11] Baskaran S, Carlson L A, Stjepanovic G, Young L N, Kim D J, Grob P, Stanley R E, Nogales E, Hurley J H (2015). Architecture and dynamics of the autophagic phosphatidylinositol 3-kinase complex. eLife, 3: e05115

[12] Behrends C, Sowa M E, Gygi S P, Harper J W (2010). Network organization of the human autophagy system. Nature, 466(7302): 68–76

[13] Bergamini E, Cavallini G, Donati A, Gori Z (2007). The role of autophagy in aging: its essential part in the anti-aging mechanism of caloric restriction. Ann N Y Acad Sci, 1114(1): 69–78

[14] Blommaart E F, Krause U, Schellens J P, Vreeling-Sindelárová H, Meijer A J (1997). The phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors wortmannin and LY294002 inhibit autophagy in isolated rat hepatocytes. Eur J Biochem, 243(1–2): 240–246

[15] Bodemann B O, Orvedahl A, Cheng T, Ram R R, Ou Y H, Formstecher E, Maiti M, Hazelett C C, Wauson E M, Balakireva M, Camonis J H, Yeaman C, Levine B, White M A (2011). RalB and the exocyst mediate the cellular starvation response by direct activation of autophagosome assembly. Cell, 144(2): 253–267

[16] Brunk U T, Terman A (2002). The mitochondrial-lysosomal axis theory of aging: accumulation of damaged mitochondria as a result of imperfect autophagocytosis. Eur J Biochem, 269(8): 1996–2002

[17] Budovskaya Y V, Hama H, DeWald D B, Herman P K (2002). The C terminus of the Vps34p phosphoinositide 3-kinase is necessary and sufficient for the interaction with the Vps15p protein kinase. J Biol Chem, 277(1): 287–294

[18] Burgess M R, Skaggs B J, Shah N P, Lee F Y, Sawyers C L (2005). Comparative analysis of two clinically active BCR-ABL kinase inhibitors reveals the role of conformation-specific binding in resistance. Proc Natl Acad Sci USA, 102(9): 3395–3400

[19] Byfield M P, Murray J T, Backer J M (2005). hVps34 is a nutrient-regulated lipid kinase required for activation of p70 S6 kinase. J Biol Chem, 280(38): 33076–33082

[20] Cao C, Backer J M, Laporte J, Bedrick E J, Wandinger-Ness A (2008). Sequential actions of myotubularin lipid phosphatases regulate endosomal PI(3)P and growth factor receptor trafficking. Mol Biol Cell, 19(8): 3334–3346

[21] Cao C, Laporte J, Backer J M, Wandinger-Ness A, Stein M P (2007). Myotubularin lipid phosphatase binds the hVPS15/hVPS34 lipid kinase complex on endosomes. Traffic, 8(8): 1052–1067

[22] Cao Y, Wang Y, Abi Saab W F, Yang F, Pessin J E, Backer J M (2014). NRBF2 regulates macroautophagy as a component of Vps34 Complex I. Biochem J, 461(2): 315–322

[23] Chew L H, Yip C K (2014). Structural biology of the macroautophagy machinery. Frontiers in Biology, 9(1): 18–34

[24] Choi A M, Ryter S W, Levine B (2013). Autophagy in human health and disease. N Engl J Med, 368(7): 651–662

[25] Choubey V, Cagalinec M, Liiv J, Safiulina D, Hickey M A, Kuum M, Liiv M, Anwar T, Eskelinen E L, Kaasik A (2014). BECN1 is involved in the initiation of mitophagy: it facilitates PARK2 translocation to mitochondria. Autophagy, 10(6): 1105–1119

[26] Christoforidis S, Miaczynska M, Ashman K, Wilm M, Zhao L, Yip S C, Waterfield M D, Backer J M, Zerial M (1999). Phosphatidylinositol-3-OH kinases are Rab5 effectors. Nat Cell Biol, 1(4): 249–252

[27] Ciccarelli F D, Proukakis C, Patel H, Cross H, Azam S, Patton M A, Bork P, Crosby A H (2003). The identification of a conserved domain in both spartin and spastin, mutated in hereditary spastic paraplegia. Genomics, 81(4): 437–441

[28] Cuervo A M (2008). Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet”. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 63(6): 547–549

[29] Darabi H, McCue K, Beesley J, Michailidou K, Nord S, Kar S, Humphreys K, Thompson D, Ghoussaini M, Bolla M K, Dennis J, Wang Q, Canisius S, Scott C G, Apicella C, Hopper J L, Southey M C, Stone J, Broeks A, Schmidt M K, Scott R J, Lophatananon A, Muir K, Beckmann M W, Ekici A B, Fasching P A, Heusinger K, Dos-Santos-Silva I, Peto J, Tomlinson I, Sawyer E J, Burwinkel B, Marme F, Guánel P, Truong T, Bojesen S E, Flyger H, Benitez J, González-Neira A, Anton-Culver H, Neuhausen S L, Arndt V, Brenner H, Engel C, Meindl A, Schmutzler R K, Arnold N, Brauch H, Hamann U, Chang-Claude J, Khan S, Nevanlinna H, Ito H, Matsuo K, Bogdanova N V, Dárk T, Lindblom A, Margolin S, Kosma V M, Mannermaa A, Tseng C C, Wu A H, Floris G, Lambrechts D, Rudolph A, Peterlongo P, Radice P, Couch F J, Vachon C, Giles G G, McLean C, Milne R L, Dugué P A, Haiman C A, Maskarinec G, Woolcott C, Henderson B E, Goldberg M S, Simard J, Teo S H, Mariapun S, Helland Å, Haakensen V, Zheng W, Beeghly-Fadiel A, Tamimi R, Jukkola-Vuorinen A, Winqvist R, Andrulis I L, Knight J A, Devilee P, Tollenaar R A, Figueroa J, García-Closas M, Czene K, Hooning M J, Tilanus-Linthorst M, Li J, Gao Y T, Shu X O, Cox A, Cross S S, Luben R, Khaw K T, Choi J Y, Kang D, Hartman M, Lim W Y, Kabisch M, Torres D, Jakubowska A, Lubinski J, McKay J, Sangrajrang S, Toland A E, Yannoukakos D, Shen C Y, Yu J C, Ziogas A, Schoemaker M J, Swerdlow A, Borresen-Dale A L, Kristensen V, French J D, Edwards S L, Dunning A M, Easton D F, Hall P, Chenevix-Trench G, and the German Consortium of Hereditary Breast and Ovarian Cancer, and the kConFab/AOCS Investigators (2015). Polymorphisms in a Putative Enhancer at the 10q21.2 Breast Cancer Risk Locus Regulate NRBF2 Expression. Am J Hum Genet, 97(1): 22–34

[30] Diao J, Liu R, Rong Y, Zhao M, Zhang J, Lai Y, Zhou Q, Wilz L M, Li J, Vivona S, Pfuetzner R A, Brunger A T, Zhong Q (2015). ATG14 promotes membrane tethering and fusion of autophagosomes to endolysosomes. Nature, 520(7548): 563–566

[31] Dooley H C, Razi M, Polson H E, Girardin S E, Wilson M I, Tooze S A (2014). WIPI2 links LC3 conjugation with PI3P, autophagosome formation, and pathogen clearance by recruiting Atg12-5-16L1. Mol Cell, 55(2): 238–252

[32] Dou Z, Chattopadhyay M, Pan J A, Guerriero J L, Jiang Y P, Ballou L M, Yue Z, Lin R Z, Zong W X (2010). The class IA phosphatidylinositol 3-kinase p110-beta subunit is a positive regulator of autophagy. J Cell Biol, 191(4): 827–843

[33] Dou Z, Pan J A, Dbouk H A, Ballou L M, DeLeon J L, Fan Y, Chen J S, Liang Z, Li G, Backer J M, Lin R Z, Zong W X (2013). Class IA PI3K p110β subunit promotes autophagy through Rab5 small GTPase in response to growth factor limitation. Mol Cell, 50(1): 29–42

[34] Dowdle W E, Nyfeler B, Nagel J, Elling R A, Liu S, Triantafellow E, Menon S, Wang Z, Honda A, Pardee G, Cantwell J, Luu C, Cornella-Taracido I, Harrington E, Fekkes P, Lei H, Fang Q, Digan M E, Burdick D, Powers A F, Helliwell S B, D’Aquin S, Bastien J, Wang H, Wiederschain D, Kuerth J, Bergman P, Schwalb D, Thomas J, Ugwonali S, Harbinski F, Tallarico J, Wilson C J, Myer V E, Porter J A, Bussiere D E, Finan P M, Labow M A, Mao X, Hamann L G, Manning B D, Valdez R A, Nicholson T, Schirle M, Knapp M S, Keaney E P, Murphy L O (2014). Selective VPS34 inhibitor blocks autophagy and uncovers a role for NCOA4 in ferritin degradation and iron homeostasis in vivo. Nat Cell Biol, 16(11): 1069–1079

[35] Druker B J, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal G M, Fanning S, Zimmermann J, Lydon N B (1996). Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med, 2(5): 561–566

[36] Fan W, Nassiri A, Zhong Q (2011). Autophagosome targeting and membrane curvature sensing by Barkor/Atg14(L). Proc Natl Acad Sci USA, 108(19): 7769–7774

[37] Feng W, Huang S, Wu H, Zhang M (2007). Molecular basis of Bcl-xL’s target recognition versatility revealed by the structure of Bcl-xL in complex with the BH3 domain of Beclin-1. J Mol Biol, 372(1): 223–235

[38] Fimia G M, Stoykova A, Romagnoli A, Giunta L, Di Bartolomeo S, Nardacci R, Corazzari M, Fuoco C, Ucar A, Schwartz P, Gruss P, Piacentini M, Chowdhury K, Cecconi F (2007). Ambra1 regulates autophagy and development of the nervous system. Nature, 447(7148): 1121–1125

[39] Flores A M, Li L, Aneskievich B J (2004). Isolation and functional analysis of a keratinocyte-derived, ligand-regulated nuclear receptor comodulator. J Invest Dermatol, 123(6): 1092–1101

[40] Fogel A I, Dlouhy B J, Wang C, Ryu S W, Neutzner A, Hasson S A, Sideris D P, Abeliovich H, Youle R J (2013). Role of membrane association and Atg14-dependent phosphorylation in beclin-1-mediated autophagy. Mol Cell Biol, 33(18): 3675–3688

[41] Furuya N, Yu J, Byfield M, Pattingre S, Levine B (2005). The evolutionarily conserved domain of Beclin 1 is required for Vps34 binding, autophagy and tumor suppressor function. Autophagy, 1(1): 46–52

[42] Gannagé M, Dormann D, Albrecht R, Dengjel J, Torossi T, Rämer P C, Lee M, Strowig T, Arrey F, Conenello G, Pypaert M, Andersen J, García-Sastre A, Münz C (2009). Matrix protein 2 of influenza A virus blocks autophagosome fusion with lysosomes. Cell Host Microbe, 6(4): 367–380

[43] Gulati P, Gaspers L D, Dann S G, Joaquin M, Nobukuni T, Natt F, Kozma S C, Thomas A P, Thomas G (2008). Amino acids activate mTOR complex 1 via Ca²⁺/CaM signaling to hVps34. Cell Metab, 7(5): 456–465

[44] Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A, Yamamoto A, Fujita N, Oomori H, Noda T, Haraguchi T, Hiraoka Y, Amano A, Yoshimori T (2013). Autophagosomes form at ER-mitochondria contact sites. Nature, 495(7441): 389–393

[45] Harrison D E, Strong R, Sharp Z D, Nelson J F, Astle C M, Flurkey K, Nadon N L, Wilkinson J E, Frenkel K, Carter C S, Pahor M, Javors M A, Fernandez E, Miller R A (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253): 392–395

[46] Heenan E J, Vanhooke J L, Temple B R, Betts L, Sondek J E, Dohlman H G (2009). Structure and function of Vps15 in the endosomal G protein signaling pathway. Biochemistry, 48(27): 6390–6401

[47] Herman P K, Emr S D (1990). Characterization of VPS34, a gene required for vacuolar protein sorting and vacuole segregation in Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol, 10(12): 6742–6754

[48] Herman P K, Stack J H, DeModena J A, Emr S D (1991a). A novel protein kinase homolog essential for protein sorting to the yeast lysosome-like vacuole. Cell, 64(2): 425–437

[49] Herman P K, Stack J H, Emr S D (1991b). A genetic and structural analysis of the yeast Vps15 protein kinase: evidence for a direct role of Vps15p in vacuolar protein delivery. EMBO J, 10(13): 4049–4060

[50] Huang W, Choi W, Hu W, Mi N, Guo Q, Ma M, Liu M, Tian Y, Lu P, Wang F L, Deng H, Liu L, Gao N, Yu L, Shi Y (2012). Crystal structure and biochemical analyses reveal Beclin 1 as a novel membrane binding protein. Cell Res, 22(3): 473–489

[51] Hurley J H, Schulman B A (2014). Atomistic autophagy: the structures of cellular self-digestion. Cell, 157(2): 300–311

[52] Itakura E, Kishi C, Inoue K, Mizushima N (2008). Beclin 1 forms two distinct phosphatidylinositol 3-kinase complexes with mammalian Atg14 and UVRAG. Mol Biol Cell, 19(12): 5360–5372

[53] Itakura E, Kishi-Itakura C, Mizushima N (2012). The hairpin-type tail-anchored SNARE syntaxin 17 targets to autophagosomes for fusion with endosomes/lysosomes. Cell, 151(6): 1256–1269

[54] Itakura E, Mizushima N (2010). Characterization of autophagosome formation site by a hierarchical analysis of mammalian Atg proteins. Autophagy, 6(6): 764–776

[55] Jaber N, Dou Z, Chen J S, Catanzaro J, Jiang Y P, Ballou L M, Selinger E, Ouyang X, Lin R Z, Zhang J, Zong W X (2012). Class III PI3K Vps34 plays an essential role in autophagy and in heart and liver function. Proc Natl Acad Sci USA, 109(6): 2003–2008

[56] Jaeger P A, Pickford F, Sun C H, Lucin K M, Masliah E, Wyss-Coray T (2010). Regulation of amyloid precursor protein processing by the Beclin 1 complex. PLoS ONE, 5(6): e11102

[57] Joffre C, Dupont N, Hoa L, Gomez V, Pardo R, Gonçalves-Pimentel C, Achard P, Bettoun A, Meunier B, Bauvy C, Cascone I, Codogno P, Fanto M, Hergovich A, Camonis J (2015). The Pro-apoptotic STK38 Kinase Is a New Beclin1 Partner Positively Regulating Autophagy. Curr Biol, 

[58] Kametaka S, Okano T, Ohsumi M, Ohsumi Y (1998). Apg14p and Apg6/Vps30p form a protein complex essential for autophagy in the yeast, Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem, 273(35): 22284–22291

[59] Karsli-Uzunbas G, Guo J Y, Price S, Teng X, Laddha S V, Khor S, Kalaany N Y, Jacks T, Chan C S, Rabinowitz J D, White E (2014). Autophagy is required for glucose homeostasis and lung tumor maintenance. Cancer Discov, 4(8): 914–927

[60] Kieffer C, Skalicky J J, Morita E, De Domenico I, Ward D M, Kaplan J, Sundquist W I (2008). Two distinct modes of ESCRT-III recognition are required for VPS4 functions in lysosomal protein targeting and HIV-1 budding. Dev Cell, 15(1): 62–73

[61] Kihara A, Kabeya Y, Ohsumi Y, Yoshimori T (2001). Beclin-phosphatidylinositol 3-kinase complex functions at the trans-Golgi network. EMBO Rep, 2(4): 330–335

[62] Kihara A, Noda T, Ishihara N, Ohsumi Y (2001). Two distinct Vps34 phosphatidylinositol 3-kinase complexes function in autophagy and carboxypeptidase Y sorting in Saccharomyces cerevisiae. J Cell Biol, 152(3): 519–530

[63] Kim J, Kim Y C, Fang C, Russell R C, Kim J H, Fan W, Liu R, Zhong Q, Guan K L (2013). Differential regulation of distinct Vps34 complexes by AMPK in nutrient stress and autophagy. Cell, 152(1-2): 290–303

[64] Kim M S, Jeong E G, Ahn C H, Kim S S, Lee S H, Yoo N J (2008). Frameshift mutation of UVRAG, an autophagy-related gene, in gastric carcinomas with microsatellite instability. Hum Pathol, 39(7): 1059–1063

[65] Kim Y M, Jung C H, Seo M, Kim E K, Park J M, Bae S S, Kim D H (2015). mTORC1 phosphorylates UVRAG to negatively regulate autophagosome and endosome maturation. Mol Cell, 57(2): 207–218

[66] Ku B, Woo J S, Liang C, Lee K H, Hong H S, e X, Kim K S, Jung J U, Oh B H (2008). Structural and biochemical bases for the inhibition of autophagy and apoptosis by viral BCL-2 of murine gamma-herpesvirus 68. PLoS Pathog, 4(2): e25

[67] Kudchodkar S B, Levine B (2009). Viruses and autophagy. Rev Med Virol, 19(6): 359–378

[68] Kunz J B, Schwarz H, Mayer A (2004). Determination of four sequential stages during microautophagy in vitro. J Biol Chem, 279(11): 9987–9996

[69] Kyei G B, Dinkins C, Davis A S, Roberts E, Singh S B, Dong C, Wu L, Kominami E, Ueno T, Yamamoto A, Federico M, Panganiban A, Vergne I, Deretic V (2009). Autophagy pathway intersects with HIV-1 biosynthesis and regulates viral yields in macrophages. J Cell Biol, 186(2): 255–268

[70] Laddha S V, Ganesan S, Chan C S, White E (2014). Mutational landscape of the essential autophagy gene BECN1 in human cancers. Mol Cancer Res, 12(4): 485–490

[71] Levine B, Mizushima N, Virgin H W (2011). Autophagy in immunity and inflammation. Nature, 469(7330): 323–335

[72] Li X, He L, Che K H, Funderburk S F, Pan L, Pan N, Zhang M, Yue Z, Zhao Y (2012). Imperfect interface of Beclin1 coiled-coil domain regulates homodimer and heterodimer formation with Atg14L and UVRAG. Nat Commun, 3: 662

[73] Liang C, Feng P, Ku B, Dotan I, Canaani D, Oh B H, Jung J U (2006). Autophagic and tumour suppressor activity of a novel Beclin1-binding protein UVRAG. Nat Cell Biol, 8(7): 688–699

[74] Liang C, Lee J S, Inn K S, Gack M U, Li Q, Roberts E A, Vergne I, Deretic V, Feng P, Akazawa C, Jung J U (2008). Beclin1-binding UVRAG targets the class C Vps complex to coordinate autophagosome maturation and endocytic trafficking. Nat Cell Biol, 10(7): 776–787

[75] Liang Q, Chang B, Brulois K F, Castro K, Min C K, Rodgers M A, Shi M, Ge J, Feng P, Oh B H, Jung J U (2013). Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus K7 modulates Rubicon-mediated inhibition of autophagosome maturation. J Virol, 87(22): 12499–12503

[76] Liang Q, Seo G J, Choi Y J, Kwak M J, Ge J, Rodgers M A, Shi M, Leslie B J, Hopfner K P, Ha T, Oh B H, Jung J U (2014). Crosstalk between the cGAS DNA sensor and Beclin-1 autophagy protein shapes innate antimicrobial immune responses. Cell Host Microbe, 15(2): 228–238

[77] Liang X H, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B (1999). Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1. Nature, 402(6762): 672–676

[78] Liang X H, Kleeman L K, Jiang H H, Gordon G, Goldman J E, Berry G, Herman B, Levine B (1998). Protection against fatal Sindbis virus encephalitis by beclin, a novel Bcl-2-interacting protein. J Virol, 72(11): 8586–8596

[79] Lindmo K, Brech A, Finley K D, Gaumer S, Contamine D, Rusten T E, Stenmark H (2008). The PI 3-kinase regulator Vps15 is required for autophagic clearance of protein aggregates. Autophagy, 4(4): 500–506

[80] Liu J, Xia H, Kim M, Xu L, Li Y, Zhang L, Cai Y, Norberg H V, Zhang T, Furuya T, Jin M, Zhu Z, Wang H, Yu J, Li Y, Hao Y, Choi A, Ke H, Ma D, Yuan J (2011). Beclin1 controls the levels of p53 by regulating the deubiquitination activity of USP10 and USP13. Cell, 147(1): 223–234

[81] Lu J, He L, Behrends C, Araki M, Araki K, Jun Wang Q, Catanzaro J M, Friedman S L, Zong W X, Fiel M I, Li M, Yue Z (2014). NRBF2 regulates autophagy and prevents liver injury by modulating Atg14L-linked phosphatidylinositol-3 kinase III activity. Nat Commun, 5: 3920–3934

[82] Lucin K M, O’Brien C E, Bieri G, Czirr E, Mosher K I, Abbey R J, Mastroeni D F, Rogers J, Spencer B, Masliah E, Wyss-Coray T (2013). Microglial beclin 1 regulates retromer trafficking and phagocytosis and is impaired in Alzheimer’s disease. Neuron, 79(5): 873–886

[83] Ma B, Cao W, Li W, Gao C, Qi Z, Zhao Y, Du J, Xue H, Peng J, Wen J, Chen H, Ning Y, Huang L, Zhang H, Gao X, Yu L, Chen Y G (2014). Dapper1 promotes autophagy by enhancing the Beclin1-Vps34-Atg14L complex formation. Cell Res, 24(8): 912–924

[84] Maiuri M C, Criollo A, Tasdemir E, Vicencio J M, Tajeddine N, Hickman J A, Geneste O, Kroemer G (2007). BH3-only proteins and BH3 mimetics induce autophagy by competitively disrupting the interaction between Beclin 1 and Bcl-2/Bcl-X(L). Autophagy, 3(4): 374–376

[85] Maiuri M C, Le Toumelin G, Criollo A, Rain J C, Gautier F, Juin P, Tasdemir E, Pierron G, Troulinaki K, Tavernarakis N, Hickman J A, Geneste O, Kroemer G (2007). Functional and physical interaction between Bcl-X(L) and a BH3-like domain in Beclin-1. EMBO J, 26(10): 2527–2539

[86] Martell R E, Brooks D G, Wang Y, Wilcoxen K (2013). Discovery of novel drugs for promising targets. Clin Ther, 35(9): 1271–1281

[87] Massey A C, Kaushik S, Cuervo A M (2006). Lysosomal chat maintains the balance. Autophagy, 2(4): 325–327

[88] Mathew R, White E (2011). Autophagy in tumorigenesis and energy metabolism: friend by day, foe by night. Curr Opin Genet Dev, 21(1): 113–119

[89] Matsunaga K, Morita E, Saitoh T, Akira S, Ktistakis N T, Izumi T, Noda T, Yoshimori T (2010). Autophagy requires endoplasmic reticulum targeting of the PI3-kinase complex via Atg14L. J Cell Biol, 190(4): 511–521

[90] Matsunaga K, Saitoh T, Tabata K, Omori H, Satoh T, Kurotori N, Maejima I, Shirahama-Noda K, Ichimura T, Isobe T, Akira S, Noda T, Yoshimori T (2009). Two Beclin 1-binding proteins, Atg14L and Rubicon, reciprocally regulate autophagy at different stages. Nat Cell Biol, 11(4): 385–396

[91] McKnight N C, Jefferies H B, Alemu E A, Saunders R E, Howell M, Johansen T, Tooze S A (2012). Genome-wide siRNA screen reveals amino acid starvation-induced autophagy requires SCOC and WAC. EMBO J, 31(8): 1931–1946

[92] McKnight N C, Zhong Y, Wold M S, Gong S, Phillips G R, Dou Z, Zhao Y, Heintz N, Zong W X, Yue Z (2014). Beclin 1 is required for neuron viability and regulates endosome pathways via the UVRAG-VPS34 complex. PLoS Genet, 10(10): e1004626

[93] Meléndez A, Tallóczy Z, Seaman M, Eskelinen E L, Hall D H, Levine B (2003). Autophagy genes are essential for dauer development and life-span extension in C. elegans. Science, 301(5638): 1387–1391

[94] Michnick S W, Ear P H, Manderson E N, Remy I, Stefan E (2007). Universal strategies in research and drug discovery based on protein-fragment complementation assays. Nat Rev Drug Discov, 6(7): 569–582

[95] Miller S, Tavshanjian B, Oleksy A, Perisic O, Houseman B T, Shokat K M, Williams R L (2010). Shaping development of autophagy inhibitors with the structure of the lipid kinase Vps34. Science, 327(5973): 1638–1642

[96] Mizushima N, Yoshimori T, Ohsumi Y (2011). The role of Atg proteins in autophagosome formation. Annu Rev Cell Dev Biol, 27(1): 107–132

[97] Molejon M I, Ropolo A, Re A L, Boggio V, Vaccaro M I (2013). The VMP1-Beclin 1 interaction regulates autophagy induction. Sci Rep, 3: 1055

[98] Munson M J, Allen G F, Toth R, Campbell D G, Lucocq J M, Ganley I G (2015). mTOR activates the VPS34-UVRAG complex to regulate autolysosomal tubulation and cell survival. EMBO J, 34(17): 2272–2290

[99] Münz C (2011). Beclin-1 targeting for viral immune escape. Viruses, 3(7): 1166–1178

[100] Murray J T, Panaretou C, Stenmark H, Miaczynska M, Backer J M (2002). Role of Rab5 in the recruitment of hVps34/p150 to the early endosome. Traffic, 3(6): 416–427

[101] Nakatogawa H, Suzuki K, Kamada Y, Ohsumi Y (2009). Dynamics and diversity in autophagy mechanisms: lessons from yeast. Nat Rev Mol Cell Biol, 10(7): 458–467

[102] Nassif M, Valenzuela V, Rojas-Rivera D, Vidal R, Matus S, Castillo K, Fuentealba Y, Kroemer G, Levine B, Hetz C (2014). Pathogenic role of BECN1/Beclin 1 in the development of amyotrophic lateral sclerosis. Autophagy, 10(7): 1256–1271

[103] Nazio F, Strappazzon F, Antonioli M, Bielli P, Cianfanelli V, Bordi M, Gretzmeier C, Dengjel J, Piacentini M, Fimia G M, Cecconi F (2013). mTOR inhibits autophagy by controlling ULK1 ubiquitylation, self-association and function through AMBRA1 and TRAF6. Nat Cell Biol, 15(4): 406–416

[104] Nemazanyy I, Montagnac G, Russell R C, Morzyglod L, Burnol A F, Guan K L, Pende M, Panasyuk G (2015). Class III PI3K regulates organismal glucose homeostasis by providing negative feedback on hepatic insulin signalling. Nat Commun, 6: 8283

[105] Noble C G, Dong J M, Manser E, Song H (2008). Bcl-xL and UVRAG cause a monomer-dimer switch in Beclin1. J Biol Chem, 283(38): 26274–26282

[106] Nobukuni T, Joaquin M, Roccio M, Dann S G, Kim S Y, Gulati P, Byfield M P, Backer J M, Natt F, Bos J L, Zwartkruis F J, Thomas G (2005). Amino acids mediate mTOR/raptor signaling through activation of class 3 phosphatidylinositol 3OH-kinase. Proc Natl Acad Sci USA, 102(40): 14238–14243

[107] Noda N N, Kobayashi T, Adachi W, Fujioka Y, Ohsumi Y, Inagaki F (2012). Structure of the novel C-terminal domain of vacuolar protein sorting 30/autophagy-related protein 6 and its specific role in autophagy. J Biol Chem, 287(20): 16256–16266

[108] Oberstein A, Jeffrey P D, Shi Y (2007). Crystal structure of the Bcl-XL-Beclin 1 peptide complex: Beclin 1 is a novel BH3-only protein. J Biol Chem, 282(17): 13123–13132

[109] Obita T, Saksena S, Ghazi-Tabatabai S, Gill D J, Perisic O, Emr S D, Williams R L (2007). Structural basis for selective recognition of ESCRT-III by the AAA ATPase Vps4. Nature, 449(7163): 735–739

[110] Orvedahl A, Alexander D, Tallóczy Z, Sun Q, Wei Y, Zhang W, Burns D, Leib D A, Levine B (2007). HSV-1 ICP34.5 confers neurovirulence by targeting the Beclin 1 autophagy protein. Cell Host Microbe, 1(1): 23–35

[111] Panaretou C, Domin J, Cockcroft S, Waterfield M D (1997). Characterization of p150, an adaptor protein for the human phosphatidylinositol (PtdIns) 3-kinase. Substrate presentation by phosphatidylinositol transfer protein to the p150. Ptdins 3-kinase complex. J Biol Chem, 272(4): 2477–2485

[112] Pankiv S, Alemu E A, Brech A, Bruun J A, Lamark T, Overvatn A, Bjørkøy G, Johansen T (2010). FYCO1 is a Rab7 effector that binds to LC3 and PI3P to mediate microtubule plus end-directed vesicle transport. J Cell Biol, 188(2): 253–269

[113] Pasquier B, El-Ahmad Y, Filoche-Rommé B, Dureuil C, Fassy F, Abecassis P Y, Mathieu M, Bertrand T, Benard T, Barrière C, El Batti S, Letallec J P, Sonnefraud V, Brollo M, Delbarre L, Loyau V, Pilorge F, Bertin L, Richepin P, Arigon J, Labrosse J R, Clément J, Durand F, Combet R, Perraut P, Leroy V, Gay F, Lefrançois D, Bretin F, Marquette J P, Michot N, Caron A, Castell C, Schio L, McCort G, Goulaouic H, Garcia-Echeverria C, Ronan B (2015). Discovery of (2S)-8-((3R)-3-methylmorpholin-4-yl)-1-(3-methyl-2-oxobutyl)-2-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one: a novel potent and selective inhibitor of Vps34 for the treatment of solid tumors. J Med Chem, 58(1): 376–400

[114] Pattingre S, Tassa A, Qu X, Garuti R, Liang X H, Mizushima N, Packer M, Schneider M D, Levine B (2005). Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit Beclin 1-dependent autophagy. Cell, 122(6): 927–939

[115] Phillips S A, Barr V A, Haft D H, Taylor S I, Haft C R (2001). Identification and characterization of SNX15, a novel sorting nexin involved in protein trafficking. J Biol Chem, 276(7): 5074–5084

[116] Pickford F, Masliah E, Britschgi M, Lucin K, Narasimhan R, Jaeger P A, Small S, Spencer B, Rockenstein E, Levine B, Wyss-Coray T (2008). The autophagy-related protein beclin 1 shows reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid beta accumulation in mice. J Clin Invest, 118(6): 2190–2199

[117] Polson H E, de Lartigue J, Rigden D J, Reedijk M, Urbé S, Clague M J, Tooze S A (2010). Mammalian Atg18 (WIPI2) localizes to omegasome-anchored phagophores and positively regulates LC3 lipidation. Autophagy, 6(4): 506–522

[118] Powis G, Bonjouklian R, Berggren M M, Gallegos A, Abraham R, Ashendel C, Zalkow L, Matter W F, Dodge J, Grindey G,  (1994). Wortmannin, a potent and selective inhibitor of phosphatidylinositol-3-kinase. Cancer Res, 54(9): 2419–2423

[119] Qu X, Yu J, Bhagat G, Furuya N, Hibshoosh H, Troxel A, Rosen J, Eskelinen E L, Mizushima N, Ohsumi Y, Cattoretti G, Levine B (2003). Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene. J Clin Invest, 112(12): 1809–1820

[120] Ravikumar B, Imarisio S, Sarkar S, O’Kane C J, Rubinsztein D C (2008). Rab5 modulates aggregation and toxicity of mutant huntingtin through macroautophagy in cell and fly models of Huntington disease. J Cell Sci, 121(Pt 10): 1649–1660

[121] Ronan B, Flamand O, Vescovi L, Dureuil C, Durand L, Fassy F, Bachelot M F, Lamberton A, Mathieu M, Bertrand T, Marquette J P, El-Ahmad Y, Filoche-Romme B, Schio L, Garcia-Echeverria C, Goulaouic H, Pasquier B (2014). A highly potent and selective Vps34 inhibitor alters vesicle trafficking and autophagy. Nat Chem Biol, 10(12): 1013–1019

[122] Ropolo A, Grasso D, Pardo R, Sacchetti M L, Archange C, Lo Re A, Seux M, Nowak J, Gonzalez C D, Iovanna J L, Vaccaro M I (2007). The pancreatitis-induced vacuole membrane protein 1 triggers autophagy in mammalian cells. J Biol Chem, 282(51): 37124–37133

[122a] Rostislavleva K, Soler N, Ohashi Y, Zhang L, Pardon E, Burke J E, Masson G R, Johnson C, Steyaert J, Ktistakis N T, Williams R L (2015). Structure and flexibility of the endosomal Vps34 complex reveals the basis of its function on membranes. Science, 350: aac7365

[123] Schu P V, Takegawa K, Fry M J, Stack J H, Waterfield M D, Emr S D (1993). Phosphatidylinositol 3-kinase encoded by yeast VPS34 gene essential for protein sorting. Science, 260(5104): 88–91

[124] Seglen P O, Gordon P B (1982). 3-Methyladenine: specific inhibitor of autophagic/lysosomal protein degradation in isolated rat hepatocytes. Proc Natl Acad Sci USA, 79(6): 1889–1892

[125] Shah N P, Tran C, Lee F Y, Chen P, Norris D, Sawyers C L (2004). Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science, 305(5682): 399–401

[126] Shi Y, Pellarin R, Fridy P C, Fernandez-Martinez J, Thompson M K, Li Y, Wang Q J, Sali A, Rout M P, Chait B T (2015). A strategy for dissecting the architectures of native macromolecular assemblies. Nature Methods, doi: 10.1038/nmeth.3617

[127] Shibata M, Lu T, Furuya T, Degterev A, Mizushima N, Yoshimori T, MacDonald M, Yankner B, Yuan J (2006). Regulation of intracellular accumulation of mutant Huntingtin by Beclin 1. J Biol Chem, 281(20): 14474–14485

[128] Shoji-Kawata S, Sumpter R, Leveno M, Campbell G R, Zou Z, Kinch L, Wilkins A D, Sun Q, Pallauf K, MacDuff D, Huerta C, Virgin H W, Helms J B, Eerland R, Tooze S A, Xavier R, Lenschow D J, Yamamoto A, King D, Lichtarge O, Grishin N V, Spector S A, Kaloyanova D V, Levine B (2013). Identification of a candidate therapeutic autophagy-inducing peptide. Nature, 494(7436): 201–206

[129] Siddhanta U, McIlroy J, Shah A, Zhang Y, Backer J M (1998). Distinct roles for the p110alpha and hVPS34 phosphatidylinositol 3′-kinases in vesicular trafficking, regulation of the actin cytoskeleton, and mitogenesis. J Cell Biol, 143(6): 1647–1659

[130] Simonsen A, Birkeland H C, Gillooly D J, Mizushima N, Kuma A, Yoshimori T, Slagsvold T, Brech A, Stenmark H (2004). Alfy, a novel FYVE-domain-containing protein associated with protein granules and autophagic membranes. J Cell Sci, 117(Pt 18): 4239–4251

[131] Sinha S, Colbert C L, Becker N, Wei Y, Levine B (2008). Molecular basis of the regulation of Beclin 1-dependent autophagy by the gamma-herpesvirus 68 Bcl-2 homolog M11. Autophagy, 4(8): 989–997

[132] Slessareva J E, Routt S M, Temple B, Bankaitis V A, Dohlman H G (2006). Activation of the phosphatidylinositol 3-kinase Vps34 by a G protein alpha subunit at the endosome. Cell, 126(1): 191–203

[133] Spencer B, Potkar R, Trejo M, Rockenstein E, Patrick C, Gindi R, Adame A, Wyss-Coray T, Masliah E (2009). Beclin 1 gene transfer activates autophagy and ameliorates the neurodegenerative pathology in alpha-synuclein models of Parkinson’s and Lewy body diseases. J Neurosci, 29(43): 13578–13588

[134] Stack J H, DeWald D B, Takegawa K, Emr S D (1995). Vesicle-mediated protein transport: regulatory interactions between the Vps15 protein kinase and the Vps34 PtdIns 3-kinase essential for protein sorting to the vacuole in yeast. J Cell Biol, 129(2): 321–334

[135] Stack J H, Herman P K, Schu P V, Emr S D (1993). A membrane-associated complex containing the Vps15 protein kinase and the Vps34 PI 3-kinase is essential for protein sorting to the yeast lysosome-like vacuole. EMBO J, 12(5): 2195–2204

[136] Starr T, Child R, Wehrly T D, Hansen B, Hwang S, López-Otin C, Virgin H W, Celli J (2012). Selective subversion of autophagy complexes facilitates completion of the Brucella intracellular cycle. Cell Host Microbe, 11(1): 33–45

[137] Strappazzon F, Nazio F, Corrado M, Cianfanelli V, Romagnoli A, Fimia G M, Campello S, Nardacci R, Piacentini M, Campanella M, Cecconi F (2014). AMBRA1 is able to induce mitophagy via LC3 binding, regardless of PARKIN and p62/SQSTM1. Cell Death Differ

[138] Strappazzon F, Vietri-Rudan M, Campello S, Nazio F, Florenzano F, Fimia G M, Piacentini M, Levine B, Cecconi F (2011). Mitochondrial BCL-2 inhibits AMBRA1-induced autophagy. EMBO J, 30(7): 1195–1208

[139] Stuchell-Brereton M D, Skalicky J J, Kieffer C, Karren M A, Ghaffarian S, Sundquist W I (2007). ESCRT-III recognition by VPS4 ATPases. Nature, 449(7163): 740–744

[140] Su M, Mei Y, Sanishvili R, Levine B, Colbert C L, Sinha S (2014). Targeting γ-herpesvirus 68 Bcl-2-mediated down-regulation of autophagy. J Biol Chem, 289(12): 8029–8040

[141] Sun Q, Fan W, Chen K, Ding X, Chen S, Zhong Q (2008). Identification of Barkor as a mammalian autophagy-specific factor for Beclin 1 and class III phosphatidylinositol 3-kinase. Proc Natl Acad Sci USA, 105(49): 19211–19216

[142] Sun Q, Westphal W, Wong K N, Tan I, Zhong Q (2010). Rubicon controls endosome maturation as a Rab7 effector. Proc Natl Acad Sci USA, 107(45): 19338–19343

[143] Sun Q, Zhang J, Fan W, Wong K N, Ding X, Chen S, Zhong Q (2011). The RUN domain of rubicon is important for hVps34 binding, lipid kinase inhibition, and autophagy suppression. J Biol Chem, 286(1): 185–191

[144] Suetake T, Hayashi F, Yokoyama S (2015). Solution structure of MIT domain from mouse Nrbf2. (To be published)

[145] Suzuki K, Ohsumi Y (2007). Molecular machinery of autophagosome formation in yeast, Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett, 581(11): 2156–2161

[146] Taguchi-Atarashi N, Hamasaki M, Matsunaga K, Omori H, Ktistakis N T, Yoshimori T, Noda T (2010). Modulation of local PtdIns3P levels by the PI phosphatase MTMR3 regulates constitutive autophagy. Traffic, 11(4): 468–478

[147] Takahashi Y, Coppola D, Matsushita N, Cualing H D, Sun M, Sato Y, Liang C, Jung J U, Cheng J Q, Mulé J J, Pledger W J, Wang H G (2007). Bif-1 interacts with Beclin 1 through UVRAG and regulates autophagy and tumorigenesis. Nat Cell Biol, 9(10): 1142–1151

[148] Takamura A, Komatsu M, Hara T, Sakamoto A, Kishi C, Waguri S, Eishi Y, Hino O, Tanaka K, Mizushima N (2011). Autophagy-deficient mice develop multiple liver tumors. Genes Dev, 25(8): 795–800

[149] Takáts S, Pircs K, Nagy P, Varga Á, Kárpáti M, Hegedűs K, Kramer H, Kovács A L, Sass M, Juhász G (2014). Interaction of the HOPS complex with Syntaxin 17 mediates autophagosome clearance in Drosophila. Mol Biol Cell, 25(8): 1338–1354

[150] Terman A (1995). The effect of age on formation and elimination of autophagic vacuoles in mouse hepatocytes. Gerontology, 41(Suppl 2): 319–326

[151] Terman A, Gustafsson B, Brunk U T (2006). The lysosomal-mitochondrial axis theory of postmitotic aging and cell death. Chem Biol Interact, 163(1–2): 29–37

[152] Thoresen S B, Pedersen N M, Liestøl K, Stenmark H (2010). A phosphatidylinositol 3-kinase class III sub-complex containing VPS15, VPS34, Beclin 1, UVRAG and BIF-1 regulates cytokinesis and  degradative  endocytic  traffic.  Exp  Cell  Res,  316(20): 3368–3378

[153] Uttenweiler A, Schwarz H, Neumann H, Mayer A (2007). The vacuolar transporter chaperone (VTC) complex is required for microautophagy. Mol Biol Cell, 18(1): 166–175

[154] Vakser I A (2014). Protein-protein docking: from interaction to interactome. Biophys J, 107(8): 1785–1793

[155] Van Humbeeck C, Cornelissen T, Hofkens H, Mandemakers W, Gevaert K, De Strooper B, Vandenberghe W (2011). Parkin interacts with Ambra1 to induce mitophagy. J Neurosci, 31(28): 10249–10261

[156] Vergne I, Roberts E, Elmaoued R A, Tosch V, Delgado M A, Proikas-Cezanne T, Laporte J, Deretic V (2009). Control of autophagy initiation by phosphoinositide 3-phosphatase Jumpy. EMBO J, 28(15): 2244–2258

[157] Vlahos C J, Matter W F, Hui K Y, Brown R F (1994). A specific inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase, 2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one (LY294002). J Biol Chem, 269(7): 5241–5248

[158] Volinia S, Dhand R, Vanhaesebroeck B, MacDougall L K, Stein R, Zvelebil M J, Domin J, Panaretou C, Waterfield M D (1995). A human phosphatidylinositol 3-kinase complex related to the yeast Vps34p-Vps15p protein sorting system. EMBO J, 14(14): 3339–3348

[159] Wei Y, Pattingre S, Sinha S, Bassik M, Levine B (2008). JNK1-mediated phosphorylation of Bcl-2 regulates starvation-induced autophagy. Mol Cell, 30(6): 678–688

[160] Wei Y, Zou Z, Becker N, Anderson M, Sumpter R, Xiao G, Kinch L, Koduru P, Christudass C S, Veltri R W, Grishin N V, Peyton M, Minna J, Bhagat G, Levine B (2013). EGFR-mediated Beclin 1 phosphorylation in autophagy suppression, tumor progression, and tumor chemoresistance. Cell, 154(6): 1269–1284

[161] Wu Y T, Tan H L, Shui G, Bauvy C, Huang Q, Wenk M R, Ong C N, Codogno P, Shen H M (2010). Dual role of 3-methyladenine in modulation of autophagy via different temporal patterns of inhibition on class I and III phosphoinositide 3-kinase. J Biol Chem, 285(14): 10850–10861

[162] Xu L, Salloum D, Medlin P S, Saqcena M, Yellen P, Perrella B, Foster D A (2011). Phospholipase D mediates nutrient input to mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1). J Biol Chem, 286(29): 25477–25486

[163] Yan Y, Flinn R J, Wu H, Schnur R S, Backer J M (2009). hVps15, but not Ca²⁺/CaM, is required for the activity and regulation of hVps34 in mammalian cells. Biochem J, 417(3): 747–755

[164] Yang C S, Lee J S, Rodgers M, Min C K, Lee J Y, Kim H J, Lee K H, Kim C J, Oh B, Zandi E, Yue Z, Kramnik I, Liang C, Jung J U (2012a). Autophagy protein Rubicon mediates phagocytic NADPH oxidase activation in response to microbial infection or TLR stimulation. Cell Host Microbe, 11(3): 264–276

[165] Yang C S, Rodgers M, Min C K, Lee J S, Kingeter L, Lee J Y, Jong A, Kramnik I, Lin X, Jung J U (2012b). The autophagy regulator Rubicon is a feedback inhibitor of CARD9-mediated host innate immunity. Cell Host Microbe, 11(3): 277–289

[166] Yasumo H, Masuda N, Furusawa T, Tsukamoto T, Sadano H, Osumi T (2000). Nuclear receptor binding factor-2 (NRBF-2), a possible gene activator protein interacting with nuclear hormone receptors. Biochim Biophys Acta, 1490(1-2): 189–197

[167] Yoon M S, Du G, Backer J M, Frohman M A, Chen J (2011). Class III PI-3-kinase activates phospholipase D in an amino acid-sensing mTORC1 pathway. J Cell Biol, 195(3): 435–447

[168] Yue Z, Jin S, Yang C, Levine A J, Heintz N (2003). Beclin 1, an autophagy gene essential for early embryonic development, is a haploinsufficient tumor suppressor. Proc Natl Acad Sci USA, 100(25): 15077–15082

[169] Zalckvar E, Berissi H, Mizrachy L, Idelchuk Y, Koren I, Eisenstein M, Sabanay H, Pinkas-Kramarski R, Kimchi A (2009). DAP-kinase-mediated phosphorylation on the BH3 domain of beclin 1 promotes dissociation of beclin 1 from Bcl-XL and induction of autophagy. EMBO Rep, 10(3): 285–292

[170] Zhong Y, Morris D H, Jin L, Patel M S, Karunakaran S K, Fu Y J, Matuszak E A, Weiss H L, Chait B T, Wang Q J (2014). Nrbf2 protein suppresses autophagy by modulating Atg14L protein-containing Beclin 1-Vps34 complex architecture and reducing intracellular phosphatidylinositol-3 phosphate levels. J Biol Chem, 289(38): 26021–26037

[171] Zhong Y, Wang Q J, Li X, Yan Y, Backer J M, Chait B T, Heintz N, Yue Z (2009). Distinct regulation of autophagic activity by Atg14L and Rubicon associated with Beclin 1-phosphatidylinositol-3-kinase complex. Nat Cell Biol, 11(4): 468–476

[172] Zhou D, Spector S A (2008). Human immunodeficiency virus type-1 infection inhibits autophagy. AIDS, 22(6): 695–699

[173] Zhou X, Takatoh J, Wang F (2011). The mammalian class 3 PI3K (PIK3C3) is required for early embryogenesis and cell proliferation. PLoS ONE, 6(1): e16358

Acknowledgments

This work was supported, in whole or in part, by the Ellison Medical Foundation (to Q.J.W.), by the University of Kentucky Research Postdoctoral Fellowship (to D.H.M.), by National Institutes of Health Grants P41 GM103314 and GM109824 (to B.T.C.), and by an operating grant from the Canadian Institutes of Health Research (MOP-126126) and startup funds from the University of British Columbia (to C.K.Y.). We apologize to those authors whose work could not be cited due to space limitations.

Deanna Morris, Calvin Yip, Yi Shi, Brian Chait, and Qingjun Wang declare that they have no conclict of interest. This manuscript is a review article and does not involve a research protocol requiring approval by the relevant institutional review board or ethics committee.

RIGHTS & PERMISSIONS

2014 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg