Monocytes with trained immunity–like signatures are associated with acute anterior uveitis in ankylosing spondylitis

Abstract

Acute anterior uveitis (AAU) is the most common extra-articular manifestation of ankylosing spondylitis, leading to recurrent inflammation and irreversible visual impairment. Long-term corticosteroid therapy is associated with substantial adverse effects, and effective strategies to prevent relapse are lacking. Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) was performed on peripheral blood mononuclear cells from seven patients with ankylosing spondylitis-acute anterior uveitis (AS-AAU) and six healthy controls, and aqueous humor samples were analyzed together with genome-wide association study (GWAS) data. Bioinformatic pipelines were used to infer cell–cell communication, metabolic programs, extracellular vesicle (EV)-related signals, and disease-relevant cell types, followed by validation in clinically derived specimens. A monocyte subcluster with upregulated cytokine and chemokine transcripts and signatures of trained immunity, termed Mono-TI, is identified. EVs potentially transport inflammatory mediators associated with Mono-TI, thereby contributing to immune dysregulation. Pseudotime analysis indicates that Mono-TI may differentiate into macrophages within the ocular microenvironment that share overlapping transcriptional features. Cell–cell interaction analysis positions Mono-TI as a highly connected node, receiving IFN-γ signals from CD8⁺ T cells and natural killer (NK) cells while actively regulating neutrophils. Integrated GWAS analysis further implicates Mono-TI, together with CD8⁺ T cells and NK cells, as key contributors to disease pathogenesis. This study delineates the immune landscape of AS-AAU and highlights a monocyte subset with trained immunity–like transcriptional signatures and related immune cell populations as central mediators of systemic and ocular inflammation and as promising therapeutic targets.

Keywords

ankylosing spondylitis / innate immunity / single-cell RNA sequencing / trained immunity / uveitis

References

[1] J. D. Taurog, A. Chhabra, R. A. Colbert, N. Engl. J. Med. 2016, 374, 2563.

[2] C. Stolwijk, A. van Tubergen, J. D. Castillo-Ortiz, A. Boonen, Ann. Rheum. Dis. 2015, 74, 65.

[3] C. Stolwijk, I. Essers, A. van Tubergen, A. Boonen, M. T. Bazelier, M. L. De Bruin, F. de Vries, Ann. Rheum. Dis. 2015, 74, 1373.

[4] P. Yang, W. Wan, L. Du, Q. Zhou, J. Qi, L. Liang, C. Wang, L. Wu, A. Kijlstra, Br. J. Ophthalmol. 2018, 102, 215.

[5] P. Yang, Z. Zhong, L. Du, F. Li, Z. Chen, Y. Zhu, W. Zhang, F. Huang, X. Ye, G. Su, A. Kijlstra, Br. J. Ophthalmol. 2021, 105, 75.

[6] Z. Lin, J.-X. Bei, M. Shen, Q. Li, Z. Liao, Y. Zhang, Q. Lv, Q. Wei, H. Q. Low, Y. M. Guo, S. Cao, M. Yang, Z. Hu, M. Xu, X. Wang, Y. Wei, C. Li, J. Huang, Y. Pan, O. Jin, Y. Wu, J. Wu, Z. Guo, P. He, S. Hu, H. Wu, H. Song, F. Zhan, S. Liu, G. Gao, Z. Liu, C. Xiao, J. Li, Z. Ye, W. He, D. Liu, L. Shen, A. Huang, H. Wu, Y. Tao, X. Pan, B. Yu, E. S. Tai, Y. X. Zeng, E. C. Ren, Y. Shen, J. Liu, J. Gu, Nat. Genet. 2011, 44, 73.

[7] C. Wen, Z. Zheng, T. Shao, L. Liu, Z. Xie, E. Le Chatelier, W. Zhong, Y. Fan, L. Zhang, H. Li, C. Wu, C. Hu, Q. Xu, J. Zhou, S. Cai, D. Wang, Y. Huang, M. Breban, N. Qin, S. D. Ehrlich, Genome Biol. 2017, 18, 142.

[8] A. T. Masi, Arthritis Res. Ther. 2014, 16, 107.

[9] M. A. Khan, Curr. Rheumatol. Rep. 2023, 25, 327.

[10] X. Yang, L. I. Garner, I. V. Zvyagin, M. A. Paley, E. A. Komech, K. M. Jude, X. Zhao, R. A. Fernandes, L. M. Hassman, G. L. Paley, C. S. Savvides, S. Brackenridge, M. N. Quastel, D. M. Chudakov, P. Bowness, W. M. Yokoyama, A. J. McMichael, G. M. Gillespie, K. C. Garcia, Nature 2022, 612, 771.

[11] J. V. Forrester, L. Kuffova, A. D. Dick, Am. J. Ophthalmol. 2018, 189, 77.

[12] Y. Hu, Y. Hu, Y. Xiao, F. Wen, S. Zhang, D. Liang, L. Su, Y. Deng, J. Luo, J. Ou, M. Lu, Y. Hong, W. Chi, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 25712.

[13] M. Kasper, K. Walscheid, B. Laffer, D. Bauer, M. Busch, L. Wildschütz, B. Wang, K. Loser, T. Vogl, R. S. Grajewski, T. Langmann, A. Heiligenhaus, Front. Immunol. 2018, 9, 1773.

[14] M. Kasper, M. Heming, D. Schafflick, X. Li, T. Lautwein, M. Meyer Zu Horste, D. Bauer, K. Walscheid, H. Wiendl, K. Loser, A. Heiligenhaus, G. Meyer zu Hörste, eLife 2021, 10, e67396.

[15] M. Huhtinen, H. Repo, K. Laasila, S. E. Jansson, H. Kautiainen, A. Karma, M. Leirisalo-Repo, Br. J. Ophthalmol. 2002, 86, 412.

[16] P. Vuscan, B. Kischkel, L. A. B. Joosten, M. G. Netea, Immunol. Rev. 2024, 323, 164.

[17] X.-F. Huang, Z. Li, E. De Guzman, P. Robinson, L. Gensler, M. M. Ward, M. H. Rahbar, M. Lee, M. H. Weisman, G. J. Macfarlane, G. T. Jones, E. Klingberg, H. Forsblad-d'Elia, P. McCluskey, D. Wakefield, J. S. Coombes, M. A. Fiatarone Singh, Y. Mavros, N. Vlahovich, D. C. Hughes, H. Marzo-Ortega, I. Van der Horste-Bruinsma, F. O'Shea, T. M. Martin, J. Rosenbaum, M. Breban, Z. B. Jin, P. Leo, J. D. Reveille, B. P. Wordsworth, M. A. Brown, Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2020, 61, 3.

[18] Y. Murakami, K. Ishikawa, S. Nakao, K. H. Sonoda, Prog. Retinal Eye Res. 2020, 74, 100778.

[19] M. G. Netea, J. Dominguez-Andres, L. B. Barreiro, T. Chavakis, M. Divangahi, E. Fuchs, L. A. B. Joosten, J. W. M. van der Meer, M. M. Mhlanga, W. J. M. Mulder, N. P. Riksen, A. Schlitzer, J. L. Schultze, C. Stabell Benn, J. C. Sun, R. J. Xavier, E. Latz, Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 375.

[20] B. Zhang, S. J. Moorlag, J. Dominguez-Andres, O. Bulut, G. Kilic, Z. Liu, R. van Crevel, C. J. Xu, L. A. Joosten, M. G. Netea, Y. Li, J. Clin. Invest. 2022, 132, e147719.

[21] S. Saeed, J. Quintin, H. H. Kerstens, N. A. Rao, A. Aghajanirefah, F. Matarese, S. C. Cheng, J. Ratter, K. Berentsen, M. A. van der Ent, N. Sharifi, E. M. Janssen-Megens, M. Ter Huurne, A. Mandoli, T. van Schaik, A. Ng, F. Burden, K. Downes, M. Frontini, V. Kumar, E. J. Giamarellos-Bourboulis, W. H. Ouwehand, J. W. M. van der Meer, L. A. B. Joosten, C. Wijmenga, J. H. A. Martens, R. J. Xavier, C. Logie, M. G. Netea, H. G. Stunnenberg, Science 2014, 345, 1251086.

[22] G. Bhargavi, S. Subbian, Front. Immunol. 2024, 15, 1365127.

[23] Y. Wu, S. Yang, J. Ma, Z. Chen, G. Song, D. Rao, Y. Cheng, S. Huang, Y. Liu, S. Jiang, J. Liu, X. Huang, X. Wang, S. Qiu, J. Xu, R. Xi, F. Bai, J. Zhou, J. Fan, X. Zhang, Q. Gao, Cancer Discov. 2022, 12, 134.

[24] G. van Niel, G. D'Angelo, G. Raposo, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018, 19, 213.

[25] R. He, J. Zhu, P. Ji, F. Zhao, Nat. Methods 2024, 21, 259.

[26] H. Xu, H. Yu, L. Liu, H. Wu, C. Zhang, W. Cai, X. Hong, D. Liu, D. Tang, Y. Dai, Front. Immunol. 2021, 12, 760381.

[27] M. J. Zhang, K. Hou, K. K. Dey, S. Sakaue, K. A. Jagadeesh, K. Weinand, A. Taychameekiatchai, P. Rao, A. O. Pisco, J. Zou, B. Wang, M. Gandal, S. Raychaudhuri, B. Pasaniuc, A. L. Price, Nat. Genet. 2022, 54, 1572.

[28] T. O. Crişan, M. C. P. Cleophas, M. Oosting, H. Lemmers, H. Toenhake-Dijkstra, M. G. Netea, T. L. Jansen, L. A. B. Joosten, Ann. Rheum. Dis. 2016, 75, 755.

[29] T. O. Crişan, M. C. P. Cleophas, B. Novakovic, K. Erler, F. L. van de Veerdonk, H. G. Stunnenberg, M. G. Netea, C. A. Dinarello, L. A. B. Joosten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 5485.

[30] M. Grigoriou, A. Banos, A. Filia, P. Pavlidis, S. Giannouli, V. Karali, D. Nikolopoulos, A. Pieta, G. Bertsias, P. Verginis, I. Mitroulis, D. T. Boumpas, Ann. Rheum. Dis. 2020, 79, 242.

[31] S. Kodama, W. Kühtreiber, S. Fujimura, E. A. Dale, D. L. Faustman, Science 2003, 302, 1223.

[32] F. Ciccia, G. Guggino, A. Rizzo, R. Alessandro, M. M. Luchetti, S. Milling, L. Saieva, H. Cypers, T. Stampone, P. Di Benedetto, A. Gabrielli, A. Fasano, D. Elewaut, G. Triolo, Ann. Rheum. Dis. 2017, 76, 1123.

[33] S.-C. Cheng, J. Quintin, R. A. Cramer, K. M. Shepardson, S. Saeed, V. Kumar, E. J. Giamarellos-Bourboulis, J. H. A. Martens, N. A. Rao, A. Aghajanirefah, G. R. Manjeri, Y. Li, D. C. Ifrim, R. J. W. Arts, B. M. J. W. van der Veer, P. M. T. Deen, C. Logie, L. A. O’Neill, P. Willems, F. L. van de Veerdonk, J. W. M. van der Meer, A. Ng, L. A. B. Joosten, C. Wijmenga, H. G. Stunnenberg, R. J. Xavier, M. G. Netea, Science 2014, 345, 1250684.

[34] J. Domínguez-Andrés, R. J. W. Arts, R. Ter Horst, M. S. Gresnigt, S. P. Smeekens, J. M. Ratter, E. Lachmandas, L. Boutens, F. L. van deVeerdonk, L. A. Joosten, R. A. Notebaart, PLoS Pathog. 2017, 13, e1006632.

[35] A. Simats, S. Zhang, D. Messerer, F. Chong, S. Beskardes, A. S. Chivukula, J. Cao, S. Besson-Girard, F. A. Montellano, C. Morbach, O. Carofiglio, A. Ricci, S. Roth, G. Llovera, R. Singh, Y. Chen, S. Filser, N. Plesnila, C. Braun, H. Spitzer, O. Gokce, M. Dichgans, P. U. Heuschmann, K. Hatakeyama, E. Beltrán, S. Clauss, B. Bonev, C. Schulz, A. Liesz, Cell 2024, 187, 4637.

[36] L. Garcia-Bonilla, Z. Shahanoor, R. Sciortino, O. Nazarzoda, G. Racchumi, C. Iadecola, J. Anrather, Nat. Immunol. 2024, 25, 357.

[37] Z. Zhou, X. Zhou, X. Jiang, B. Yang, X. Lu, Y. Fei, L. Zhao, H. Chen, L. Zhang, X. Si, N. Liang, Y. Wang, D. Yang, Y. Peng, Y. Yang, Z. Yao, Y. He, X. Wu, W. Zhang, M. Wang, H. Yang, X. Zhang, Nat. Commun. 2024, 15, 2107.

[38] L. Lin, F. Li, H. Fang, P. Zhou, J. Shan, K. Xie, B. Jin, H. Zhu, X. Jin, L. Du, P. Yang, Ocul. Immunol. Inflamm. 2025, 33, 2.

[39] M. Boutet, Z. Benet, E. Guillen, C. Koch, S. M'Homa Soudja, F. Delahaye, D. Fooksman, G. Lauvau, Sci. Adv. 2021, 7, eabf9975.

[40] R. Kamada, W. Yang, Y. Zhang, M. C. Patel, Y. Yang, R. Ouda, A. Dey, Y. Wakabayashi, K. Sakaguchi, T. Fujita, T. Tamura, J. Zhu, K. Ozato, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2018, 115, E9162.

[41] M. Kim, J.-Y. Won, S. Y. Choi, J. H. Ju, Y.-H. Park, Am. J. Ophthalmol. 2016, 170, 32.

[42] M. Yáñez-Mó, P. R. M. Siljander, Z. Andreu, A. B. Zavec, F. E. Borràs, E. I. Buzas, K. Buzas, E. Casal, F. Cappello, J. Carvalho, E. Colás, J. Extracell. Vesicles 2015, 4, 27066.

[43] Y. Zhang, Y. Deng, S. Jing, G. Su, N. Li, Z. Huang, W. Zhang, Z. Chen, P. Yang, Clin. Immunol. 2024, 259, 109895.

[44] S. van der Linden, H. A. Valkenburg, A. Cats, Arthritis Rheum. 1984, 27, 361.

[45] Standardization of Uveitis Nomenclature Working G, Am. J. Ophthalmol. 2021, 228, 117.

[46] C. Riedhammer, D. Halbritter, R. Weissert, Methods Mol. Biol. 2016, 1304, 53.

[47] T. Wu, E. Hu, S. Xu, M. Chen, P. Guo, Z. Dai, T. Feng, L. Zhou, W. Tang, L. Zhan, X. Fu, S. Liu, X. Bo, G. Yu, Innovation 2021, 2, 100141.

[48] A. D. Rouillard, G. W. Gundersen, N. F. Fernandez, Z. Wang, C. D. Monteiro, M. G. McDermott, A Ma’ayan, Database 2016, 2016, baw100.

[49] P. C. Robinson, T. A. Claushuis, A. Cortes, T. M. Martin, D. M. Evans, P. Leo, P. Mukhopadhyay, L. A. Bradbury, K. Cremin, J. Harris, W. P. Maksymowych, R. D. Inman, P. Rahman, N. Haroon, L. Gensler, J. E. Powell, I. E. van der Horst-Bruinsma, A. W. Hewitt, J. E. Craig, L. L. Lim, D. Wakefield, P. McCluskey, V. Voigt, P. Fleming, M. Degli-Esposti, J. J. Pointon, M. H. Weisman, B. P. Wordsworth, J. D. Reveille, J. T. Rosenbaum, M. A. Brown, Arthritis Rheumatol. 2015, 67, 140.

RIGHTS & PERMISSIONS

2026 The Author(s). Interdisciplinary Medicine published by Wiley-VCH GmbH on behalf of Nanfang Hospital, Southern Medical University.