Tiny carriers, big impact: How Fusobacterium nucleatum extracellular vesicles drive oral diseases and beyond

Abstract

Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), recognized for its opportunistic pathogenicity, is a prevalent pathogen implicated in several diseases. Emerging evidence highlights the crucial role of F. nucleatum–derived extracellular vesicles (F. nucleatum EVs) in mediating virulence and serving as carriers of diverse bioactive components that facilitate host–pathogen interactions. F. nucleatum EVs can disseminate from the oral cavity to the gastrointestinal tract and joints, promoting the onset and progression of oral inflammatory diseases, head and neck squamous cell carcinoma, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, and colorectal cancer through various signaling pathways. A deeper understanding of F. nucleatum EVs will advance the understanding of the pathogenesis of related diseases and inform the development of effective infection control strategies. This review systematically summarizes recent progress in the biogenesis, molecular composition, and pathogenic roles of F. nucleatum EVs across various disease contexts and evaluates potential strategies for the diagnosis, treatment, and management of conditions involving F. nucleatum and its EVs.

Keywords

clinical translation / extracellular vesicle / Fusobacterium nucleatum / host-pathogen interaction / non-oral disease / oral disease

References

[1] A. I. Bolstad, H. B. Jensen, V. Bakken, Clin. Microbiol. Rev. 1996, 9, 55.

[2] C. A. Brennan, W. S. Garrett, Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 156.

[3] C. Nardelli, I. Granata, M. Nunziato, M. Setaro, F. Carbone, C. Zulli, V. Pilone, E. D. Capoluongo, G. D. De Palma, F. Corcione, G. Matarese, F. Salvatore, L. Sacchetti, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10747.

[4] T. Shi, J. Wang, J. Dong, P. Hu, Q. Guo, Pathogens 2023, 12, 1110.

[5] K. Agarwal, L. S. Robinson, S. Aggarwal, L. R. Foster, A. Hernandez-Leyva, H. Lin, B. A. Tortelli, V. P. O Brien, L. Miller, A. L. Kau, H. Reno, N. M. Gilbert, W. G. Lewis, A. L. Lewis, PLoS Biol. 2020, 18, e3000788.

[6] X. Zheng, T. Gong, W. Luo, B. Hu, J. Gao, Y. Li, R. Liu, N. Xie, W. Yang, X. Xu, L. Cheng, C. Zhou, Q. Yuan, C. Huang, X. Peng, X. Zhou, Sci. Adv. 2024, 10, eado0016.

[7] E. Figuero, Y. W. Han, Y. Furuichi, Periodontol 2020, 83, 175.

[8] L. Parhi, T. Alon-Maimon, A. Sol, D. Nejman, A. Shhadeh, T. Fainsod-Levi, O. Yajuk, B. Isaacson, J. Abed, N. Maalouf, A. Nissan, J. Sandbank, E. Yehuda-Shnaidman, F. Ponath, J. Vogel, O. Mandelboim, Z. Granot, R. Straussman, G. Bachrach, Nat. Commun. 2020, 11, 3259.

[9] L. J. Zhou, W. Z. Lin, X. Q. Meng, H. Zhu, T. Liu, L. J. Du, X. B. Bai, B. Y. Chen, Y. Liu, Y. Xu, Y. Xie, R. Shu, F. M. Chen, Y. Q. Zhu, S. Z. Duan, Cardiovasc. Res. 2023, 119, 1706.

[10] S. Kitamoto, H. Nagao-Kitamoto, R. Hein, T. M. Schmidt, N. Kamada, J. Dent. Res. 2020, 99, 1021.

[11] Y. Komiya, Y. Shimomura, T. Higurashi, Y. Sugi, J. Arimoto, S. Umezawa, S. Uchiyama, M. Matsumoto, A. Nakajima, Gut 2019, 68, 1335.

[12] A. D. Kostic, E. Chun, L. Robertson, J. N. Glickman, C. A. Gallini, M. Michaud, T. E. Clancy, D. C. Chung, P. Lochhead, G. L. Hold, E. M. El-Omar, D. Brenner, C. S. Fuchs, M. Meyerson, W. S. Garrett, Cell Host Microbe 2013, 14, 207.

[13] P. Jansen, G. Conrads, J. S. Wenzler, F. Krause, A. Braun, Antibiotics 2023, 12, 1555.

[14] J. Abed, N. Maalouf, A. L. Manson, A. M. Earl, L. Parhi, J. E. M. Emgård, M. Klutstein, S. Tayeb, G. Almogy, K. A. Atlan, S. Chaushu, E. Israeli, O. Mandelboim, W. S. Garrett, G. Bachrach, Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 400.

[15] Y. Fardini, X. Wang, S. Témoin, S. Nithianantham, D. Lee, M. Shoham, Y. W. Han, Mol. Microbiol. 2011, 82, 1468.

[16] F. Ellett, N. I. Kacamak, C. R. Alvarez, E. Oliveira, H. Hasturk, B. J. Paster, A. Kantarci, D. Irimia, J. Oral Microbiol. 2023, 15, 2217067.

[17] F. Chen, S. Guo, Y. Li, Y. Lu, L. Liu, S. Chen, J. An, G. Zhang, Gut Microbes 2025, 17, 2442037.

[18] X. Guo, K. Yu, R. Huang, Mol. Oral Microbiol. 2024, 39, 1.

[19] M. Hong, Z. Li, H. Liu, S. Zheng, F. Zhang, J. Zhu, H. Shi, H. Ye, Z. Chou, L. Gao, J. Diao, Y. Zhang, D. Zhang, S. Chen, H. Zhou, J. Li, Cell Host Microbe 2023, 31, 798.

[20] Y. W. Han, X. Wang, J. Dent. Res. 2013, 92, 485.

[21] X. Meng, G. Ma, X. Zhang, H. Yin, Y. Miao, F. He, Cell Cycle 2024, 23, 294.

[22] L. Hu, Y. Liu, X. Kong, R. Wu, Q. Peng, Y. Zhang, L. Zhou, L. Duan, Front. Immunol. 2021, 12, 658681.

[23] Z. Wang, B. Li, L. Bao, Y. Chen, J. Yang, F. Xu, S. Shi, W. Chen, B. Wang, Y. Liu, J. Inflamm. Res. 2024, 17, 8407.

[24] Z. Zhang, J. Liu, L. Su, W. Huang, Y. Pei, G. Huang, L. Yang, S. Lv, J. Yin, G. Liu, Front. Neurosci. 2023, 17, 1248493.

[25] C. Yan, Q. Diao, Y. Zhao, C. Zhang, X. He, R. Huang, Y. Li, Front. Neurosci. 2022, 16, 884543.

[26] L. Parhi, J. Abed, A. Shhadeh, T. Alon-Maimon, S. Udi, S. L. Ben-Arye, J. Tam, O. Parnas, V. Padler-Karavani, D. Goldman-Wohl, S. Yagel, O. Mandelboim, G. Bachrach, Cell Rep. 2022, 38, 110537.

[27] T. Bonanzinga, P. Conte, G. Anzillotti, V. Longobardi, E. Kon, M. Rescigno, M. Marcacci, EFORT Open Rev. 2024, 9, 969.

[28] J.-M. Berthelot, O. N. Bandiaky, B. Le Goff, G. Amador, A.-G. Chaux, A. Soueidan, F. Denis, Microorganisms 2021, 10, 59.

[29] S. Témoin, A. Chakaki, A. Askari, A. El-Halaby, S. Fitzgerald, R. E. Marcus, Y. W. Han, N. F. Bissada, J. Clin. Rheumatol. 2012, 18, 117.

[30] W. Li, Z. Zhang, R. Wu, M. Mao, Y. Ji, X. Wang, S. Dou, M. Yan, W. Chen, J. Extracell. Vesicles 2025, 14, e70070.

[31] A. T. Jan, Front. Microbiol. 2017, 8, 1053.

[32] K. Hezaveh, R. S. Shinde, A. Klötgen, M. J. Halaby, S. Lamorte, M. T. Ciudad, R. Quevedo, L. Neufeld, Z. Q. Liu, R. Jin, B. T. Grünwald, E. G. Foerster, D. Chaharlangi, M. Guo, P. Makhijani, X. Zhang, T. J. Pugh, D. M. Pinto, I. L. Co, A. P. McGuigan, G. H. Jang, R. Khokha, P. S. Ohashi, G. M. O Kane, S. Gallinger, W. W. Navarre, H. Maughan, D. J. Philpott, D. G. Brooks, T. L. McGaha, Immunity 2022, 55, 324.

[33] M. Toyofuku, N. Nomura, L. Eberl, Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 13.

[34] Z. Ou, B. Situ, X. Huang, Y. Xue, X. He, Q. Li, D. Ou, B. He, J. Chen, Y. Huang, L. Deng, M. Zhang, Q. Wang, L. Zheng, J. Extracell. Vesicles 2023, 12, e12395.

[35] E. J. Jones, C. Booth, S. Fonseca, A. Parker, K. Cross, A. Miquel-Clopés, I. Hautefort, U. Mayer, T. Wileman, R. Stentz, S. R. Carding, Front. Microbiol. 2020, 11, 57.

[36] F. G. Zingl, P. Kohl, F. Cakar, D. R. Leitner, F. Mitterer, K. E. Bonnington, G. N. Rechberger, M. J. Kuehn, Z. Guan, J. Reidl, S. Schild, Cell Host Microbe 2020, 27, 225.

[37] A. J. McBroom, M. J. Kuehn, Mol. Microbiol. 2007, 63, 545.

[38] A. Sabnis, E. V. K. Ledger, V. Pader, A. M. Edwards, PLoS Pathog. 2018, 14, e1006924.

[39] J. Bos, L. H. Cisneros, D. Mazel, Sci. Adv. 2021, 7, eabd1033.

[40] S. Seike, H. Kobayashi, M. Ueda, E. Takahashi, K. Okamoto, H. Yamanaka, Front. Microbiol. 2021, 11, 613650.

[41] T. J. Beveridge, J. Bacteriol. 1999, 181, 4725.

[42] Y. Hua, J. Wang, M. Huang, Y. Huang, R. Zhang, F. Bu, B. Yang, J. Chen, X. Lin, X. Hu, L. Zheng, Q. Wang, Emerg. Microbes Infect. 2022, 11, 1281.

[43] S. Wei, J. Zhang, X. Wu, M. Chen, H. Huang, S. Zeng, Z. Xiang, X. Li, W. Dong, Inflamm. Bowel Dis. 2023, 29, 9.

[44] N. Furuyama, M. P. Sircili, BioMed Res. Int. 2021, 2021, 1490732.

[45] P. Briaud, R. K. Carroll, A. R. Richardson, Infect. Immun. 2020, 88, e00433.

[46] G. Chen, Q. Sun, Q. Cai, H. Zhou, Front. Microbiol. 2022, 13, 815638.

[47] C. Rueter, M. Bielaszewska, Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 91.

[48] A. Pfalzgraff, W. Correa, L. Heinbockel, A. B. Schromm, C. Lübow, N. Gisch, G. Martinez-de-Tejada, K. Brandenburg, G. Weindl, Biochim Biophys Acta, Mol. Cell Biol. Lipids 2019, 1864, 1503.

[49] S. F. Erttmann, P. Swacha, K. M. Aung, B. Brindefalk, H. Jiang, A. Härtlova, B. E. Uhlin, S. N. Wai, N. O. Gekara, Immunity 2022, 55, 847.

[50] N. Díaz Garrido, J. Badia, L. Baldomà, J. Extracell. Vesicles 2021, 10, e12161.

[51] A. A. Musrati, D. Fteita, J. Paranko, E. Könönen, U. K. Gürsoy, Anaerobe 2016, 39, 31.

[52] M. A. Engevik, H. A. Danhof, W. Ruan, A. C. Engevik, A. L. Chang-Graham, K. A. Engevik, Z. Shi, Y. Zhao, C. K. Brand, E. S. Krystofiak, S. Venable, X. Liu, K. D. Hirschi, J. M. Hyser, J. K. Spinler, R. A. Britton, J. Versalovic, mBio 2021, 12, e02706.

[53] J. Liu, C. Hsieh, O. Gelincik, B. Devolder, S. Sei, S. Zhang, S. M. Lipkin, Y. Chang, J. Proteomics 2019, 195, 125.

[54] D. Lamprinaki, P. Garcia-Vello, R. Marchetti, C. Hellmich, K. A. McCord, K. M. Bowles, M. S. Macauley, A. Silipo, C. De Castro, P. R. Crocker, N. Juge, Front. Immunol. 2021, 12, 744184.

[55] X. Wu, J. Xu, X. Yang, D. Wang, X. Xu, Pathogens 2023, 12, 201.

[56] H. Liu, Y. Liu, W. Fan, B. Fan, Cell Commun. Signal. 2022, 20, 196.

[57] Y. Zhao, R. Wu, Y. Duan, X. Kong, Y. Zhang, Y. You, J. Zhang, Y. Wang, L. Zhou, L. Duan, Cell. Mol. Biol. Lett. 2025, 30, 138.

[58] G. Chen, C. Gao, S. Jiang, Q. Cai, R. Li, Q. Sun, C. Xiao, Y. Xu, B. Wu, H. Zhou, J. Adv. Res. 2024, 56, 167.

[59] L. Liu, L. Liang, C. Yang, Y. Zhou, Y. Chen, Gut Microbes 2021, 13, 1.

[60] M. Toyofuku, S. Schild, M. Kaparakis-Liaskos, L. Eberl, Nat. Rev. Microbiol. 2023, 21, 415.

[61] N. De Langhe, S. Van Dorpe, N. Guilbert, A. Vander Cruyssen, Q. Roux, S. Deville, S. Dedeyne, P. Tummers, H. Denys, L. Vandekerckhove, O. De Wever, A. Hendrix, Nat. Commun. 2024, 15, 9410.

[62] L. Turnbull, M. Toyofuku, A. L. Hynen, M. Kurosawa, G. Pessi, N. K. Petty, S. R. Osvath, G. Cárcamo-Oyarce, E. S. Gloag, R. Shimoni, U. Omasits, S. Ito, X. Yap, L. G. Monahan, R. Cavaliere, C. H. Ahrens, I. G. Charles, N. Nomura, L. Eberl, C. B. Whitchurch, Nat. Commun. 2016, 7, 11220.

[63] H. Zhang, Y. Lin, S. Li, J. Bi, J. Zeng, C. Mo, S. Xu, B. Jia, Y. Lu, C. Liu, Z. Liu, Microbiol. Res. 2024, 285, 127788.

[64] S. G. Gabaran, S. Hassani, M. Mahmoodi, M. Salehi, J. Rezaie, Cell Commun. Signal. 2026, 24, 99.

[65] E. D. Avila-Calderón, M. D. S. Ruiz-Palma, M. G. Aguilera-Arreola, N. Velázquez-Guadarrama, E. A. Ruiz, Z. Gomez-Lunar, S. Witonsky, A. Contreras-Rodríguez, Front. Microbiol. 2021, 12, 557902.

[66] R. Juodeikis, S. R. Carding, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2022, 86, e3222.

[67] B. L. Deatherage, J. C. Lara, T. Bergsbaken, S. L. R. Barrett, S. Lara, B. T. Cookson, Mol. Microbiol. 2009, 72, 1395.

[68] J. Y. Kim, J. W. Suh, J. S. Kang, S. B. Kim, Y. K. Yoon, J. W. Sohn, Infect. Chemother. 2023, 55, 1.

[69] F. Samsudin, A. Boags, T. J. Piggot, S. Khalid, Biophys. J. 2017, 113, 1496.

[70] C. Schwechheimer, A. Kulp, M. J. Kuehn, BMC Microbiol. 2014, 14, 324.

[71] C. Schwechheimer, D. L. Rodriguez, M. J. Kuehn, MicrobiologyOpen 2015, 4, 375.

[72] D. Li, L. Zhu, Y. Wang, X. Zhou, Y. Li, Biomed. Pharmacother. 2023, 165, 115120.

[73] T. Nagakubo, N. Nomura, M. Toyofuku, Front. Microbiol. 2020, 10, 3026.

[74] A. J. Kulp, B. Sun, T. Ai, A. J. Manning, N. Orench-Rivera, A. K. Schmid, M. J. Kuehn, PLoS One 2015, 10, e139200.

[75] M. G. Sartorio, E. J. Pardue, M. F. Feldman, M. F. Haurat, Annu. Rev. Microbiol. 2021, 75, 609.

[76] W. Elhenawy, M. Bording-Jorgensen, E. Valguarnera, M. F. Haurat, E. Wine, M. F. Feldman, mBio 2016, 7, e00940.

[77] R. Shrivastava, S. S. Chng, J. Biol. Chem. 2019, 294, 14175.

[78] J. C. Malinverni, T. J. Silhavy, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009, 106, 8009.

[79] S. Roier, F. G. Zingl, F. Cakar, S. Durakovic, P. Kohl, T. O. Eichmann, L. Klug, B. Gadermaier, K. Weinzerl, R. Prassl, A. Lass, G. Daum, J. Reidl, M. F. Feldman, S. Schild, Nat. Commun. 2016, 7, 10515.

[80] L. Mashburn-Warren, J. Howe, P. Garidel, W. Richter, F. Steiniger, M. Roessle, K. Brandenburg, M. Whiteley, Mol. Microbiol. 2008, 69, 491.

[81] J. L. Kadurugamuwa, T. J. Beveridge, J. Bacteriol. 1995, 177, 3998.

[82] C. P Rez-Cruz, O. Carri N, L. Delgado, G. Martinez, C. L Pez-Iglesias, E. Mercade, Appl. Environ. Microb. 2013, 79, 1874.

[83] C. Pérez-Cruz, L. Delgado, C. López-Iglesias, E. Mercade, PLoS One 2015, 10, e116896.

[84] V. Kapatral, I. Anderson, N. Ivanova, G. Reznik, T. Los, A. Lykidis, A. Bhattacharyya, A. Bartman, W. Gardner, G. Grechkin, L. Zhu, O. Vasieva, L. Chu, Y. Kogan, O. Chaga, E. Goltsman, A. Bernal, N. Larsen, M. D'Souza, T. Walunas, G. Pusch, R. Haselkorn, M. Fonstein, N. Kyrpides, R. Overbeek, J. Bacteriol. 2002, 184, 2005.

[85] M. Toyofuku, G. Cárcamo-Oyarce, T. Yamamoto, F. Eisenstein, C. C. Hsiao, M. Kurosawa, K. Gademann, M. Pilhofer, N. Nomura, L. Eberl, Nat. Commun. 2017, 8, 481.

[86] N. Baeza, L. Delgado, J. Comas, E. Mercade, Front. Microbiol. 2021, 12, 713669.

[87] X. Zhang, Y. Wang, R. Fan, L. Zhang, Z. Li, Y. Zhang, W. Zheng, L. Wang, B. Liu, C. Quan, Microbiol. Spectr. 2023, 11, e0039423.

[88] L. Zavan, N. J. Bitto, E. L. Johnston, D. W. Greening, M. Kaparakis Liaskos, Proteomics 2019, 19, e1800209.

[89] J. Klimentova, I. Pavkova, L. Horcickova, J. Bavlovic, O. Kofronova, O. Benada, J. Stulik, Front. Microbiol. 2019, 10, 2304.

[90] N. Taheri, M. Fällman, S. N. Wai, A. Fahlgren, J. Proteomics 2019, 195, 33.

[91] U. S. Kosgodage, P. Matewele, G. Mastroianni, I. Kraev, D. Brotherton, B. Awamaria, A. P. Nicholas, S. Lange, J. M. Inal, Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019, 9, 227.

[92] A. J. Manning, M. J. Kuehn, BMC Microbiol. 2011, 11, 258.

[93] J. A. Welsh, D. C. I. Goberdhan, L. O'Driscoll, E. I. Buzas, C. Blenkiron, B. Bussolati, H. Cai, D. Di Vizio, T. A. P. Driedonks, U. Erdbrügger, J. M. Falcon Perez, Q. L. Fu, A. F. Hill, M. Lenassi, S. K. Lim, M. G. Mahoney, S. Mohanty, A. Möller, R. Nieuwland, T. Ochiya, S. Sahoo, A. C. Torrecilhas, L. Zheng, A. Zijlstra, S. Abuelreich, R. Bagabas, P. Bergese, E. M. Bridges, M. Brucale, D. Burger, R. P. Carney, E. Cocucci, R. Crescitelli, E. Hanser, A. L. Harris, N. J. Haughey, A. Hendrix, A. R. Ivanov, T. Jovanovic Talisman, N. A. Kruh Garcia, V. Ku'Ulei Lyn Faustino, D. Kyburz, C. Lässer, K. M. Lennon, J. Lötvall, A. L. Maddox, E. S. Martens Uzunova, R. R. Mizenko, L. A. Newman, A. Ridolfi, E. Rohde, T. Rojalin, A. Rowland, A. Saftics, U. S. Sandau, J. A. Saugstad, F. Shekari, S. Swift, D. Ter Ovanesyan, J. P. Tosar, Z. Useckaite, F. Valle, Z. Varga, E. van der Pol, M. J. C. van Herwijnen, M. H. M. Wauben, A. M. Wehman, S. Williams, A. Zendrini, A. J. Zimmerman, C. Théry, K. W. Witwer, J. Extracell. Vesicles 2024, 13, e12404.

[94] L. Zhang, D. Zhang, C. Liu, B. Tang, Y. Cui, D. Guo, M. Duan, Y. Tu, H. Zheng, X. Ning, Y. Liu, H. Chen, M. Huang, Z. Niu, Y. Zhao, X. Liu, J. Xie, Adv. Sci. 2024, 11, 2400882.

[95] C. Martin-Gallausiaux, A. Malabirade, J. Habier, P. Wilmes, Front. Immunol. 2020, 11, 583644.

[96] L. Lin, Y. Shi, C. Choong, C. Tai, Molecules 2021, 26, 4081.

[97] G. Li, Y. Sun, Y. Huang, J. Lian, S. Wu, D. Luo, H. Gong, BMC Cancer 2023, 23, 473.

[98] M. Qi, Q. Ding, Y. Shi, K. Wang, J. Liu, J. Zhou, W. Zhang, C. Liu, S. Liang, B. Dong, J. S. Kim, L. Wang, Biomaterials 2026, 324, 123487.

[99] Z. Shen, Y. Pang, R. Kang, X. Zhou, C. Li, S. Yu, L. Luo, F. Liu, J. Zhang, Q. Shen, J. Control. Release 2025, 387, 114203.

[100] W. Shangguan, W. Li, W. Huang, J. Wu, Y. Yu, Y. Huang, L. Yang, M. Xie, Q. Yang, J. Zheng, Y. Zhu, Q. Sun, B. Li, L. Li, Z. Wang, J. Zhao, P. Wu, B. Cheng, Adv. Sci. 2026, 13, e23256.

[101] Humaira, I. Ahmad, H. A. Shakir, M. Khan, M. Franco, M. Irfan, J. Basic Microbiol. 2024, 64, e2400221.

[102] D. Choi, E. Y. Lee, J. Microbiol. Biotechnol. 2025, 35, e2506011.

[103] D. Yang, W. Zhang, H. Zhang, F. Zhang, L. Chen, L. Ma, L. M. Larcher, S. Chen, N. Liu, Q. Zhao, P. Tran, C. Chen, R. N. Veedu, T. Wang, Theranostics 2020, 10, 3684.

[104] J. Stam, S. Bartel, R. Bischoff, J. C. Wolters, J. Chromatogr. B 2021, 1169, 122604.

[105] G. Vergauwen, B. Dhondt, J. Van Deun, E. De Smedt, G. Berx, E. Timmerman, K. Gevaert, I. Miinalainen, V. Cocquyt, G. Braems, R. Van den Broecke, H. Denys, O. De Wever, A. Hendrix, Sci. Rep. 2017, 7, 2704.

[106] D. Bachurski, M. Schuldner, P. H. Nguyen, A. Malz, K. S. Reiners, P. C. Grenzi, F. Babatz, A. C. Schauss, H. P. Hansen, M. Hallek, V. S. E. Pogge, J. Extracell. Vesicles 2019, 8, 1596016.

[107] L. G. Rikkert, R. Nieuwland, L. Terstappen, F. Coumans, J. Extracell. Vesicles 2019, 8, 1555419.

[108] A. Sarra, A. Celluzzi, S. P. Bruno, C. Ricci, S. Sennato, M. G. Ortore, S. Casciardi, C. F. Del, P. Postorino, F. Bordi, A. Masotti, Front. Microbiol. 2020, 11, 290.

[109] R. Szatanek, M. Baj-Krzyworzeka, J. Zimoch, M. Lekka, M. Siedlar, J. Baran, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1153.

[110] Z. Q. Chen, T. T. Tang, R. N. Tang, Y. Zhang, Y. L. Zhang, H. B. Yang, J. Song, Q. Yang, S. F. Qin, F. Chen, Y. X. Zhang, Y. J. Wang, B. Wang, L. L. Lv, B. C. Liu, J. Control. Release 2025, 382, 113673.

[111] L. N. Ponce-Gonzalez, W. Sudjarwo, J. L. Toca-Herrera, Microsc. Res. Tech. 2025, 88, 1626.

[112] S. Seepma, B. Kuipers, M. Wolthers, ACS Omega 2023, 8, 43521.

[113] M. Wen, J. Wang, Z. Ou, G. Nie, Y. Chen, M. Li, Z. Wu, S. Xiong, H. Zhou, Z. Yang, G. Long, J. Su, H. Liu, Y. Jing, Z. Wen, Y. Fu, T. Zhou, H. Xie, W. Guan, X. Sun, Z. Wang, J. Wang, X. Chen, L. Jiang, X. Qin, Y. Xue, M. Huang, X. Huang, R. Pan, H. Zhen, Y. Du, Q. Li, X. Huang, Y. Wu, P. Wang, K. Zhao, B. Situ, X. Hu, L. Zheng, Interdiscip. Med. 2023, 1, e20230017.

[114] A. C. Fux, M. C. Casonato, S. Michelini, B. J. Swartzwelter, A. Neusch, P. Italiani, M. Himly, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 8395.

[115] R. A. Alfirdous, T. A. Alquiria, R. C. Jacinto, F. C. Martinho, Int. Endod. J. 2022, 55, 1081.

[116] X. Yang, S. Zhang, T. Ning, J. Wu, MedComm 2025, 6, e70465.

[117] G. C. Bibek, P. Zhou, C. Wu, Cell Host Microbe 2024, 32, 443.

[118] M. Krieger, Y. M. AbdelRahman, D. Choi, E. A. Palmer, A. Yoo, S. McGuire, J. Kreth, J. Merritt, Cell Host Microbe 2024, 32, 479.

[119] M. Krieger, M. Guo, J. Merritt, Gut Microbes 2024, 16, 2415490.

[120] M. A. Casasanta, C. C. Yoo, B. Udayasuryan, B. E. Sanders, A. Umaña, Y. Zhang, H. Peng, A. J. Duncan, Y. Wang, L. Li, S. S. Verbridge, D. J. Slade, Sci. Signal. 2020, 13, a9157.

[121] J. P. Connolly, L. Kelly, mBio 2025, 16, e0298924.

[122] C. K. Lau, K. D. Krewulak, H. J. Vogel, FEMS Microbiol. Rev. 2016, 40, 273.

[123] M. Wolf, T. Steinberg, K. J. Scholz, A. Kruse, S. Rezasoltani, G. Conrads, A. Al-Ahmad, F. Cieplik, Curr. Res. Microb. Sci. 2025, 9, 100414.

[124] J. Abed, J. E. M. Emgård, G. Zamir, M. Faroja, G. Almogy, A. Grenov, A. Sol, R. Naor, E. Pikarsky, K. A. Atlan, A. Mellul, S. Chaushu, A. L. Manson, A. M. Earl, N. Ou, C. A. Brennan, W. S. Garrett, G. Bachrach, Cell Host Microbe 2016, 20, 215.

[125] K. Cochrane, A. Manson McGuire, M. E. Priest, A. Abouelleil, G. C. Cerqueira, R. Lo, A. M. Earl, E. Allen-Vercoe, Anaerobe 2016, 38, 125.

[126] D. N. Toussi, X. Liu, P. Massari, Clin. Vaccine Immunol. 2012, 19, 1093.

[127] C. Gur, Y. Ibrahim, B. Isaacson, R. Yamin, J. Abed, M. Gamliel, J. Enk, Y. Bar-On, N. Stanietsky-Kaynan, S. Coppenhagen-Glazer, N. Shussman, G. Almogy, A. Cuapio, E. Hofer, D. Mevorach, A. Tabib, R. Ortenberg, G. Markel, K. Miklić, S. Jonjic, C. A. Brennan, W. S. Garrett, G. Bachrach, O. Mandelboim, Immunity 2015, 42, 344.

[128] C. W. Kaplan, X. Ma, A. Paranjpe, A. Jewett, R. Lux, S. Kinder-Haake, W. Shi, Infect. Immun. 2010, 78, 4773.

[129] M. R. Rubinstein, X. Wang, W. Liu, Y. Hao, G. Cai, Y. W. Han, Cell Host Microbe 2013, 14, 195.

[130] T. Heise, P. Dersch, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 3375.

[131] G. Bachrach, G. Rosen, M. Bellalou, R. Naor, M. N. Sela, Oral Microbiol. Immunol. 2004, 19, 155.

[132] R. F. Maldonado, I. Sá-Correia, M. A. Valvano, Fems Microbiol. Rev. 2016, 40, 480.

[133] H. Nikaido, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2003, 67, 593.

[134] P. Kumari, S. O. Vasudevan, A. J. Russo, S. S. Wright, V. Fraile-Ágreda, D. Krajewski, E. R. Jellison, I. Rubio, M. Bauer, A. Shimoyama, K. Fukase, Y. Zhang, J. S. Pachter, S. K. Vanaja, V. A. Rathinam, Nat. Cell Biol. 2023, 25, 1860.

[135] N. J. Bitto, R. Chapman, S. Pidot, A. Costin, C. Lo, J. Choi, T. D Cruze, E. C. Reynolds, S. G. Dashper, L. Turnbull, C. B. Whitchurch, T. P. Stinear, K. J. Stacey, R. L. Ferrero, Sci. Rep 2017, 7, 7072.

[136] J. W. Choi, S. C. Kim, S. H. Hong, H. J. Lee, J. Dent. Res. 2017, 96, 458.

[137] G. Canalejo-Marco, M. Arruebo, V. Sebastian, Colloids Surf. B Biointerfaces 2026, 258, 115235.

[138] M. F. Haurat, J. Aduse-Opoku, M. Rangarajan, L. Dorobantu, M. R. Gray, M. A. Curtis, M. F. Feldman, J. Biol. Chem. 2011, 286, 1269.

[139] R. Patini, E. Staderini, C. Lajolo, L. Lopetuso, H. Mohammed, L. Rimondini, V. Rocchetti, F. Franceschi, M. Cordaro, P. Gallenzi, Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2018, 22, 5775.

[140] X. Wu, H. Chen, Y. Wang, Y. Gu, J. Dent. Res. 2020, 99, 577.

[141] A. Almubarak, K. Tanagala, P. N. Papapanou, E. Lalla, F. Momen-Heravi, Front. Immunol. 2020, 11, 330.

[142] R. R. Amaral, T. Braga, J. F. Siqueira, I. N. Rôças, C. T. C. Da Costa Rachid, A. G. G. Oliveira, M. I. de Souza Côrtes, R. M. Love, J. Endodont 2022, 48, 487.

[143] A. T. Chow, S. Y. Quah, G. Bergenholtz, K. C. Lim, V. S. H. Yu, K. S. Tan, Int. Endod. J. 2019, 52, 201.

[144] S. Wang, A. Song, J. Xie, Y. Wang, W. Wang, M. Zhang, Z. Wu, Q. Yang, H. Li, J. Zhang, Z. Sun, Nat. Commun. 2024, 15, 3669.

[145] P. Chakraborty, T. Karmakar, N. Arora, G. Mukherjee, Heliyon 2018, 4, e00880.

[146] Z. Li, G. Chen, P. Wang, M. Sun, J. Zhao, A. Li, Q. Sun, Front Cell Infect Mi 2021, 11, 780067.

[147] I. B. McInnes, G. Schett, N. Engl. J. Med. 2011, 365, 2205.

[148] K. Yokota, K. Sato, T. Miyazaki, Y. Aizaki, S. Tanaka, M. Sekikawa, N. Kozu, Y. Kadono, H. Oda, T. Mimura, Arthritis Rheumatol. 2021, 73, 1145.

[149] R. Ungaro, S. Mehandru, P. B. Allen, L. Peyrin-Biroulet, J. Colombel, Lancet 2017, 389, 1756.

[150] P. Cao, Y. Chen, X. Guo, Y. Chen, W. Su, N. Zhan, W. Dong, Front. Pharmacol. 2020, 11, 106.

[151] K. Takeda, T. Kaisho, S. Akira, Annu. Rev. Immunol. 2003, 21, 335.

[152] S. Onoue, M. Niwa, Y. Isshiki, K. Kawahara, Microbiol. Immunol. 1996, 40, 323.

[153] H. Takada, T. Ogawa, F. Yoshimura, K. Otsuka, S. Kokeguchi, K. Kato, T. Umemoto, S. Kotani, Infect. Immun. 1988, 56, 855.

[154] H. Sung, J. Ferlay, R. L. Siegel, M. Laversanne, I. Soerjomataram, A. Jemal, F. Bray, CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209.

[155] G. Piccinno, K. N. Thompson, P. Manghi, A. R. Ghazi, A. M. Thomas, A. Blanco-Míguez, F. Asnicar, K. Mladenovic, F. Pinto, F. Armanini, M. Punčochář, E. Piperni, V. Heidrich, G. Fackelmann, G. Ferrero, S. Tarallo, L. H. Nguyen, Y. Yan, N. A. Keles, B. G. Tuna, V. Vymetalkova, M. Trompetto, V. Liska, T. Hucl, P. Vodicka, B. Bencsiková, M. Čarnogurská, V. Popovici, F. Marmorino, C. Cremolini, B. Pardini, F. Cordero, M. Song, A. T. Chan, L. Derosa, L. Zitvogel, C. Huttenhower, A. Naccarati, E. Budinska, N. Segata, Nat. Med. 2025, 31, 2416.

[156] J. Zhu, S. Schwörer, M. Berisa, Y. J. Kyung, K. W. Ryu, J. Yi, X. Jiang, J. R. Cross, C. B. Thompson, Science 2021, 372, 968.

[157] S. Wisnovsky, L. Möckl, S. A. Malaker, K. Pedram, G. T. Hess, N. M. Riley, M. A. Gray, B. A. H. Smith, M. C. Bassik, W. E. Moerner, C. R. Bertozzi, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2021, 118, e2015024118.

[158] C. Di Carluccio, F. Nieto-Fabregat, L. Cerofolini, C. Abreu, L. Padilla-Cortés, G. R. Gheorghita, A. A. Masi, L. Buono, M. Gumah Adam Ali, D. Lamprinaki, A. Molinaro, N. Juge, G. Smaldone, O. Vaněk, M. Fragai, R. Marchetti, A. Silipo, JACS Au 2025, 5, 5367.

[159] A. Mantovani, F. Marchesi, A. Malesci, L. Laghi, P. Allavena, Nat. Rev. Clin. Oncol. 2017, 14, 399.

[160] M. Locati, G. Curtale, A. Mantovani, Annu. Rev. Pathol. 2020, 15, 123.

[161] O. R. Colegio, N. Q. Chu, A. L. Szabo, T. Chu, A. M. Rhebergen, V. Jairam, N. Cyrus, C. E. Brokowski, S. C. Eisenbarth, G. M. Phillips, G. W. Cline, A. J. Phillips, R. Medzhitov, Nature 2014, 513, 559.

[162] Y. Wang, M. Zu, B. Li, R. L. Reis, S. C. Kundu, B. Xiao, Trends Biotechnol. 2025, 43, 3005.

[163] S. Bhar, M. J. Edelmann, M. K. Jones, J. Proteomics 2021, 231, 103994.

[164] P. Han, P. M. Bartold, C. Salomon, S. Ivanovski, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2423.

[165] J. P. Connolly, L. Kelly, mBio 2025, 16, e0298924.

[166] M. Kaparakis-Liaskos, R. L. Ferrero, Nat. Rev. Immunol. 2015, 15, 375.

[167] J. Klimentová, J. Stulík, Microbiol. Res. 2015, 170, 1.

[168] L. Chen, R. Zhao, J. Shen, N. Liu, Z. Zheng, Y. Miao, J. Zhu, L. Zhang, Y. Wang, H. Fang, J. Zhou, M. Li, Y. Yang, Z. Liu, Q. Chen, Adv. Mater. 2023, 35, 2306281.

[169] Q. Chen, G. Huang, W. Wu, J. Wang, J. Hu, J. Mao, P. K. Chu, H. Bai, G. Tang, Adv. Mater. 2020, 32, 1908185.

[170] J. T. Prior, C. Davitt, J. Kurtz, P. Gellings, J. B. McLachlan, L. A. Morici, Pharmaceutics 2021, 13, 131.

[171] Q. Chai, D. Li, M. Zhang, Y. Gu, A. Li, X. Wu, X. Liu, J. Liu, Drug Resist. Update 2025, 83, 101277.

[172] P. Castro-Vargas, F. Barloy-Hubler, L. Acuña-Amador, Odovtos-Int. J. Dent. Sc. 2024, 26, 41.

[173] K. S. Park, K. H. Choi, Y. S. Kim, B. S. Hong, O. Y. Kim, J. H. Kim, C. M. Yoon, G. Y. Koh, Y. K. Kim, Y. S. Gho, PLoS One 2010, 5, e11334.

[174] K. Svennerholm, K. S. Park, J. Wikström, C. Lässer, R. Crescitelli, G. V. Shelke, S. C. Jang, S. Suzuki, E. Bandeira, C. S. Olofsson, J. Lötvall, Sci. Rep. 2017, 7, 17434.

[175] L. Qiao, Y. Rao, K. Zhu, X. Rao, R. Zhou, Front. Microbiol. 2021, 12, 729369.

[176] K. S. Park, K. Svennerholm, R. Crescitelli, C. Lässer, I. Gribonika, J. Lötvall, J. Extracell. Vesicles 2021, 10, e12120.

[177] L. Chen, J. L. Valentine, C. J. Huang, C. E. Endicott, T. D. Moeller, J. A. Rasmussen, J. R. Fletcher, J. M. Boll, J. A. Rosenthal, J. Dobruchowska, Z. Wang, C. Heiss, P. Azadi, D. Putnam, M. S. Trent, B. D. Jones, M. P. DeLisa, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113, E3609.

[178] B. D. Needham, S. M. Carroll, D. K. Giles, G. Georgiou, M. Whiteley, M. S. Trent, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013, 110, 1464.

[179] K. S. Park, K. Svennerholm, R. Crescitelli, C. Lässer, I. Gribonika, M. Andersson, J. Boström, H. Alalam, A. M. Harandi, A. Farewell, J. Lötvall, J. Nanobiotechnol. 2023, 21, 156.

[180] J. J. Rennick, A. P. R. Johnston, R. G. Parton, Nat. Nanotechnol. 2021, 16, 266.

Rights & permissions

2026 The Author(s). Interdisciplinary Medicine published by Wiley-VCH GmbH on behalf of Nanfang Hospital, Southern Medical University.