Engineered extracellular vesicles for precision renal therapy: Bioengineering strategies and clinical translation

Abstract

Extracellular vesicles (EVs) have emerged as promising nanotherapeutics for kidney diseases due to their innate biocompatibility, barrier penetration, and regenerative cargo delivery. However, native EVs face critical limitations including low drug-loading efficiency, poor renal targeting, and batch heterogeneity, hampering their clinical utility. Recent advances in EV bioengineering—encompassing cargo loading (electroporation, transfection), membrane modification (ligand conjugation, biomimetic vesicles), and donor cell preconditioning (hypoxia, pharmacological priming)—have significantly enhanced therapeutic precision and efficacy. Integration with biomaterials (e.g., responsive hydrogels, scaffolds) further enables sustained release and targeted delivery, improving outcomes in kidney injury models. This review systematically analyzes these innovative strategies, highlighting mechanistic insights, comparative advantages, and unresolved challenges. We critically evaluate ongoing clinical trials and propose scalable manufacturing solutions and regulatory frameworks to accelerate translation. Engineered EVs represent a next-generation platform for personalized renal nanomedicine, poised to bridge the regenerative potential with clinical reality.

Keywords

extracellular vesicles / nanomaterials / nanotechnology / renal therapy

References

[1] Z. Hu, S. Qian, Q. Zhao, B. Lu, Q. Lu, Y. Wang, L. Zhang, X. Mao, D. Wang, W. Cui, X. Sun, Smart Med. 2024, 3, e20240005.

[2] L. Fan, L. Wang, X. Wang, H. Zhang, Biomed. Technol. 2023, 4, 24.

[3] J. A. Welsh, D. C. I. Goberdhan, L. O'Driscoll, E. I. Buzas, C. Blenkiron, B. Bussolati, H. Cai, D. Di Vizio, T. A. P. Driedonks, U. Erdbrügger, J. M. Falcon-Perez, Q. L. Fu, A. F. Hill, M. Lenassi, S. K. Lim, M. G. Mahoney, S. Mohanty, A. Möller, R. Nieuwland, T. Ochiya, S. Sahoo, A. C. Torrecilhas, L. Zheng, A. Zijlstra, S. Abuelreich, R. Bagabas, P. Bergese, E. M. Bridges, M. Brucale, D. Burger, R. P. Carney, E. Cocucci, R. Crescitelli, E. Hanser, A. L. Harris, N. J. Haughey, A. Hendrix, A. R. Ivanov, T. Jovanovic-Talisman, N. A. Kruh-Garcia, V. Ku'ulei-Lyn Faustino, D. Kyburz, C. Lässer, K. M. Lennon, J. Lötvall, A. L. Maddox, E. S. Martens-Uzunova, R. R. Mizenko, L. A. Newman, A. Ridolfi, E. Rohde, T. Rojalin, A. Rowland, A. Saftics, U. S. Sandau, J. A. Saugstad, F. Shekari, S. Swift, D. Ter-Ovanesyan, J. P. Tosar, Z. Useckaite, F. Valle, Z. Varga, E. van der Pol, M. J. C. van Herwijnen, M. H. M. Wauben, A. M. Wehman, S. Williams, A. Zendrini, A. J. Zimmerman, C. Théry, K. W. Witwer, J. Extracell. Vesicles 2024, 13, e12404.

[4] Q. Hu, S. Zhang, Y. Yang, J. Q. Yao, W. F. Tang, C. J. Lyon, T. Y. Hu, M. H. Wan, Mil. Med. Res. 2022, 9, 61.

[5] C. Jin, L. Xue, L. Zhang, L. Yu, P. Wu, H. Qian, Adv. Healthcare Mater. 2024, 14, e2402480.

[6] Z. Ding, Z. F. Greenberg, M. F. Serafim, S. Ali, J. C. Jamieson, D. O. Traktuev, K. March, M. He, Extracell. Vesicle 2024, 3, 100034.

[7] R. Cecchin, Z. Troyer, K. Witwer, K. V. Morris, Mol. Ther. 2023, 31, 1225.

[8] C. Bernal, C. How-Volkman, M. Spencer, A. El-Shamy, A. M. Mohieldin, Life 2024, 14, 163.

[9] D. S. Thalakiriyawa, P. R. Jayasooriya, W. L. Dissanayaka, Curr. Mol. Med. 2022, 22, 98.

[10] Y. Huang, L. Yang, Stem Cell Res. Ther. 2021, 12, 435.

[11] S. Ghadami, K. Dellinger, Front. Mol. Biosci. 2023, 10, 1198044.

[12] R. R. Corrêa, E. M. Juncosa, R. Masereeuw, R. S. Lindoso, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5787.

[13] F. Yuan, L. O. Lerman, Expert Opin. Ther. Targets 2024, 28, 979.

[14] M. A. Kumar, S. K. Baba, H. Q. Sadida, S. A. Marzooqi, J. Jerobin, F. H. Altemani, N. Algehainy, M. A. Alanazi, A. B. Abou-Samra, R. Kumar, A. S. Al-Shabeeb Akil, M. A. Macha, R. Mir, A. A. Bhat, Signal Transduct. Target. Ther. 2024, 9, 27.

[15] B. Mateescu, E. J. K. Kowal, B. W. M. van Balkom, S. Bartel, S. N. Bhattacharyya, E. I. Buzás, A. H. Buck, P. de Candia, F. W. N. Chow, S. Das, T. A. P. Driedonks, L. Fernández-Messina, F. Haderk, A. F. Hill, J. C. Jones, K. R. Van Keuren-Jensen, C. P. Lai, C. Lässer, I. di Liegro, T. R. Lunavat, M. J. Lorenowicz, S. L. N. Maas, I. Mäger, M. Mittelbrunn, S. Momma, K. Mukherjee, M. Nawaz, D. M. Pegtel, M. W. Pfaffl, R. M. Schiffelers, H. Tahara, C. Théry, J. P. Tosar, M. H. M. Wauben, K. W. Witwer, E. N. M. Nolte-'t Hoen, J. Extracell. Vesicles 2017, 6, 1286095.

[16] R. E. Veerman, L. Teeuwen, P. Czarnewski, G. Güclüler Akpinar, A. Sandberg, X. Cao, M. Pernemalm, L. M. Orre, S. Gabrielsson, M. Eldh, J. Extracell. Vesicles 2021, 10, e12128.

[17] Z. F. Greenberg, S. Ali, A. Brock, J. Jiang, T. D. Schmittgen, S. Han, S. J. Hughes, K. S. Graim, M. He, J. Nanobiotechnol. 2025, 23, 467.

[18] B. Li, W. Wu, W. Xu, H. Qian, C. Ji, J. Nanobiotechnol. 2025, 23, 678.

[19] K. O'Brien, K. Breyne, S. Ughetto, L. C. Laurent, X. O. Breakefield, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020, 21, 585.

[20] X. Zhu, M. Gao, Y. Yang, W. Li, J. Bao, Y. Li, Pharmaceutics 2023, 15, 984.

[21] O. M. Elsharkasy, J. Z. Nordin, D. W. Hagey, O. G. de Jong, R. M. Schiffelers, S. E. Andaloussi, P. Vader, Adv. Drug Deliv. Rev. 2020, 159, 332.

[22] G. van Niel, G. D'Angelo, G. Raposo, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018, 19, 213.

[23] M. Richter, P. Vader, G. Fuhrmann, Adv. Drug Deliv. Rev. 2021, 173, 416.

[24] Y. Xia, J. Zhang, G. Liu, J. Wolfram, Adv. Mater. 2024, 36, e2403199.

[25] J. Chen, P. Li, T. Zhang, Z. Xu, X. Huang, R. Wang, L. Du, Front. Bioeng. Biotechnol. 2021, 9, 811971.

[26] D. C. Watson, B. C. Yung, C. Bergamaschi, B. Chowdhury, J. Bear, D. Stellas, A. Morales-Kastresana, J. C. Jones, B. K. Felber, X. Chen, G. N. Pavlakis, J. Extracell. Vesicles 2018, 7, 1442088.

[27] X. Zhang, H. Zhang, J. Gu, J. Zhang, H. Shi, H. Qian, D. Wang, W. Xu, J. Pan, H. A. Santos, Adv. Mater. 2021, 33, 2005709.

[28] W. Chen, P. Wu, C. Jin, Y. Chen, C. Li, H. Qian, J. Nanobiotechnol. 2024, 22, 215.

[29] J. Zhu, S. Wang, D. Yang, W. Xu, H. Qian, J. Nanobiotechnol. 2023, 21, 164.

[30] S.-M. Wang, D. Wang, Y.-Q. Shen, M.-H. Wang, F. Jia, Z. Pan, L. Dong, X.-Y. Zheng, H.-Q. Wen, R. Xu, Chem. Eng. J. 2025, 507, 160234.

[31] R. Kalluri, V. S. LeBleu, Science 2020, 367, eaau6977.

[32] J. Wu, Y. Ma, Y. Chen, J. Nanobiotechnol. 2023, 21, 147.

[33] J. Rädler, D. Gupta, A. Zickler, S. E. Andaloussi, Mol. Ther. 2023, 31, 1231.

[34] C. Mas-Bargues, M. Alique, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 4250.

[35] G. Parthasarathy, P. Hirsova, E. Kostallari, G. S. Sidhu, S. H. Ibrahim, H. Malhi, Compr. Physiol. 2023, 13, 4631.

[36] N. Aloi, G. Drago, S. Ruggieri, F. Cibella, P. Colombo, V. Longo, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 1205.

[37] Q. Zhang, D. K. Jeppesen, J. N. Higginbotham, J. L. Franklin, R. J. Coffey, Nat. Protoc. 2023, 18, 1462.

[38] Y. Huang, L. Yang, Stem Cell Res. Ther. 2021, 12, 219.

[39] Y. Zhuang, S. Jiang, C. Yuan, K. Lin, Front. Bioeng. Biotechnol. 2022, 10, 1022368.

[40] P. Vader, E. A. Mol, G. Pasterkamp, R. M. Schiffelers, Adv. Drug Deliv. Rev. 2016, 106, 148.

[41] Y. Yaghoubi, A. Movassaghpour, M. Zamani, M. Talebi, A. Mehdizadeh, M. Yousefi, Life Sci. 2019, 233, 116733.

[42] H. Abbaszadeh, F. Ghorbani, M. Derakhshani, A. Movassaghpour, M. Yousefi, J. Cell. Physiol. 2020, 235, 706.

[43] W. Yu, X. Jia, H. Qiao, D. Liu, Y. Sun, R. Yan, C. Zhang, N. Yu, Y. Song, M. Ling, Z. Zhang, X. Li, C. Zhao, Y. Xing, J. Proteomics 2025, 310, 105335.

[44] X. Wu, X. Wu, Z. Wang, X. Tian, C. Zhang, G. Cao, Y. Gu, T. Yan, Drug Deliv. Transl. Res. 2025, 15, 925.

[45] K. Zhang, S. Zheng, J. Wu, J. He, Y. Ouyang, C. Ao, R. Lang, Y. Jiang, Y. Yang, H. Xiao, Y. Li, M. Li, H. Wang, C. Li, D. Wu, FASEB J 2024, 38, e23599.

[46] Z. Wang, Y. Yu, L. Jin, X. Tan, B. Liu, Z. Zhang, Z. Wang, C. Long, L. Shen, G. Wei, D. He, Eur. J. Pharmacol. 2023, 952, 175523.

[47] Y. Wan, Y. Yu, C. Yu, J. Luo, S. Wen, L. Shen, G. Wei, Y. Hua, Ren. Fail. 2023, 45, 2221138.

[48] I. Krishnan, A. M. L. Chan, J. X. Law, M. H. Ng, J. J. Jayapalan, Y. Lokanathan, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 5340.

[49] X. Zhou, H. Cao, J. Guo, Y. Yuan, G. Ni, Pharmaceutics 2022, 14, 1012.

[50] Y. Wang, M. Zhao, W. Li, Y. Yang, Z. Zhang, R. Ma, M. Wu, Front. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 656153.

[51] Y. Chen, X. Yang, M. Feng, Y. Yu, Y. Hu, W. Jiang, Front. Pharmacol. 2024, 15, 1327149.

[52] J. Lv, Y. N. Hao, X. P. Wang, W. H. Lu, L. Y. Xie, D. Niu, Ren. Fail. 2023, 45, 2177082.

[53] Y. Liu, Y. Guo, S. Bao, H. Huang, W. Liu, W. Guo, Cell Death Dis. 2022, 13, 278.

[54] F. Wan, R. C. Yang, Y. W. Tang, X. L. Tang, T. Ye, J. Zheng, H. Q. Zhang, Y. Lin, Eur. J. Med. Res. 2022, 27, 118.

[55] Y. Liu, W. Guo, Y. Guo, X. Chen, W. Liu, Front. Biosci. (Landmark Ed.) 2022, 27, 17.

[56] Y. Xiao, S. Mareddy, R. Crawford, Int. J. Oral Sci. 2010, 2, 127.

[57] L. N. Zhou, J. C. Wang, P. L. M. Zilundu, Y. Q. Wang, W. P. Guo, S. X. Zhang, H. Luo, J. H. Zhou, R. D. Deng, D. F. Chen, Stem Cell Res. Ther. 2020, 11, 153.

[58] Y. Qin, G. Ge, P. Yang, L. Wang, Y. Qiao, G. Pan, H. Yang, J. Bai, W. Cui, D. Geng, Adv. Sci. 2023, 10, 2207334.

[59] Y. Wang, L. Cheng, H. Zhao, Z. Li, J. Chen, Y. Cen, Z. Zhang, Front. Med. 2022, 9, 858824.

[60] H. Liu, H. Deng, H. Huang, J. Cao, X. Wang, Z. Zhou, Z. Zhong, D. Chen, G. Peng, Front. Vet. Sci. 2024, 11, 1456855.

[61] Y. Hao, J. Miao, W. Liu, K. Cai, X. Huang, L. Peng, Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2021, 14, 1405.

[62] J. Shi, J. Duan, H. Gong, Y. Pang, L. Wang, Y. Yan, J. Cell Mol. Med. 2019, 23, 7268.

[63] Z. Bian, X. Wang, R. Zhu, S. Chen, Cytotherapy 2023, 25, 310.

[64] Y. He, X. Li, B. Huang, Y. Yang, N. Luo, W. Song, B. Huang, Shock 2023, 60, 419.

[65] Z. G. Wang, Z. Y. He, S. Liang, Q. Yang, P. Cheng, A. M. Chen, Stem Cell Res. Ther. 2020, 11, 511.

[66] S. Rao, Z. He, Z. Wang, H. Yin, X. Hu, Y. Tan, T. Wan, H. Zhu, Y. Luo, X. Wang, H. Li, Z. Wang, X. Hu, C. Hong, Y. Wang, M. Luo, W. Du, Y. Qian, S. Tang, H. Xie, C. Chen, Acta Pharm. Sin. B 2024, 14, 1166.

[67] Y. J. Dong, J. J. Hu, Y. T. Song, Y. Y. Gao, M. J. Zheng, C. Y. Zou, M. Xiong, J. Li-Ling, H. Yang, H. Q. Xie, Tissue Eng. Part B Rev 2024, 30, 176.

[68] Y. Sun, Y. Zhao, Y. Lu, H. Li, J. Xiang, D. Yang, J. Wang, X. Gao, Y. Wang, Int. Urol. Nephrol. 2024, 56, 1449.

[69] Z. Sun, J. Wu, Q. Bi, W. Wang, Stem Cell Res. Ther. 2022, 13, 297.

[70] Y. R. Duan, B. P. Chen, F. Chen, S. X. Yang, C. Y. Zhu, Y. L. Ma, Y. Li, J. Shi, J. Cell Mol. Med. 2021, 25, 10798.

[71] W. Lu, Y. Guo, H. Liu, T. Zhang, M. Zhang, X. Li, Z. Li, M. Shi, Z. Jiang, Z. Zhao, S. Yang, Z. Li, Biomater. Res. 2024, 28, 0013.

[72] Y. Zhang, J. Wang, B. Yang, R. Qiao, A. Li, H. Guo, J. Ding, H. Li, H. Ye, D. Wu, L. Cui, S. Yang, Front. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 610587.

[73] S. Zhao, Y. Di, H. Fan, C. Xu, H. Li, Y. Wang, W. Wang, C. Li, J. Wang, Mol. Biomed. 2024, 5, 60.

[74] B. Li, C. Qi, Y. Zhang, L. Shi, J. Zhang, H. Qian, C. Ji, J. Nanobiotechnol. 2024, 22, 583.

[75] C. Grange, B. Bussolati, Nat. Rev. Nephrol. 2022, 18, 499.

[76] W. Huang, X. Y. Zhu, A. Lerman, L. O. Lerman, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2022, 17, 1418.

[77] M. Kosanović, A. Llorente, S. Glamočlija, J. M. Valdivielso, M. Bozic, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3887.

[78] A. Song, M. Wang, K. Xie, J. Lu, B. Zhao, W. Wu, C. Qian, W. Hong, L. Gu, FASEB J 2024, 38, e70085.

[79] X. Zhong, T. T. Tang, A. R. Shen, J. Y. Cao, J. Jing, C. Wang, X. X. Zhu, Y. Wen, Z. L. Li, B. Wang, S. F. Qin, B. C. Liu, L. L. Lv, NPJ Regen. Med. 2022, 7, 73.

[80] X. Liu, Z. Liu, C. Wang, J. Miao, S. Zhou, Q. Ren, N. Jia, L. Zhou, Y. Liu, Cell Death Dis. 2023, 14, 672.

[81] Y. Zhang, H. Huang, W. Liu, S. Liu, X. Y. Wang, Z. L. Diao, A. H. Zhang, W. Guo, X. Han, X. Dong, O. Katilov, Cell Death Dis. 2021, 12, 335.

[82] P. Wan, X. Tan, M. Sheng, Y. Xiang, P. Wang, M. Yu, Crit. Rev. Immunol. 2024, 44, 53.

[83] Y. Ding, Y. Li, Z. Sun, X. Han, Y. Chen, Y. Ge, Z. Mao, W. Wang, J. Nanobiotechnol. 2021, 19, 368.

[84] H. Liu, R. Li, H. Yang, B. Situ, G. Wang, K. Xu, J. Su, Small Sci. 2025, 5, 2400474.

[85] X. Kong, H. Liu, S. Chen, Z. Liu, Q. Chen, X. Li, H. Hu, J. Su, Y. Shi, J. Control. Release 2025, 382, 113751.

[86] T. T. Tang, B. Wang, M. Wu, Z. L. Li, Y. Feng, J. Y. Cao, D. Yin, H. Liu, R. N. Tang, S. D. Crowley, L. L. Lv, B. C. Liu, Sci. Adv. 2020, 6, eaaz0748.

[87] Y. Li, C. Hu, P. Zhai, J. Zhang, J. Jiang, J. Suo, B. Hu, J. Wang, X. Weng, X. Zhou, T. R. Billiar, J. A. Kellum, M. Deng, Z. Peng, Kidney Int. 2024, 105, 508.

[88] C. Ji, J. Zhang, L. Shi, H. Shi, W. Xu, J. Jin, H. Qian, NPJ Regen. Med. 2024, 9, 3.

[89] J. Tan, L. Feng, N. D. Ragavan, O. Chai Theam, X. Li, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2024, 741, 151013.

[90] J. Jin, F. Qian, D. Zheng, W. He, J. Gong, Q. He, Int. J. Nanomed. 2021, 16, 3565.

[91] H. I. Kim, J. Park, Y. Zhu, X. Wang, Y. Han, D. Zhang, Exp. Mol. Med. 2024, 56, 836.

[92] H. Kim, D. Kim, H. Nam, S. Moon, Y. J. Kwon, J. B. Lee, Methods 2020, 177, 80.

[93] C. Liu, C. Su, Theranostics 2019, 9, 1015.

[94] J. Z. Nordin, J. Extracell. Vesicles 2022, 11, e12227.

[95] M. Tapparo, S. Bruno, F. Collino, G. Togliatto, M. C. Deregibus, P. Provero, S. Wen, P. J. Quesenberry, G. Camussi, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2381.

[96] W. Zhang, Y. Yuan, X. Li, J. Luo, Z. Zhou, L. Yu, G. Wang, Front. Immunol. 2022, 13, 900963.

[97] Z. Han, S. Liu, Y. Pei, Z. Ding, Y. Li, X. Wang, D. Zhan, S. Xia, T. Driedonks, K. W. Witwer, R. G. Weiss, P. C. M. van Zijl, J. W. M. Bulte, L. Cheng, G. Liu, J. Extracell. Vesicles 2021, 10, e12054.

[98] X. M. Xi, S. J. Xia, R. Lu, Pharmazie 2021, 76, 61.

[99] W. Zhao, K. Li, L. Li, R. Wang, Y. Lei, H. Yang, L. Sun, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 7715.

[100] H. Kim, E. H. Kim, G. Kwak, S. G. Chi, S. H. Kim, Y. Yang, Int. J. Mol. Sci. 2020, 22, 14.

[101] A. A. Danilushkina, C. C. Emene, N. A. Barlev, M. O. Gomzikova, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 13247.

[102] H. Zeng, S. Guo, X. Ren, Z. Wu, S. Liu, X. Yao, Cells 2023, 12, 1416.

[103] T. T. Tang, B. Wang, Z. L. Li, Y. Wen, S. T. Feng, M. Wu, D. Liu, J. Y. Cao, Q. Yin, D. Yin, Y. Q. Fu, Y. M. Gao, Z. Y. Ding, J. Y. Qian, Q. L. Wu, L. L. Lv, B. C. Liu, J. Am. Soc. Nephrol. 2021, 32, 2467.

[104] L. Huang, E. Wu, J. Liao, Z. Wei, J. Wang, Z. Chen, ACS Omega 2023, 8, 43374.

[105] G. Miao, Y. He, K. Lai, Y. Zhao, P. He, G. Tan, X. Wang, J. Control. Release 2023, 363, 12.

[106] K. Zhang, R. Li, X. Chen, H. Yan, H. Li, X. Zhao, H. Huang, S. Chen, Y. Liu, K. Wang, Z. Han, Z. C. Han, D. Kong, X. M. Chen, Z. Li, Adv. Sci. 2023, 10, 2204626.

[107] S. Liu, K. Lv, Y. Wang, P. Lou, P. Zhou, C. Wang, L. Li, G. Liao, Y. Zhang, Y. Chen, J. Cheng, Y. Lu, J. Liu, J. Control. Release 2022, 352, 1009.

[108] P. Wu, Y. Tang, C. Jin, M. Wang, L. Li, Z. Liu, H. Shi, Z. Sun, X. Hou, W. Chen, W. Xu, H. Qian, J. Nanobiotechnol. 2022, 20, 353.

[109] X. Zhang, L. Liang, F. Wang, P. A. Jose, K. Chen, C. Zeng, Adv. Sci. 2024, 11, 2402805.

[110] Y. He, E. Peng, X. Ba, J. Wu, W. Deng, Q. Huang, Y. Tong, H. Shang, Z. Zhong, X. Liu, Y. Zhang, T. Ye, X. Yang, K. Wang, Y. Xie, K. Jiang, D. Xia, Z. Chen, K. Tang, Small 2024, 21, e2405417.

[111] J. Qu, H. Pei, X. Z. Li, Y. Li, J. M. Chen, M. Zhang, Z. Q. Lu, Front. Pharmacol. 2024, 15, 1414918.

[112] J. Li, M. Zhao, X. Xiang, Q. He, R. Gui, J. Nanobiotechnol. 2021, 19, 417.

[113] M. Lv, B. Liu, Y. Duan, J. Lin, L. Dai, Y. Li, J. Yu, J. Liao, J. Zhang, Y. Duan, ACS Nano 2024, 18, 27487.

[114] Q. Tong, N. Qiu, J. Ji, L. Ye, G. Zhai, Expert Opin. Drug Deliv. 2020, 17, 1269.

[115] X. Xu, L. Xu, C. Wen, J. Xia, Y. Zhang, Y. Liang, Mater. Today Bio 2023, 22, 100760.

[116] P. Lou, S. Liu, Y. Wang, K. Lv, X. Zhou, L. Li, Y. Zhang, Y. Chen, J. Cheng, Y. Lu, J. Liu, Adv. Mater. 2023, 35, 2300602.

[117] C. Zhang, Y. Shang, X. Chen, A. C. Midgley, Z. Wang, D. Zhu, J. Wu, P. Chen, L. Wu, X. Wang, K. Zhang, H. Wang, D. Kong, Z. Yang, Z. Li, X. Chen, ACS Nano 2020, 14, 12133.

[118] P. Cheng, L. Cheng, H. Han, J. Li, C. Ma, H. Huang, J. Zhou, J. Feng, Y. Huang, Y. Lv, H. Huang, Y. Wang, L. Hou, Y. Chen, G. Li, Adv. Healthcare Mater. 2022, 11, 2200971.

[119] L. B. Zhou, X. Z. Peng, H. M. Long, J. B. Hu, J. T. Xu, Mater. Today Bio 2025, 34, 102207.

[120] Y. Wu, J. Yang, Y. Yuan, F. Li, R. Huang, Q. Cheng, Y. Rong, X. Chen, C. He, J. Control. Release 2025, 390, 114501.

[121] Y. You, M. Liu, N. Yan, D. Zhu, X. Cheng, Y. Hu, Y. Li, Z. Qin, Z. Zhu, K. Cheng, Adv. Mater. 2025, 37, e2501081.

[122] S. Y. Lee, J. M. Park, W. K. Rhim, E. H. Lee, S. H. Lee, J. Y. Kim, S. G. Cha, S. H. Lee, B. Kim, D. Y. Hwang, S. Rho, T. K. Ahn, B. S. Kim, D. K. Han, Nano Converg. 2024, 11, 43.

[123] W. K. Rhim, J. Woo, J. Y. Kim, E. H. Lee, S. G. Cha, D. S. Kim, S. W. Baek, C. G. Park, B. S. Kim, T. G. Kwon, D. K. Han, J. Adv. Res. 2025, 69, 75.

[124] K. W. Ko, S. Y. Park, E. H. Lee, Y. I. Yoo, D. S. Kim, J. Y. Kim, T. G. Kwon, D. K. Han, ACS Nano 2021, 15, 7575.

[125] W. Ahmed, A. Mushtaq, S. Ali, N. Khan, Y. Liang, L. Duan, ACS Biomater. Sci. Eng. 2024, 10, 5960.

[126] J. Tian, Z. Han, D. Song, Y. Peng, M. Xiong, Z. Chen, S. Duan, L. Zhang, Int. J. Nanomed. 2023, 18, 7923.

[127] W. Gu, S. Luozhong, S. Cai, K. Londhe, N. Elkasri, R. Hawkins, Z. Yuan, K. Su-Greene, Y. Yin, M. Cruz, Y. W. Chang, P. McMullen, C. Wu, C. Seo, A. Guru, W. Gao, T. Sarmiento, C. Schaffer, N. Nishimura, R. Cerione, Q. Yu, M. Warden, R. Langer, S. Jiang, Nat. Biomed. Eng. 2024, 8, 415.

[128] T. T. Tang, L. L. Lv, B. Wang, J. Y. Cao, Y. Feng, Z. L. Li, M. Wu, F. M. Wang, Y. Wen, L. T. Zhou, H. F. Ni, P. S. Chen, N. Gu, S. D. Crowley, B. C. Liu, Theranostics 2019, 9, 4740.

[129] J. Zhang, R. Su, Y. Wang, H. Wang, S. Li, X. Yang, G. Liu, Nephrology 2024, 29, 5.

[130] S. Kim, S. A. Lee, H. Yoon, M. Y. Kim, J. K. Yoo, S. H. Ahn, C. H. Park, J. Park, B. Y. Nam, J. T. Park, S. H. Han, S. W. Kang, N. H. Kim, H. S. Kim, D. Han, J. I. Yook, C. Choi, T. H. Yoo, Kidney Int. 2021, 100, 570.

[131] J. Lin, J. Lv, S. Yu, Y. Chen, H. Wang, J. Chen, Adv. Sci. 2022, 9, 2202633.

[132] H. Y. Choi, T. Y. Kim, M. Lee, S. H. Kim, J. H. Jhee, Y. K. Lee, H. J. Kim, H. C. Park, Stem Cell Rev. Rep. 2022, 18, 980.

[133] J. Du, Q. Sun, Z. Wang, F. Wang, F. Chen, H. Wang, G. Shang, X. Chen, S. Ding, C. Li, D. Wu, W. Zhang, M. Zhong, Y. Li, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021, 553, 134.

[134] X. Xie, X. Yang, J. Wu, S. Tang, L. Yang, X. Fei, M. Wang, Stem Cell Res. Ther. 2022, 13, 367.

[135] Z. Y. Zhang, Y. P. Hou, X. Y. Zou, X. Y. Xing, G. Q. Ju, L. Zhong, J. Sun, Kidney Blood Press. Res. 2020, 45, 95.

[136] L. Chen, Y. Wang, S. Li, B. Zuo, X. Zhang, F. Wang, D. Sun, Theranostics 2020, 10, 9425.

[137] A. Familtseva, N. Jeremic, S. C. Tyagi, Mol. Cell. Biochem. 2019, 459, 1.

[138] X. Wang, H. Zhang, H. Yang, M. Bai, T. Ning, S. Li, J. Li, T. Deng, G. Ying, Y. Ba, Curr. Cancer Drug Targets 2018, 18, 347.

[139] Y. Chen, S. Hou, Nanoscale Adv. 2024, 6, 4180.

[140] Y. Q. Cheng, Y. X. Yue, H. M. Cao, W. C. Geng, L. X. Wang, X. Y. Hu, H. B. Li, Q. Bian, X. L. Kong, J. F. Liu, D. L. Kong, D. S. Guo, Y. B. Wang, J. Nanobiotechnol. 2021, 19, 451.

[141] J. Donoso-Quezada, S. Ayala-Mar, J. González-Valdez, Crit. Rev. Biotechnol. 2020, 40, 804.

[142] L. Xie, K. Zhang, K. Pan, X. Su, X. Zhao, R. Li, Y. Wang, H. Pang, E. Fu, Z. Li, J. Transl. Med. 2025, 23, 304.

[143] S. H. Kim, C. H. Kim, C. H. Lee, J. Lee, H. Kang, S. Cho, W. H. Jang, M. Park, M. Ha, J. Kim, W. Um, S. Kwon, S. Lee, J. W. Kim, C. H. Chung, J. H. Park, Biomaterials 2025, 318, 123165.

[144] W. Ma, D. Wu, C. Long, J. Liu, L. Xu, L. Zhou, Q. Dou, Y. Ge, C. Zhou, R. Jia, J. Control. Release 2024, 370, 66.

[145] Y. Chen, N. Douanne, T. Wu, I. Kaur, T. Tsering, A. Erzingatzian, A. Nadeau, D. Juncker, V. Nerguizian, J. V. Burnier, Sci. Adv. 2025, 11, eads5249.

[146] Y. Chen, C. Sheng, T. Xiao, B. Jiang, X. Xu, S. Cui, W. Shen, X. Zheng, X. Guo, X. Chen, C. Zhang, G. Cai, Adv. Healthcare Mater. 2025, 14, e2404719.

[147] S. Salunkhe, Dheeraj, M. Basak, D. Chitkara, A. Mittal, J. Control. Release 2020, 326, 599.

[148] J. Shao, J. Zaro, Y. Shen, Int. J. Nanomed. 2020, 15, 9355.

[149] H. Choi, Y. Choi, H. Y. Yim, A. Mirzaaghasi, J. K. Yoo, C. Choi, Tissue Eng. Regen. Med. 2021, 18, 499.

[150] X. Wang, X. Zhao, Y. Zhong, J. Shen, W. An, Front. Bioeng. Biotechnol. 2022, 10, 865682.

[151] Z. Zhao, D. Wang, Y. Li, Med. Rev. 2021/2023, 3, 123.

[152] Y. J. Li, J. Y. Wu, J. Liu, W. Xu, X. Qiu, S. Huang, X. B. Hu, D. X. Xiang, J. Nanobiotechnol. 2021, 19, 242.

[153] X. Zhou, Q. Huang, Y. Jiang, H. Tang, L. Zhang, D. Li, Y. Xu, Front. Bioeng. Biotechnol. 2023, 11, 1298746.

[154] N. Hu, Z. Cai, X. Jiang, C. Wang, T. Tang, T. Xu, H. Chen, X. Li, X. Du, W. Cui, Acta Biomater. 2023, 157, 175.

[155] S. Chen, F. Sun, H. Qian, W. Xu, J. Jiang, Stem Cell Int 2022, 2022, 1779346.

[156] Q. Guo, J. Chen, J. Wu, Z. Mo, L. Ye, W. Zhong, Y. Zhang, H. Lai, Y. Zhang, J. Qiu, T. Xu, D. Wang, Bioact. Mater. 2024, 40, 649.

[157] L. Zhang, H. Liu, K. Xu, Z. Ling, Y. Huang, Q. Hu, K. Lu, C. Liu, Y. Wang, N. Liu, X. Zhang, B. Xu, J. Wu, S. Chen, G. Zhang, M. Chen, Int. J. Biol. Sci. 2019, 15, 1161.

[158] R. Toghiani, V. Azimian Zavareh, H. Najafi, M. Mirian, N. Azarpira, S. S. Abolmaali, J. Varshosaz, A. M. Tamaddon, Stem Cell Res. Ther. 2024, 15, 240.

[159] S. Cao, Y. Huang, Z. Dai, Y. Liao, J. Zhang, L. Wang, Z. Hao, F. Wang, D. Wang, L. Liu, Bioengineered 2022, 13, 6323.

[160] Z. Gao, C. Zhang, F. Peng, Q. Chen, Y. Zhao, L. Chen, X. Wang, X. Chen, Stem Cell Res. Ther. 2022, 13, 191.

[161] W. Su, Y. Yin, J. Zhao, R. Hu, H. Zhang, J. Hu, R. Ren, Y. Zhang, A. Wang, Z. Lyu, Y. Mu, Y. Cheng, FASEB J 2024, 38, e23798.

[162] H. Gu, J. Li, Y. Ni, Environ. Toxicol. 2023, 38, 2524.

[163] B. Ahrabi, H. A. Abbaszadeh, A. Piryaei, F. Shekari, N. Ahmady Roozbahany, M. Rouhollahi, F. Azam Sayahpour, M. Ahrabi, H. Azimi, R. Moghadasali, Bioimpacts 2023, 13, 359.

[164] H. Kim, S. K. Lee, S. Hong, T. S. Park, J. Kim, S. Kim, T. M. Kim, Stem Cell Res. Ther. 2024, 15, 9.

[165] Z. Y. Ding, T. T. Tang, Z. L. Li, J. Y. Cao, L. L. Lv, Y. Wen, B. Wang, B. C. Liu, Kidney Dis. 2022, 8, 206.

[166] W. Yu, S. Li, X. Guan, N. Zhang, X. Xie, K. Zhang, Y. Bai, Biomater. Adv. 2022, 133, 112646.

[167] F. Peng, X. Chen, L. Wu, J. He, Z. Li, Q. Hong, Q. Zhao, M. Qian, X. Wang, W. Shen, T. Qi, Y. Huang, G. Cai, C. Zhang, X. Chen, Theranostics 2025, 15, 5499.

[168] Q. Guo, J. W. Chen, C. T. Xiao, B. X. Liu, Y. Zhang, D. Y. Hu, J. J. Wu, J. T. Li, Y. F. Zhang, X. M. Qiu, J. G. Qiu, T. Xu, D. J. Wang, Chem. Eng. J. 2025, 520, 166337.

[169] S. Shang, X. Li, H. Wang, Y. Zhou, K. Pang, P. Li, X. Liu, M. Zhang, W. Li, Q. Li, X. Chen, Bioact. Mater. 2024, 37, 206.

[170] Y. Zhou, S. Liu, M. Zhao, C. Wang, L. Li, Y. Yuan, L. Li, G. Liao, W. Bresette, J. Zhang, Y. Chen, J. Cheng, Y. Lu, J. Liu, J. Control. Release 2019, 316, 93.

[171] J. Lin, S. Liu, X. Xue, J. Lv, L. Zhao, L. Yu, H. Wang, J. Chen, Adv. Sci. 2024, 11, 2408631.

[172] L. Liu, W. Liu, Z. Han, Y. Shan, Y. Xie, J. Wang, H. Qi, Q. Xu, Bioact. Mater. 2025, 44, 283.

[173] R. Quinteira, S. Gimondi, M. E. Melica, D. Caballero, A. Castanheira, B. Espiña, L. Lasagni, P. Romagnani, R. L. Reis, N. M. Neves, Biomaterials 2025, 328, 123851.

[174] Q. Li, H. Yu, F. Zhao, C. Cao, T. Wu, Y. Fan, Y. Ao, X. Hu, Adv. Sci. 2023, 10, 2303650.

[175] S. Rahmati, M. Khazaei, A. Nadi, M. Alizadeh, L. Rezakhani, Tissue Cell 2023, 82, 102102.

[176] S. Shang, K. Zhuang, J. Chen, M. Zhang, S. Jiang, W. Li, Bioact. Mater. 2024, 34, 298.

[177] M. Brennan, P. Layrolle, D. J. Mooney, Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1909125.

[178] F. Braun, M. Rinschen, D. Buchner, K. Bohl, I. Plagmann, D. Bachurski, M. Richard Späth, P. Antczak, H. Göbel, C. Klein, J. W. Lackmann, O. Kretz, V. G. Puelles, R. Wahba, M. Hallek, B. Schermer, T. Benzing, T. B. Huber, A. Beyer, D. Stippel, C. E. Kurschat, R. U. Müller, J. Extracell. Vesicles 2020, 10, e12026.

[179] J. Wang, X. Li, X. Wu, Z. Wang, C. Zhang, G. Cao, T. Yan, BioMed Res. Int. 2019, 2019, 1759697.

[180] J. H. Lim, B. H. Chung, S. H. Lee, J. S. Lee, Y. H. Kim, M. H. Han, H. Y. Jung, J. Y. Choi, J. H. Cho, S. H. Park, Y. L. Kim, C. D. Kim, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 5139.

[181] C. Burbano, J. A. Gómez-Puerta, C. Muñoz-Vahos, A. Vanegas-García, M. Rojas, G. Vásquez, D. Castaño, Eur. J. Immunol. 2019, 49, 323.

[182] W. Nassar, M. El-Ansary, D. Sabry, M. A. Mostafa, T. Fayad, E. Kotb, M. Temraz, A. N. Saad, W. Essa, H. Adel, Biomater. Res. 2016, 20, 21.

[183] R. P. Carney, R. R. Mizenko, B. T. Bozkurt, N. Lowe, T. Henson, A. Arizzi, A. Wang, C. Tan, S. C. George, Nat. Nanotechnol. 2025, 20, 14.

[184] J. Huang, H. Chen, N. Li, P. Liu, J. Yang, Y. Zhao, Bioact. Mater. 2025, 52, 338.

[185] J. Cao, B. Wang, T. Tang, L. Lv, Z. Ding, Z. Li, R. Hu, Q. Wei, A. Shen, Y. Fu, B. Liu, Stem Cell Res. Ther. 2020, 11, 206.

[186] A. Mahmood, Z. Otruba, A. W. Weisgerber, M. D. Palay, M. T. Nguyen, B. L. Bills, M. K. Knowles, Biophys. J. 2023, 122, 1301.

[187] D. Xu, W. J. Tang, Y. Z. Zhu, Z. Liu, K. Yang, M. X. Liang, X. Chen, Y. Wu, J. H. Tang, W. Zhang, Int. J. Hyperthermia 2022, 39, 246.

[188] J. Chung, K. H. Kim, N. Yu, S. H. An, S. Lee, K. Kwon, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1314.

[189] L. A. Ambattu, S. Ramesan, C. Dekiwadia, E. Hanssen, H. Li, L. Y. Yeo, Commun. Biol. 2020, 3, 553.

[190] T. Fukuta, A. Nishikawa, K. Kogure, Biochem. Biophys. Rep. 2020, 21, 100713.

[191] M. Pinedo, L. de la Canal, C. de Marcos Lousa, J. Extracell. Vesicles 2021, 10, e12048.

[192] J. Xie, Q. Li, F. Haesebrouck, L. Van Hoecke, R. E. Vandenbroucke, Trends Biotechnol. 2022, 40, 1173.

[193] C. Yang, Y. Xue, Y. Duan, C. Mao, M. Wan, J. Control. Release 2024, 365, 1089.

[194] G. Rosso, V. Cauda, ACS Biomater. Sci. Eng. 2023, 9, 5924.

[195] C. Jin, P. Wu, L. Li, W. Xu, H. Qian, Stem Cell Int 2021, 2021, 7844455.

[196] C. Bağcı, M. Sever-Bahcekapili, N. Belder, A. P. S. Bennett, E. Erdener Ş, T. Dalkara, Neurophotonics 2022, 9, 021903.

[197] G. Xu, J. Jin, Z. Fu, G. Wang, X. Lei, J. Xu, J. Wang, Signal Transduct. Target. Ther. 2025, 10, 255.

[198] Y. Takakura, R. Hanayama, K. Akiyoshi, S. Futaki, K. Hida, T. Ichiki, A. Ishii-Watabe, M. Kuroda, K. Maki, Y. Miura, Y. Okada, N. Seo, T. Takeuchi, T. Yamaguchi, Y. Yoshioka, Pharm. Res. 2024, 41, 1573.

[199] Y. W. Zhang, P. R. Song, S. C. Wang, H. Liu, Z. M. Shi, J. C. Su, Gut Microbes 2024, 16, 2295432.

[200] Z. Gong, C. Cheng, C. Sun, X. Cheng, J. Exp. Clin. Cancer Res. 2025, 44, 138.

[201] M. Cieślik, K. Bryniarski, K. Nazimek, Front. Cell Dev. Biol. 2023, 11, 1211833.

[202] C. K. Wang, T. H. Tsai, C. H. Lee, Clin. Transl. Sci. 2024, 17, e13904.

[203] A. Zarbock, L. G. Forni, J. L. Koyner, S. Bell, T. Reis, M. Meersch, S. M. Bagshaw, D. Y. Fuhmann, K. D. Liu, N. Pannu, A. A. Arikan, D. C. Angus, D. Duquette, S. L. Goldstein, E. Hoste, M. Joannidis, N. Jongs, M. Legrand, R. L. Mehta, P. T. Murray, M. K. Nadim, M. Ostermann, J. Prowle, E. J. See, N. M. Selby, A. D. Shaw, N. Srisawat, C. Ronco, J. A. Kellum, Intensive Care Med. 2024, 50, 1426.

[204] H. Yavuz, M. M. Weder, U. Erdbrügger, Nephron 2023, 147, 48.

[205] S. Oh, S. H. Kwon, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8913.

[206] E. C. Lee, T. W. Ha, D. H. Lee, D. Y. Hong, S. W. Park, J. Y. Lee, M. R. Lee, J. S. Oh, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 8367.

[207] D. Ha, N. Yang, V. Nadithe, Acta Pharm. Sin. B 2016, 6, 287.

[208] H. B. Koh, H. J. Kim, S. W. Kang, T. H. Yoo, Pharmaceutics 2023, 15, 2042.

[209] H. Wang, B. Wang, A. Zhang, F. Hassounah, Y. Seow, M. Wood, F. Ma, J. D. Klein, S. R. Price, X. H. Wang, Mol. Ther. 2019, 27, 571.

[210] Y. Zhang, D. Wu, C. Zhou, M. Bai, Y. Wan, Q. Zheng, Z. Fan, X. Wang, C. Yang, Burns Trauma 2024, 12, tkae062.

[211] D. Ferreira, J. N. Moreira, L. R. Rodrigues, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2022, 172, 103628.

[212] T. Yu, Q. Xu, X. Chen, X. Deng, N. Chen, M. T. Kou, Y. Huang, J. Guo, Z. Xiao, J. Wang, Mater. Today Bio 2024, 25, 100957.

[213] J. Wang, D. Chen, E. A. Ho, J. Control. Release 2021, 329, 894.

[214] R. Abbasi, G. Alamdari-Mahd, H. Maleki-Kakelar, R. Momen-Mesgin, M. Ahmadi, M. Sharafkhani, J. Rezaie, Eur. J. Pharmacol. 2025, 989, 177236.

[215] Y. Ma, S. Brocchini, G. R. Williams, J. Control. Release 2023, 361, 280.

[216] A. Grangier, J. Branchu, J. Volatron, M. Piffoux, F. Gazeau, C. Wilhelm, A. K. A. Silva, Adv. Drug Deliv. Rev. 2021, 176, 113843.

[217] M. McFaul, C. Ventura, S. Evans, H. Dundar, M. J. Rumpler, C. McCloskey, D. Lowe, A. V. Vlassov, World J. Methodol. 2023, 13, 492.

RIGHTS & PERMISSIONS

2026 The Author(s). Interdisciplinary Medicine published by Wiley-VCH GmbH on behalf of Nanfang Hospital, Southern Medical University.