Recent progress on stimuli-responsive chitosan-based biomaterials as drug carriers

Abstract

As a natural polysaccharide, chitosan has gained increasing attention as a versatile matrix for developing carriers in drug delivery due to its biocompatibility, biodegradability, and modifiable functional groups. Stimuli-responsive strategies have been extensively investigated to achieve controlled and on-demand drug release by exploiting pathological cues, exhibiting significant potential for precision medicine. This review summarizes recent advances in chitosan-based drug delivery carriers with diverse responsive mechanisms, including pH-, redox-, enzyme-, and reactive oxygen species-responsive systems, as well as multi-stimuli responsive platforms. The design principles, underlying mechanisms, and therapeutic outcomes of these systems are discussed. Finally, the review highlights the challenges that hinder clinical translation and outlines future directions to optimize chitosan-based delivery systems for precision medicine.

Keywords

chitosan / drug delivery / stimuli response

References

[1] M. Fathi, P. Sahandi Zangabad, S. Majidi, J. Barar, H. Erfan-Niya, Y. Omidi, Bioimpacts 2017, 7, 269.

[2] B.-C. Zhang, P.-Y. Wu, J.-J. Zou, J.-L. Jiang, R.-R. Zhao, B.-Y. Luo, Y.-Q. Liao, J.-W. Shao, Chem. Eng. J. 2020, 393, 124688.

[3] S. M. Nasef, E. E. Khozemy, G. A. Mahmoud, Sci. Rep. 2023, 13, 7818.

[4] G. A. Mariya, M. Ramar, L. J. K. Henry, S. Natesan, R. Kandasamy, J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2023, 84, 104473.

[5] J. Xu, M. Wu, J. Yang, D. Zhao, D. He, Y. Liu, X. Yan, Y. Liu, D. Pu, Q. Tan, L. Zhang, J. Zhang, Nat. Nanotechnol. 2024, 19, 1544.

[6] Q. Meng, Y. Sun, H. Cong, H. Hu, F. J. Xu, Drug Deliv. Transl. Res. 2021, 11, 1340.

[7] H. Yi, W. Lu, F. Liu, G. Zhang, F. Xie, W. Liu, L. Wang, W. Zhou, Z. Cheng, J. Nanobiotechnol. 2021, 19, 134.

[8] J. Al-Shadidi, S. Al-Shammari, D. Al-Mutairi, D. Alkhudhair, H. E. Thu, Z. Hussain, Int. J. Nanomed. 2024, 19, 8373.

[9] S. M. Naghib, B. Ahmadi, B. Mikaeeli Kangarshahi, M. R. Mozafari, Int. J. Biol. Macromol. 2024, 278, 134542.

[10] G. Fang, P. Hao, R. Qiao, B. X. Liu, X. Shi, Z. Wang, P. Sun, Int. J. Biol. Macromol. 2024, 283, 137709.

[11] T. Harimoto, W.-H. Jung, D. J. Mooney, Nat. Rev. Mater. 2025, 10, 191.

[12] J. Gao, Z. Xia, S. Gunasekar, C. Jiang, J. M. Karp, N. Joshi, Nat. Rev. Mater. 2024, 9, 567.

[13] K. L. Swingle, A. G. Hamilton, H. C. Safford, H. C. Geisler, A. S. Thatte, R. Palanki, A. M. Murray, E. L. Han, A. J. Mukalel, X. Han, R. A. Joseph, A. A. Ghalsasi, M. G. Alameh, D. Weissman, M. J. Mitchell, Nature 2025, 637, 412.

[14] A. Karuppaiah, D. Babu, D. Selvaraj, T. Natrajan, R. Rajan, M. Gautam, H. Ranganathan, K. Siram, J. Nesamony, V. Sankar, Eur. J. Pharm. Sci. 2021, 165, 105938.

[15] Z. Wang, N. Little, J. Chen, K. T. Lambesis, K. T. Le, W. Han, A. J. Scott, J. Lu, Nat. Nanotechnol. 2021, 16, 1130.

[16] Q. T. Che, K. Charoensri, J. W. Seo, M. H. Nguyen, G. Jang, H. Bae, H. J. Park, Carbohydr. Polym. 2022, 298, 120066.

[17] S. Fu, L. Chang, S. Liu, T. Gao, X. Sang, Z. Zhang, W. Mu, X. Liu, S. Liang, H. Yang, H. Yang, Q. Ma, Y. Liu, N. Zhang, Nat. Commun. 2023, 14, 2248.

[18] J. Singh, P. Nayak, J. Polym. Sci. 2023, 61, 2828.

[19] Q. Hu, P. S. Katti, Z. Gu, Nanoscale 2014, 6, 12273.

[20] M. Wang, B. Rousseau, K. Qiu, G. Huang, Y. Zhang, H. Su, C. Le Bihan-Benjamin, I. Khati, O. Artz, M. B. Foote, Y. Y. Cheng, K. H. Lee, M. Z. Miao, Y. Sun, P. J. Bousquet, M. Hilmi, E. Dumas, A. S. Hamy, F. Reyal, L. Lin, P. M. Armistead, W. Song, A. Vargason, J. C. Arthur, Y. Liu, J. Guo, X. Zhou, J. Nguyen, Y. He, J. P. Ting, A. C. Anselmo, L. Huang, Nat. Biotechnol. 2024, 42, 1263.

[21] S. Rayamajhi, J. Marchitto, T. D. T. Nguyen, R. Marasini, C. Celia, S. Aryal, Colloids Surf. B Biointerfaces 2020, 188, 110804.

[22] S. Y. Li, H. Cheng, W. X. Qiu, L. Zhang, S. S. Wan, J. Y. Zeng, X. Z. Zhang, Biomaterials 2017, 142, 149.

[23] Z. Li, Q. Fu, J. Ye, X. Ge, J. Wang, J. Song, H. Yang, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22202.

[24] Y. Du, W. He, Q. Xia, W. Zhou, C. Yao, X. Li, ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 37411.

[25] D. Liu, G. Shu, F. Jin, J. Qi, X. Xu, Y. Du, H. Yu, J. Wang, M. Sun, Y. You, M. Zhu, M. Chen, L. Zhu, Q. Shen, X. Ying, X. Lou, S. Jiang, Y. Du, Sci. Adv. 2020, 6, eabb7422.

[26] H. Du, M. Liu, X. Yang, G. Zhai, Drug Discov. Today 2015, 20, 1004.

[27] B. Farasati Far, M. Omrani, M. R. Naimi Jamal, S. Javanshir, Commun. Chem. 2023, 6, 28.

[28] F. D. Moghaddam, E. N. Zare, M. Hassanpour, F. R. Bertani, A. Serajian, S. F. Ziaei, A. C. Paiva-Santos, R. E. Neisiany, P. Makvandi, S. Iravani, Y. Xu, Carbohydr. Polym. 2024, 330, 121839.

[29] F. Alsaikhan, B. Farhood, Int. J. Biol. Macromol. 2024, 280, 135893.

[30] K. Zeng, D. Xu, S. Gong, Y.-T. Lu, P. Vana, T. Groth, K. Zhang, Cellulose 2023, 30, 8355.

[31] F. Doberenz, K. Zeng, C. Willems, K. Zhang, T. Groth, J. Mater. Chem. B 2020, 8, 607.

[32] Y.-T. Lu, K. Zeng, B. Fuhrmann, C. Woelk, K. Zhang, T. Groth, ACS Appl. Mater. Interfaces 2022, 14, 29550.

[33] P. C. McCarthy, Y. Zhang, F. Abebe, Molecules 2021, 26, 4735.

[34] D. Hua, J. Jiang, L. Kuang, J. Jiang, W. Zheng, H. Liang, Macromolecules 2011, 44, 1298.

[35] M. Prabaharan, J. J. Grailer, D. A. Steeber, S. Gong, Macromol. Biosci. 2008, 8, 843.

[36] K. Zeng, Green Chem. 2025, 27, 12888.

[37] K. Zeng, J. Ye, X. Meng, S. Dechert, M. Simon, S. Gong, R. A. Mata, K. Zhang, Chem. Eur J. 2022, 28, e202200648.

[38] K. Zeng, R. Mei, X. C. Zhang, L. B. Andreas, K. Zhang, Chem. Commun. 2022, 58, 6068.

[39] K. Zeng, R. Mei, S. Dechert, L. Ackermann, K. Zhang, Commun. Chem. 2023, 6, 40.

[40] K. Zeng, T. Groth, K. Zhang, ChemBioChem 2019, 20, 737.

[41] T.-H. Kim, H.-L. Jiang, D. Jere, I.-K. Park, M.-H. Cho, J.-W. Nah, Y.-J. Choi, T. Akaike, C.-S. Cho, Prog. Polym. Sci. 2007, 32, 726.

[42] T. J. Madera-Santana, C. H. Herrera-Méndez, J. R. Rodríguez-Núñez, Green Mater. 2018, 6, 131.

[43] Q. Chen, Y. Qi, Y. Jiang, W. Quan, H. Luo, K. Wu, S. Li, Q. Ouyang, Mar. Drugs 2022, 20, 536.

[44] N. H. N. Do, T. H. Pham, P. K. Le, A. C. Ha, J. Sol. Gel Sci. Technol. 2022, 105, 451.

[45] Y. Xia, Z. Ma, X. Wu, H. Wei, H. Zhang, G. Li, Y. Qian, M. Shahriari-Khalaji, K. Hou, R. Cao, M. Zhu, Macromol. Biosci. 2024, 24, e2300399.

[46] M. Prabaharan, J. F. Mano, Macromol. Biosci. 2006, 6, 991.

[47] M. Li, G. Zhao, W. K. Su, Q. Shuai, Front. Chem. 2020, 8, 647.

[48] N. Singh, S. Aery, S. Juneja, L. Kumari, M. S. Lone, A. A. Dar, S. V. Pawar, S. K. Mehta, A. Dan, ACS Appl. Bio Mater. 2022, 5, 3487.

[49] S. P. Surendran, R. G. Thomas, M. J. Moon, R. Park, J. H. Lee, Y. Y. Jeong, Acta Biomater. 2020, 116, 356.

[50] Z. Zhao, W. Shi, Y. Wu, L. Kong, J. Gao, Y. Kong, Int. J. Biol. Macromol. 2025, 292, 139196.

[51] N. Kulkarni, G. S. Jadhav, P. R. Kombe, B. Dewangan, C. V. Apparao, S. Patra, A. P. Sakla, S. Borah, B. Sahu, Carbohydr. Polym. 2025, 356, 123353.

[52] K. Kaur, H. Schönherr, Polymer 2025, 317, 127896.

[53] J. Yu, M. Liu, C. Zhang, L. Cheng, C. Peng, D. Jiang, W. Liu, H. Jin, J. Ren, Pharm. Dev. Technol. 2024, 29, 945.

[54] F. Wang, Q. Zhang, X. Li, K. Huang, W. Shao, D. Yao, C. Huang, Int. J. Biol. Macromol. 2019, 134, 413.

[55] A. Rasool, S. Ata, A. Islam, Carbohydr. Polym. 2019, 203, 423.

[56] J. Wu, Z. Qin, X. Jiang, D. Fang, Z. Lu, L. Zheng, J. Zhao, npj Regen. Med. 2022, 7, 66.

[57] N. Kulkarni, S. D. Shinde, M. Maingle, D. Nikam, B. Sahu, Int. J. Biol. Macromol. 2023, 242, 125074.

[58] H. Su, Q. Li, D. Li, H. Li, Q. Feng, X. Cao, H. Dong, Mater. Horiz. 2022, 9, 2393.

[59] J. Li, P. Liu, Carbohydr. Polym. 2018, 201, 583.

[60] S. Gooneh-Farahani, S. M. Naghib, M. R. Naimi-Jamal, A. Seyfoori, Sci. Rep. 2021, 11, 17404.

[61] R. Shikuku, M. A. Hasnat, S. B. A. Mashrur, P. Haque, M. M. Rahman, M. N. Khan, Carbohydr. Polym. Technol. Appl. 2024, 7, 100515.

[62] M. Fathi, P. S. Zangabad, S. Majidi, J. Barar, H. Erfan-Niya, Y. Omidi, BioImpacts 2017, 7, 269.

[63] P. Sabourian, M. Tavakolian, H. Yazdani, M. Frounchi, T. G. van de Ven, D. Maysinger, A. Kakkar, J. Control Release. 2020, 317, 216.

[64] B. Tian, J. Liu, Int. J. Biol. Macromol. 2023, 235, 123902.

[65] Y. Zhuang, L. Tong, X. Sun, Yonsei Med. J. 2025, 66, 619.

[66] F. Cappellesso, M. Mazzone, F. Virga, Cancer Cell Int. 2024, 24, 354.

[67] A. Tiwari, R. Trivedi, S.-Y. Lin, J. Biomed. Sci. 2022, 29, 83.

[68] A. Popat, J. Liu, G. Q. M. Lu, S. Z. Qiao, J. Mater. Chem. 2012, 22, 11173.

[69] G. R. Park, M. A. Gwak, Y. H. Choi, W. H. Park, Int. J. Biol. Macromol. 2023, 240, 124346.

[70] M. G. Antoniraj, H. L. J. Kumari, A. Shanmugarathinam, R. Kandasamy, Carbohydr. Res. 2024, 542, 109200.

[71] S. Omidi, M. Pirhayati, A. Kakanejadifard, Carbohydr. Polym. 2020, 231, 115745.

[72] C. Chen, J.-L. Zhou, X. Han, F. Song, X.-L. Wang, Y.-Z. Wang, Nanotechnology 2014, 25, 255101.

[73] M. Lu, L. Huang, S. Zhan, J. Li, T. Qiu, M. Yang, J. Li, M. Tong, X. Zhang, C. Shi, J. Wuhan Univ. Technol. Mater. Sci. Ed. 2023, 38, 929.

[74] P. C. McCarthy, Y. Zhang, F. Abebe, Molecules 2021, 26, 4735.

[75] J. Ostrowska-Czubenko, M. Gierszewska, M. Pieróg, J. Polym. Res. 2015, 22, 153.

[76] H. Zhao, J. Li, S. Cong, H. Hou, G. Zhang, J. Bi, Foods 2025, 14, 3149.

[77] Y. Zhang, L. Tao, S. Li, Y. Wei, Biomacromolecules 2011, 12, 2894.

[78] V. I. Lushchak, J. Amino Acids 2012, 2012, 736837.

[79] M. P. Gamcsik, M. S. Kasibhatla, S. D. Teeter, O. M. Colvin, Biomarkers 2012, 17, 671.

[80] J. Liu, T. Wang, Q. Lv, Y. Meng, Z. Gao, S. Hu, X. Ren, Int. J. Biol. Macromol. 2024, 257, 128606.

[81] I. D. Zlotnikov, A. A. Ezhov, N. V. Dobryakova, E. V. Kudryashova, Gels 2024, 10, 157.

[82] L. Jia, Z. Li, D. Zhang, Q. Zhang, J. Shen, H. Guo, X. Tian, G. Liu, D. Zheng, L. Qi, Polym. Chem. 2013, 4, 156.

[83] M. Huo, Y. Liu, L. Wang, T. Yin, C. Qin, Y. Xiao, L. Yin, J. Liu, J. Zhou, Mol. Pharm. 2016, 13, 1750.

[84] D. Cai, C. Han, C. Liu, X. Ma, J. Qian, J. Zhou, Y. Li, Y. Sun, C. Zhang, W. Zhu, Nanoscale Res. Lett. 2020, 15, 123.

[85] M. L. Del Pozo, A. Aguanell, E. Garcia-Junceda, J. Revuelta, Chem. Mater. 2024, 36, 9860.

[86] M. O. Taha, I. Dmour, R. M. Saeed, T. Alfararjeh, I. Jum'h, L. A. Dahabiyeh, RSC Adv. 2025, 15, 42315.

[87] H.-Y. Zhang, Y. Zhang, Y. Zhang, Z.-P. Jiang, Y.-L. Cui, Q.-S. Wang, Int. J. Biol. Macromol. 2022, 209, 70.

[88] Z. Liu, X. Luan, Q. Lu, S. Qin, F. Zeng, Z. Li, B. He, Y. Song, Nat. Commun. 2025, 16, 4708.

[89] S. Guo, C. Shen, T. Chen, L. Zhao, R. Qiao, C. Li, Mater. Lett. 2024, 357, 135730.

[90] X. Meng, Y. Shen, H. Zhao, X. Lu, Z. Wang, Y. Zhao, J. Nanobiotechnol. 2024, 22, 587.

[91] H. F. Abed, W. H. Abuwatfa, G. A. Husseini, Nanomaterials 2022, 12, 3183.

[92] W. Ma, X. Wang, D. Zhang, X. Mu, Internat. J. Nanomed. 2024, 19, 7547.

[93] N. Aibani, R. Rai, P. Patel, G. Cuddihy, E. K. Wasan, Pharmaceutics 2021, 13, 1686.

[94] D. Trachootham, J. Alexandre, P. Huang, Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 579.

[95] X. Ding, W. Yu, Y. Wan, M. Yang, C. Hua, N. Peng, Y. Liu, Carbohydr. Polym. 2020, 245, 116493.

[96] Y.-T. Lu, P.-T. Hung, K. Zeng, M. Menzel, C. E. Schmelzer, K. Zhang, T. Groth, Biomater. Adv. 2023, 154, 213589.

[97] Y.-T. Lu, P.-T. Hung, K. Zeng, C. Woelk, B. Fuhrmann, K. Zhang, T. Groth, Smart Mater. Med. 2023, 4, 356.

[98] Y. Yang, Y. T. Lu, K. Zeng, T. Heinze, T. Groth, K. Zhang, Adv. Mater. 2021, 33, 2000717.

[99] K. Zeng, F. Doberenz, Y.-T. Lu, J. P. Nong, S. Fischer, T. Groth, K. Zhang, ACS Appl. Mater. Interfaces 2022, 14, 48384.

[100] T. M. Allen, P. R. Cullis, Adv. Drug Deliv. Rev. 2013, 65, 36.

[101] M. P. Nikolova, E. M. Kumar, M. S. Chavali, Pharmaceutics 2022, 14, 2195.

[102] M. Vallet-Regí, F. Schüth, D. Lozano, M. Colilla, M. Manzano, Chem. Soc. Rev. 2022, 51, 5365.

[103] H. Ahmed, S. S. Gomte, E. Prathyusha, M. Agrawal, A. Alexander, J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2022, 76, 103729.

[104] Y. Wang, J. Yan, N. Wen, H. Xiong, S. Cai, Q. He, Y. Hu, D. Peng, Z. Liu, Y. Liu, Biomaterials 2020, 230, 119619.

[105] A. Kazemi, H. Aghamirza Moghim Aliabadi, M. H. Afshari, M. Tamtaji, H. Baesmat, S. Keshavarz, F. Zeinali, E. Torabi, G. S. Ferdowsi, F. Manteghi, S. Rohani, W. A. Goddard, III, ACS Appl. Bio Mater. 2025, 8, 7830.

[106] R. Singh, A. Prasad, B. Kumar, S. Kumari, R. K. Sahu, S. T. Hedau, ChemistrySelect 2022, 7, e202201288.

[107] J. J. Devlin, S. Kircher, B. G. Kozen, L. F. Littlejohn, A. S. Johnson, J. Emerg, Med 2011, 41, 237.

[108] B. G. Kozen, S. J. Kircher, J. Henao, F. S. Godinez, A. S. Johnson, Acad. Emerg. Med. 2008, 15, 74.

[109] N. H. B. Amran, H. S. B. A. Manaf, S. B. M. Satali, S. B. Ahmad, Wounds APAC 2025, 8, 16.

[110] K. Nair, R. Suhanthi, R. A. R. Balakrishnan, Wounds APAC 2023, 6, 45.

[111] A. Chaurasiya, A. Gorajiya, K. Panchal, S. Katke, A. K. Singh, Drug Deliv. Transl. Res. 2022, 12, 1569.

[112] J. A. Mills, F. Liu, T. R. Jarrett, N. L. Fletcher, K. J. Thurecht, Biomater. Sci. 2022, 10, 3029.

[113] D. Bitounis, E. Jacquinet, M. A. Rogers, M. M. Amiji, Nat. Rev. Drug Discov. 2024, 23, 281.

RIGHTS & PERMISSIONS

2026 The Author(s). Interdisciplinary Medicine published by Wiley-VCH GmbH on behalf of Nanfang Hospital, Southern Medical University.