Placenta-derived extracellular vesicles: Signal messengers shuttling across the maternal-fetal barrier

Abstract

Intercellular communication across the maternal-fetal barrier is essential for maintaining physiological balance during pregnancy. As the structural foundation of the maternal-fetal barrier, the placenta is the core site for material exchange and signaling between the mother and the fetus. Placenta-derived extracellular vesicles (PEVs), owing to their nanoscale size and lipid bilayer membrane structure, can pass through the maternal-fetal barrier via mechanisms such as endocytosis and transcytosis across the syncytiotrophoblast. Enriched in proteins, miRNAs, and lipids, PEVs contribute to immune homeostasis at the maternal-fetal interface and support fetal growth and development. They are increasingly recognized as key mediators of information exchange between the mother and the fetus. Numerous studies have indicated that in significant pregnancy complications like preeclampsia, both the concentration and cargo of PEVs undergo remarkable changes, which are closely associated with the pathological processes of pregnancy. This suggests the potential utility of PEVs as biomarkers and therapeutic targets for pregnancy-related disorders. Based on the latest research advancements, this review systematically collates the biological properties of PEVs as signal messengers and analyzes their physiological and pathological functions during pregnancy, aiming to provide new insights for research and clinical management.

Keywords

maternal-fetal barrier / maternal-fetal crosstalk / placenta-derived extracellular vesicles / pregnancy-related disorders

References

[1] C. X. W. Zhang, A. A. Candia, A. Sferruzzi-Perri, Trends Endocrinol. Metab. 2024, 35, 638.

[2] T. Downs, F. S. da Costa, C. F. de Paganoti, O. J. Holland, D. Hryciw, Endocrines 2024, 5, 382.

[3] J. H. Dumolt, F. J. Rosario, K. Barentsen, J. Urschitz, T. L. Powell, T. Jansson, FASEB J. 2024, 38, e70100.

[4] T. Cindrova-Davies, A. Sferruzzi-Perri, Semin. Cell Dev. Biol. 2022, 131, 66.

[5] V. Zeldovich, C. Clausen, E. M. Bradford, D. Fletcher, E. Maltepe, J. Robbins, A. Bakardjiev, PLoS Pathog. 2013, 9, e1003821.

[6] M. Mangeney, M. Renard, G. Schlecht-Louf, I. Bouallaga, O. Heidmann, C. Letzelter, A. Richaud, B. Ducos, T. Heidmann, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 20534.

[7] P. Xu, S. Dong, L. Wu, Y. Bai, X. Bi, Y. Li, C. Shu, Nutrients 2022, 15, 70.

[8] G. Mor, I. Cardenas, Am. J. Reprod. Immunol. 2010, 63, 425.

[9] E. Dimitriadis, D. L. Rolnik, W. Zhou, G. Estrada-Gutierrez, K. Koga, R. P. V. Francisco, C. Whitehead, J. Hyett, F. da Silva Costa, K. Nicolaides, E. Menkhorst, Nat. Rev. Dis. Primers 2023, 9, 8.

[10] C. W. G. Redman, Pregnancy Hypertens. 2014, 4, 241.

[11] B. Vohr, C. Boney, J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2008, 21, 149.

[12] J. A. Welsh, D. C. I. Goberdhan, L. O'Driscoll, E. I. Buzas, C. Blenkiron, B. Bussolati, H. Cai, D. Di Vizio, T. A. P. Driedonks, U. Erdbrügger, J. M. Falcon-Perez, Q. L. Fu, A. F. Hill, M. Lenassi, S. K. Lim, M. G. Mahoney, S. Mohanty, A. Möller, R. Nieuwland, T. Ochiya, S. Sahoo, A. C. Torrecilhas, L. Zheng, A. Zijlstra, S. Abuelreich, R. Bagabas, P. Bergese, E. M. Bridges, M. Brucale, D. Burger, R. P. Carney, E. Cocucci, R. Crescitelli, E. Hanser, A. L. Harris, N. J. Haughey, A. Hendrix, A. R. Ivanov, T. Jovanovic-Talisman, N. A. Kruh-Garcia, V. Ku'ulei-Lyn Faustino, D. Kyburz, C. Lässer, K. M. Lennon, J. Lötvall, A. L. Maddox, E. S. Martens-Uzunova, R. R. Mizenko, L. A. Newman, A. Ridolfi, E. Rohde, T. Rojalin, A. Rowland, A. Saftics, U. S. Sandau, J. A. Saugstad, F. Shekari, S. Swift, D. Ter-Ovanesyan, J. P. Tosar, Z. Useckaite, F. Valle, Z. Varga, E. van der Pol, M. J. C. van Herwijnen, M. H. M. Wauben, A. M. Wehman, S. Williams, A. Zendrini, A. J. Zimmerman; MISEV Consortium; C. Théry, K. W. Witwer, J. Extracell. Vesicles 2024, 13, e12451.

[13] Y. Li, H. Zhang, Y. Jiang, J. Yang, D. Cai, X. Bai, Interdiscip. Med. 2024, 2, e20230055.

[14] L. Cheng, A. Hill, Nat. Rev. Drug Discov. 2022, 21, 379.

[15] H. Valadi, K. Ekström, A. Bossios, M. Sjöstrand, J. J. Lee, J. Lötvall, Nat. Cell Biol. 2007, 9, 654.

[16] M. Lu, W. Shao, H. Xing, Y. Huang, Interdiscip. Med. 2023, 1, e20220007.

[17] M. Pinedo, L. de la Canal, C. de Marcos Lousa, J. Extracell. Vesicles 2021, 10, e12048.

[18] M. Wen, J. Wang, Z. Ou, G. Nie, Y. Chen, M. Li, Z. Wu, S. Xiong, H. Zhou, Z.-f. Yang, G. Long, J. Su, H. Liu, Y. Jing, Z. Wen, Y. Fu, T. Zhou, H. Xie, W. Guan, X. Sun, Z. Wang, X. Chen, L. Jiang, X. Qin, Y. Xue, M. Huang, X. Huang, R. Pan, H. Zhen, Y. Du, Q. Li, X. Huang, Y. Wu, P. Wang, K. Zhao, B. Situ, X. Hu, L. Zheng, Interdiscip. Med. 2023, 1, e20230017.

[19] L. Zhang, W. Ma, X. Gan, W. Chen, J. Guo, Y. Cui, T. Wang, Interdiscip. Med. 2023, 1, e20220003.

[20] R. Farrelly, M. Kennedy, R. Spencer, K. Forbes, J. Physiol. 2023, 601, 4973.

[21] C. Martin, M. Bergamelli, C. E. Malnou, G. d'Angelo, Biochem. Soc. Trans. 2022, 50, 1785.

[22] D. Tannetta, R. Dragovic, Z. Alyahyaei, J. Southcombe, Cell. Mol. Immunol. 2014, 11, 548.

[23] R. Villalobos-Labra, R. Liu, F. Spaans, T. Sáez, T. Semeria Maitret, A. Quon, T. Sawamura, C. M. Cooke, S. T. Davidge, Hypertension 2023, 80, 2226.

[24] N. Kandzija, W. Zhang, C. Motta-Mejia, V. Mhlomi, J. McGowan-Downey, T. James, A. S. Cerdeira, D. Tannetta, I. Sargent, C. W. Redman, C. C. Bastie, M. Vatish, J. Extracell. Vesicles 2019, 8, 1617000.

[25] M. Gill, C. Motta-Mejia, N. Kandzija, W. Cooke, W. Zhang, A. S. Cerdeira, C. Bastie, C. Redman, M. Vatish, Hypertension 2019, 73, 1112.

[26] R. A. Dragovic, G. P. Collett, P. Hole, D. J. P. Ferguson, C. W. Redman, I. L. Sargent, D. S. Tannetta, Methods 2015, 87, 64.

[27] G. J. Burton, E. Jauniaux, Am. J. Obstet. Gynecol. 2015, 213, S6.e1.

[28] E. Maltepe, S. Fisher, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2015, 31, 523.

[29] G. J. Burton, A. L. Fowden, Phil. Trans. R. Soc. Lond B Biol. Sci. 2015, 370, 20140066.

[30] C. S. Rosenfeld, Biomolecules 2024, 14, 995.

[31] M. Ghafourian, R. Mahdavi, Z. Akbari Jonoush, M. Sadeghi, N. Ghadiri, M. Farzaneh, A. Mousavi Salehi, Cell Commun. Signal. 2022, 20, 51.

[32] C. Salomon, G. E. Rice, Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2017, 145, 163.

[33] L. Czernek, M. Düchler, IJMS 2020, 21, 4264.

[34] S. Sheller-Miller, K. Choi, C. Choi, R. Menon, Am. J. Obstet. Gynecol. 2019, 221, 502.e1.

[35] O. Elfeky, S. Longo, A. Lai, G. E. Rice, C. Salomon, Placenta 2017, 50, 60.

[36] J. Miranda, C. Paules, S. Nair, A. Lai, C. Palma, K. Scholz-Romero, G. Rice, E. Gratacós, F. Crispi, C. Salomon, Placenta 2018, 64, 34.

[37] A. Bashiri, O. Katz, E. Maor, E. Sheiner, I. Pack, M. Mazor, Arch. Gynecol. Obstet. 2007, 275, 211.

[38] M. Tong, J. L. Stanley, Q. Chen, J. L. James, P. R. Stone, L. W. Chamley, Hum. Reprod. 2017, 32, 2188.

[39] S. L. Nguyen, S. H. Ahn, J. W. Greenberg, B. W. Collaer, D. W. Agnew, R. Arora, M. G. Petroff, Sci. Rep. 2021, 11, 4217.

[40] M. Klemetti, A. B. V. Pettersson, A. A. Khan, L. Ermini, T. R. Porter, M. Litvack, S. Alahari, S. Zamudio, N. Illsley, H. L. Röst, M. Post, I. Caniggia, J. Extracell. Vesicles 2024, 13, e12413.

[41] S. Phuyal, T. Skotland, N. P. Hessvik, H. Simolin, A. Øverbye, A. Brech, R. G. Parton, K. Ekroos, K. Sandvig, A. Llorente, J. Biol. Chem. 2015, 290, 4225.

[42] Y. L. Schooneveldt, S. Paul, A. Calkin, P. Meikle, Front. Physiol. 2022, 13, 841278.

[43] J. Graessler, D. Schwudke, P. Schwarz, R. Herzog, A. Shevchenko, S. Bornstein, PLoS One 2009, 4, e6261.

[44] S. Baig, J. Y. Lim, A. Z. Fernandis, M. R. Wenk, A. Kale, L. L. Su, A. Biswas, S. Vasoo, G. Shui, M. Choolani, Placenta 2013, 34, 436.

[45] Y. Fakhr, D. N. Brindley, D. G. Hemmings, Cell. Signal. 2021, 85, 110041.

[46] C. Verderio, M. Gabrielli, P. Giussani, J. Lipid Res. 2018, 59, 1325.

[47] S.-H. Law, M.-L. Chan, G. K. Marathe, F. Parveen, C.-H. Chen, L.-Y. Ke, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1149.

[48] F. Wang, X. Chen, Chin. J. Cardiol. 2023, 51, 782.

[49] S. Arifin, M. Falasca, Metabolites 2016, 6, 6.

[50] W. Fitzgerald, N. Gomez-Lopez, O. Erez, R. Romero, L. Margolis, Am. J. Reprod. Immunol. 2018, 80, e12860.

[51] J. León, J. Acurio, L. Bergman, J. López, A. Karin Wikström, P. Torres-Vergara, F. Troncoso, F. O. Castro, M. Vatish, C. Escudero, Hypertension 2021, 78, 1423.

[52] N. Kandzija, S. Payne, W. R. Cooke, F. Seedat, R. Fischer, M. Vatish, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 1947.

[53] Z.-J. Ye, S. Wang, X. Huang, P. Chen, L. Deng, S. Li, S. Lin, Z. Wang, B. Liu, Diabetes 2022, 71, 2272.

[54] C. Motta-Mejia, N. Kandzija, W. Zhang, V. Mhlomi, A. S. Cerdeira, A. Burdujan, D. Tannetta, R. Dragovic, I. L. Sargent, C. W. Redman, U. Kishore, M. Vatish, Hypertension 2017, 70, 372.

[55] M. Sammar, R. Dragovic, H. Meiri, M. Vatish, A. Sharabi-Nov, I. Sargent, C. Redman, D. Tannetta, Placenta 2018, 66, 17.

[56] N. G. Than, R. Romero, M. Goodman, A. Weckle, J. Xing, Z. Dong, Y. Xu, F. Tarquini, A. Szilagyi, P. Gal, Z. Hou, A. L. Tarca, C. J. Kim, J. S. Kim, S. Haidarian, M. Uddin, H. Bohn, K. Benirschke, J. Santolaya-Forgas, L. I. Grossman, O. Erez, S. S. Hassan, P. Zavodszky, Z. Papp, D. E. Wildman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 9731.

[57] S. M. K. Alam, S. Jasti, S. K. Kshirsagar, D. S. Tannetta, R. A. Dragovic, C. W. Redman, I. L. Sargent, H. C. Hodes, T. L. Nauser, T. Fortes, A. M. Filler, K. Behan, D. R. Martin, T. A. Fields, B. K. Petroff, M. G. Petroff, Reprod. Sci. 2018, 25, 185.

[58] M. Tong, T. Kleffmann, S. Pradhan, C. Johansson, J. Desousa, P. Stone, J. James, Q. Chen, L. Chamley, Hum. Reprod. 2016, 31, 687.

[59] H. Ma, W. Qian, M. Bambouskova, P. Collins, S. I. Porter, A. K. Byrum, R. Zhang, M. Artyomov, E. Oltz, N. Mosammaparast, J. J. Miner, M. S. Diamond, mBio 2020, 11, e00136-20.

[60] Y. Fan, Y. Guo, M. Hamblin, L. Chang, J. Zhang, Y. E. Chen, J. Biol. Chem. 2011, 286, 40584.

[61] J. H. N. Schuitemaker, R. H. J. Beernink, T. I. F. H. Cremers, S. A. Scherjon, M. G. Van Pampus, M. M. Faas, Pregnancy Hypertens. 2021, 25, 18.

[62] F. Pontén, K. Jirström, M. Uhlen, J. Pathol. 2008, 216, 387.

[63] A. Vargas, S. Zhou, M. Éthier-Chiasson, D. Flipo, J. Lafond, C. Gilbert, B. Barbeau, FASEB J. 2014, 28, 3703.

[64] M. Hedlund, A.-C. Stenqvist, O. Nagaeva, L. Kjellberg, M. Wulff, V. Baranov, L. Mincheva-Nilsson, J. Immunol. 2009, 183, 340.

[65] L. Frängsmyr, V. Baranov, O. Nagaeva, U. Stendahl, L. Kjellberg, L. Mincheva-Nilsson, Mol. Hum. Reprod. 2005, 11, 35.

[66] A. Stenqvist, O. Nagaeva, V. Baranov, L. Mincheva-Nilsson, J. Immunol. 2013, 191, 5515.

[67] X. Chang, J. Yao, Q. He, M. Liu, T. Duan, K. Wang, Hypertension 2018, 72, 1381.

[68] T. Sasagawa, T. Nagamatsu, K. Morita, N. Mimura, T. Iriyama, T. Fujii, M. Shibuya, Sci. Rep. 2018, 8, 17375.

[69] C. Motta-Mejia, N. Kandzija, W. Zhang, V. Mhlomi, A. S. Cerdeira, A. Burdujan, D. Tannetta, R. Dragovic, I. L. Sargent, C. W. Redman, U. Kishore, M. Vatish, Hypertension 2017, 70, 372.

[70] Y. Zhang, Y. Tang, X. Sun, M. Kang, M. Zhao, J. Wan, Q. Chen, Cells 2022, 11, 2772.

[71] S. K. Taylor, S. Houshdaran, J. F. Robinson, M. J. Gormley, E. Y. Kwan, M. Kapidzic, B. Schilling, L. C. Giudice, S. J. Fisher, Development 2020, 147, dev.187013.

[72] X. Luo, H. Wang, B. Yin, B. Huang, J. Cao, H. Qi, Cell. Mol. Life Sci. 2024, 81, 464.

[73] X. Luo, B. Huang, P. Xu, H. Wang, B. Zhang, L. Lin, J. Liao, M. Hu, X. Liu, J. Huang, Y. Fu, M. D. Kilby, R. E. Kellems, X. Fan, Y. Xia, P. N. Baker, H. Qi, C. Tong, Adv. Sci. 2025, 12, 2404983.

[74] C. Tiozzo, M. Bustoros, X. Lin, C. Manzano De Mejia, E. Gurzenda, M. Chavez, I. Hanna, P. Aguiari, L. Perin, N. Hanna, Am. J. Obstet. Gynecol. 2021, 225, 681.e1.

[75] S. Ospina-Prieto, W. Chaiwangyen, J. Herrmann, T. Groten, E. Schleussner, U. R. Markert, D. M. Morales-Prieto, Transl. Res. 2016, 172, 61.

[76] G. Zhao, C. Yang, J. Yang, P. Liu, K. Jiang, A. Shaukat, H. Wu, G. Deng, Cell Death Dis. 2018, 9, 704.

[77] E. Delorme-Axford, R. B. Donker, J.-F. Mouillet, T. Chu, A. Bayer, Y. Ouyang, T. Wang, D. B. Stolz, S. N. Sarkar, A. E. Morelli, Y. Sadovsky, C. B. Coyne, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 12048.

[78] W. R. Cooke, A. Cribbs, W. Zhang, N. Kandzija, C. Motta-Mejia, E. Dombi, R. Ri, A. S. Cerdeira, C. Redman, M. Vatish, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019, 518, 107.

[79] R. Donker, J. Mouillet, T. Chu, C. Hubel, D. Stolz, A. Morelli, Y. Sadovsky, Mol. Hum. Reprod. 2012, 18, 417.

[80] J. Lu, Y. Sun, Y. Cao, Y. Zhang, J. Hypertens. 2022, 40, 1030.

[81] X.-R. Xu, L. Cheng, Y.-P. Wang, Medicine 2024, 103, e38188.

[82] S. Sheller-Miller, E. Radnaa, Y. Arita, D. Getahun, R. J. Jones, M. Peltier, R. Menon, Placenta 2020, 89, 42.

[83] D. S. Tannetta, R. A. Dragovic, C. Gardiner, C. W. Redman, I. L. Sargent, PLoS One 2013, 8, e56754.

[84] W. Kam, E. Clauser, Y. S. Kim, Y. W. Kan, W. J. Rutter, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82, 8715.

[85] N. Than, R. Romero, M. Goodman, A. Weckle, J. Xing, Z. Dong, Y. Xu, F. Tarquini, A. Szilágyi, P. Gál, Z. Hou, A. L. Tarca, C. J. Kim, J. S. Kim, S. Haidarian, M. Uddin, H. Bohn, K. Benirschke, J. Santolaya-Forgas, L. I. Grossman, O. Erez, S. S. Hassan, P. Zavodszky, Z. Papp, D. E. Wildman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 9731.

[86] M. Sammar, S. Nisemblat, Z. Fleischfarb, A. Golan, O. Sadan, H. Meiri, B. Huppertz, R. Gonen, Placenta 2011, 32, S30.

[87] B. Huppertz, H. Meiri, S. Gizurarson, G. Osol, M. Sammar, Hum. Reprod. Update 2013, 19, 391.

[88] R. Menon, C. Debnath, A. Lai, D. Guanzon, S. Bhatnagar, P. Kshetrapal, S. Sheller-Miller, C. Salomon, T. G.-I. S. team, Endocrinology 2020, 161, bqaa009.

[89] A. I. Lokki, J. Heikkinen-Eloranta, H. Jarva, T. Saisto, M.-L. Lokki, H. Laivuori, S. Meri, Front. Immunol. 2014, 5, 312.

[90] E. V. Clarke, A. Tenner, J. Leukoc. Biol. 2014, 96, 745.

[91] C. A. Viall, L. W. Chamley, Autoimmun. Rev. 2015, 14, 446.

[92] Y. Ouyang, J.-F. Mouillet, C. B. Coyne, Y. Sadovsky, Placenta 2014, 35, S69.

[93] G. Chang, J. F. Mouillet, T. Mishima, T. Chu, E. Sadovsky, C. B. Coyne, W. T. Parks, U. Surti, Y. Sadovsky, FASEB J. 2017, 31, 2760.

[94] T. Dumont, J. Mouillet, A. Bayer, C. L. Gardner, W. Klimstra, D. Wolf, S. Yagel, F. Balmir, A. Binstock, J. Sanfilippo, C. B. Coyne, J. C. Larkin, Y. Sadovsky, Placenta 2017, 53, 23.

[95] Y. Ouyang, A. Bayer, T. Chu, V. A. Tyurin, V. E. Kagan, A. E. Morelli, C. B. Coyne, Y. Sadovsky, Placenta 2016, 47, 86.

[96] M. Tong, V. M. Abrahams, L. W. Chamley, Immunol. Cell Biol. 2018, 96, 714.

[97] E. Lozano-Andrés, A. Enciso-Martinez, A. Gijsbers, A. Ridolfi, G. Van Niel, S. F. W. M. Libregts, C. Pinheiro, M. J. C. van Herwijnen, A. Hendrix, M. Brucale, F. Valle, P. J. Peters, C. Otto, G. J. A. Arkesteijn, M. H. M. Wauben, J. Extracell. Vesicles 2022, 12, e12376.

[98] M. Tong, L. Chamley, Methods Mol. Biol. 2017, 1710, 117.

[99] S. Nair, N. Jayabalan, D. Guanzon, C. Palma, K. Scholz-Romero, O. Elfeky, F. Zúñiga, V. Ormazábal, E. Diaz, G. Rice, G. Duncombe, T. Jansson, H. McIntyre, M. Lappas, C. Salomon, Clin. Sci. 2018, 132, 2451.

[100] K. Bai, C.-L. Lee, X. Liu, J. Li, D. Cao, L. Zhang, D. Hu, H. Li, Y. Hou, Y. Xu, A. S. Y. Kan, K. W. Cheung, E. H. Y. Ng, W. S. B. Yeung, P. C. N. Chiu, J. Nanobiotechnol. 2022, 20, 86.

[101] P. Ayala-Ramírez, C. Machuca-Acevedo, T. Gámez, S. Quijano, A. Barreto, J. L. Silva, M. Olaya-C, R. García-Robles, Front. Physiol. 2021, 12, 708824.

[102] M. Tong, Q. Chen, J. L. James, P. R. Stone, L. W. Chamley, Front. Endocrinol. 2017, 8, 174.

[103] H. Liu, M. Kang, J. Wang, C. Blenkiron, A. C. Lee, M. Wise, L. Chamley, Q. Chen, Placenta 2018, 72-73, 41.

[104] R. Dragovic, C. Gardiner, A. Brooks, D. Tannetta, D. Ferguson, P. Hole, B. Carr, C. Redman, A. Harris, P. Dobson, P. Harrison, I. L. Sargent, Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2011, 7, 780.

[105] T. Awoyemi, C. Motta-Mejia, W. Zhang, L. Kouser, K. White, N. Kandzija, F. Alhamlan, A. Cribbs, D. Tannetta, E. Mazey, C. Redman, U. Kishore, M. Vatish, Front. Immunol. 2021, 12, 676056.

[106] C. Salomon, K. Scholz-Romero, S. Sarker, E. Sweeney, M. Kobayashi, P. J. Correa, S. Longo, G. Duncombe, M. Mitchell, G. Rice, S. Illanes, Diabetes 2015, 65, 598.

[107] V. Gillet, A. Ouellet, Y. Stepanov, R. S. Rodosthenous, E. K. Croft, K. Brennan, N. Abdelouahab, A. Baccarelli, L. Takser, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 104, 5157.

[108] P. Pillay, N. Maharaj, J. Moodley, I. Mackraj, Placenta 2016, 46, 18.

[109] M. V. C. Barnes, P. Pantazi, B. Holder, J. Extracell. Vesicles 2023, 12, e12377.

[110] T. K. Morgan, Transl. Res. 2018, 201, 40.

[111] M. M. Klemetti, A. B. V. Pettersson, A. A. Khan, L. Ermini, T. R. Porter, M. L. Litvack, S. Alahari, S. Zamudio, N. P. Illsley, H. Röst, M. Post, I. Caniggia, J. Extracell. Vesicles 2024, 13, e12413.

[112] H. Zhang, D. Lyden, Nat. Protoc. 2019, 14, 1027.

[113] F. Soydemir, S. Kuruvilla, M. Brown, W. Dunn, P. Day, I. Crocker, P. Baker, C. Sibley, P. Brownbill, Lab. Invest. 2011, 91, 181.

[114] C. Tekkatte, S. A. Lindsay, E. Duggan, A. Castro-Martínez, A. Hakim, I. Saldana, Y. Zhang, J. Zhou, R. Sebastian, Y. Liu, D. S. Pontigon, M. Meads, T. N. Liu, D. P. Pizzo, J. Nolan, M. M. Parast, L. C. Laurent, iScience 2023, 26, 108046.

[115] A. Olmos-Ortíz, L. Díaz, P. Flores-Espinosa, I. Mancilla-Herrera, V. Zaga-Clavellina, in Maternal Placental Interface, Vol. 2781 (Ed: V. Zaga-Clavellina), Humana, New York, NY 2024, pp. 39–45.

[116] G. Repiská, B. Konečná, G. Shelke, C. Lässer, B. Vlková, G. Minárik, Clin. Chem. Lab. Med. 2018, 56, e150.

[117] S. Atay, C. Gercel-Taylor, D. D. Taylor, Am. J. Reprod. Immunol. 2011, 66, 259.

[118] S. K. Kshirsagar, S. M. Alam, S. Jasti, H. Hodes, T. Nauser, M. Gilliam, C. Billstrand, J. S. Hunt, M. G. Petroff, Placenta 2012, 33, 982.

[119] Y. Zhao, Q. Zheng, L. Jin, Front. Immunol. 2020, 11, 458.

[120] W. D. Billington, J. Reprod. Immunol. 2003, 60, 1.

[121] K. Bai, X. Li, J. Zhong, E. H. Y. Ng, W. S. B. Yeung, C.-L. Lee, P. C. N. Chiu, Front. Immunol. 2021, 12, 671093.

[122] S. Nair, C. Salomon, Semin. Immunopathol. 2018, 40, 425.

[123] L. Mincheva-Nilsson, Front. Immunol. 2021, 12, 717884.

[124] Q. Gou, C. Dong, H. Xu, B. Khan, J. Jin, Q. Liu, J. Shi, Y. Hou, Cell Death Dis. 2020, 11, 955.

[125] A. Getu, A. Tigabu, M. Zhou, J. Lu, Ø. Fodstad, M. Tan, Mol. Cancer 2023, 22, 43.

[126] A. Sabapatha, Ç. Gerçel-Taylor, D. Taylor, Am. J. Reprod. Immunol. 2006, 56, 345.

[127] M. Shiroishi, K. Kuroki, L. Rasubala, K. Tsumoto, I. Kumagai, E. Kurimoto, K. Kato, D. Kohda, K. Maenaka, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16412.

[128] R. Apps, L. Gardner, A. M. Sharkey, N. Holmes, A. Moffett, Eur. J. Immunol. 2007, 37, 1924.

[129] P. Contini, M. Ghio, A. Poggi, G. Filaci, F. Indiveri, S. Ferrone, F. Puppo, Eur. J. Immunol. 2003, 33, 125.

[130] V. Rebmann, L. König, F. d. S. Nardi, B. Wagner, L. F. S. Manvailer, P. A. Horn, Front. Immunol. 2016, 7, 173.

[131] J. M. Tolosa, J. E. Schjenken, V. L. Clifton, A. Vargas, B. Barbeau, P. Lowry, K. Maiti, R. Smith, Placenta 2012, 33, 933.

[132] A. G. Lokossou, C. Toudic, P. T. Nguyen, X. Elisseeff, A. Vargas, É. Rassart, J. Lafond, L. Leduc, S. Bourgault, C. Gilbert, T. Scorza, J. Tolosa, B. Barbeau, Biol. Reprod. 2020, 102, 185.

[133] S. E. Ander, M. S. Diamond, C. B. Coyne, Sci. Immunol. 2019, 4, eaat6114.

[134] S. Atay, C. Gercel-Taylor, J. Suttles, G. Mor, D. D. Taylor, Am. J. Reprod. Immunol. 2011, 65, 65.

[135] J. Southcombe, D. Tannetta, C. Redman, I. Sargent, PLoS One 2011, 6, e20245.

[136] S. J. Germain, G. P. Sacks, S. R. Soorana, I. L. Sargent, C. W. Redman, J. Immunol. 2007, 178, 5949.

[137] A. K. Gupta, P. Hasler, W. Holzgreve, S. Gebhardt, S. Hahn, Hum. Immunol. 2005, 66, 1146.

[138] N. Branzk, A. Lubojemska, S. E. Hardison, Q. Wang, M. G. Gutierrez, G. D. Brown, V. Papayannopoulos, Nat. Immunol. 2014, 15, 1017.

[139] V. Papayannopoulos, Nat. Rev. Immunol. 2017, 18, 134.

[140] C. Redman, D. Tannetta, R. Dragovic, C. Gardiner, J. Southcombe, G. Collett, I. Sargent, Placenta 2012, 33, S48.

[141] Y. Sato, Mol. Cell. Endocrinol. 2019, 503, 110699.

[142] E. R. Norwitz, D. J. Schust, S. J. Fisher, N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1400.

[143] G. S. J. Whitley, J. E. Cartwright, Placenta 2010, 31, 465.

[144] G. J. Burton, A. W. Woods, E. Jauniaux, J. C. P. Kingdom, Placenta 2009, 30, 473.

[145] K. Bai, X. Li, Y. Guo, Y. Shang, L. Lin, P. N. Chiu, C.-L. Lee, Front. Cell Dev. Biol. 2025, 13, 1528714.

[146] C.-L. Lee, Z. Chen, Q. Zhang, Y.-q. Guo, V. C. W. Ng, B. Zhang, K. Bai, D. Ruan, A. Kan, K. Cheung, A. S. Mak, W. S. Yeung, R. Su, Q. Yang, M. Chen, M. Du, Z. Jian, X. Fan, P. C. Chiu, Clin. Transl. Med. 2022, 12, e826.

[147] C. E. Condrat, V. N. Varlas, F. Duică, P. Antoniadis, C. A. Danila, D. Cretoiu, N. Suciu, S. M. Crețoiu, S. C. Voinea, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3904.

[148] C. Salomon, S. Yee, K. Scholz-Romero, M. Kobayashi, K. Vaswani, D. Kvaskoff, S. E. Illanes, M. D. Mitchell, G. E. Rice, Front. Pharmacol. 2014, 5, 175.

[149] C. Salomon, J. Ryan, L. Sobrevia, M. Kobayashi, K. Ashman, M. Mitchell, G. E. Rice, PLoS One 2013, 8, e68451.

[150] C. Salomon, M. Kobayashi, K. Ashman, L. Sobrevia, M. D. Mitchell, G. E. Rice, PLoS One 2013, 8, e79636.

[151] C. Salomon, K. Scholz-Romero, M. Kobayashi, M. Smith, G. Duncombe, S. llanes, M. D. Mitchell, G. E. Rice, Placenta 2015, 36, 488.

[152] S. Renaud, M. Jeyarajah, Cell. Mol. Life Sci. 2022, 79, 433.

[153] A. G. Lokossou, C. Toudic, B. Barbeau, Viruses 2014, 6, 4609.

[154] K. Štafl, M. Trávníček, A. Janovská, D. Kučerová, Ľ. Pecnová, Z. Yang, V. Stepanec, L. Jech, M. S. Salker, J. Hejnar, K. Trejbalová, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2024, 121, e2407519121.

[155] Y. Muroi, T. Sakurai, A. Hanashi, K. Kubota, K. Nagaoka, K. Imakawa, Reproduction 2009, 138, 945.

[156] E. Delorme-Axford, R. Donker, J. Mouillet, T. Chu, A. N. Bayer, Y. Ouyang, T. Wang, D. Stolz, S. N. Sarkar, A. Morelli, Y. Sadovsky, C. B. Coyne, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 12048.

[157] X. Zou, M. Yuan, T. Zhang, N. Zheng, Z. Wu, Mol. Ther. 2021, 29, 176.

[158] Obstet. Gynecol. 2020, 135, e237.

[159] L. C. Poon, A. Shennan, J. A. Hyett, A. Kapur, E. Hadar, H. Divakar, F. McAuliffe, F. da Silva Costa, P. von Dadelszen, H. D. McIntyre, A. B. Kihara, G. C. Di Renzo, R. Romero, M. D'Alton, V. Berghella, K. H. Nicolaides, M. Hod, Int. J. Gynecol. Obstet. 2019, 145, 1.

[160] L. A. Magee, M. A. Brown, D. R. Hall, S. Gupte, A. Hennessy, S. A. Karumanchi, L. C. Kenny, F. McCarthy, J. Myers, L. C. Poon, S. Rana, S. Saito, A. C. Staff, E. Tsigas, P. von Dadelszen, Pregnancy Hypertens. 2022, 27, 148.

[161] C. Han, C. Wang, Y. Chen, J. Wang, X. Xu, T. Hilton, W. Cai, Z. Zhao, Y. Wu, K. Li, K. Houck, L. Liu, A. K. Sood, X. Wu, F. Xue, M. Li, J. F. Dong, J. Zhang, Haematologica 2020, 105, 1686.

[162] S. Sankaralingam, H. Xu, Y. Jiang, T. Sawamura, S. T. Davidge, Hypertension 2009, 54, 897.

[163] L. J. Ignarro, Hypertens. (Dallas, Tex. 1979) 1990, 16, 477.

[164] S. M. Sladek, R. R. Magness, K. P. Conrad, Am. J. Physiol. 1997, 272, R441.

[165] E. F. Sutton, M. Gemmel, R. W. Powers, Nitric Oxide 2020, 95, 55.

[166] L. Bellamy, J.-P. Casas, A. D. Hingorani, D. J. Williams, BMJ 2007, 335, 974.

[167] D. S. Tannetta, K. Hunt, C. I. Jones, N. Davidson, C. H. Coxon, D. Ferguson, C. W. Redman, J. M. Gibbins, I. L. Sargent, K. L. Tucker, PLoS One 2015, 10, e0142538.

[168] S. Guller, Z. Tang, Y. Y. Ma, S. Di Santo, R. Sager, H. Schneider, Placenta 2011, 32, 63.

[169] A. Estellés, J. Gilabert, M. Keeton, Y. Eguchi, J. Aznar, S. Grancha, F. Espña, D. J. Loskutoff, R. R. Schleef, Blood 1994, 84, 143.

[170] E. S. Hammer, M. J. Cipolla, Curr. Hypertens. Rep. 2015, 17, 64.

[171] S. T. Younes, M. J. Ryan, Curr. Hypertens. Rep. 2019, 21, 52.

[172] L. Bergman, J. Acurio, J. León, J. León, E. Gatu, T. Friis, M. Nelander, J. Wikström, A. Larsson, E. Lara, C. Aguayo, P. Torres-Vergara, A.-K. Wikström, C. Escudero, Am. J. Hypertens. 2020, 34, 73.

[173] J. León, J. Acurio, L. Bergman, J. López, A. K. Wikström, P. Torres-Vergara, F. Troncoso, F. O. Castro, M. Vatish, C. Escudero, Hypertension 2021, 78, 1423.

[174] H. Sandoval, B. Ibañez, M. Contreras, F. Troncoso, F. O. Castro, D. Caamaño, L. Mendez, E. Escudero-Guevara, F. Nualart, H. D. Mistry, L. O. Kurlak, M. Vatish, J. Acurio, C. Escudero, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2024, 45, 298.

[175] Y. Hashimoto, C. Greene, N. Hanley, N. Hudson, D. C. Henshall, K. J. Sweeney, D. F. O’Brien, M. Campbell, Fluids Barriers CNS 2024, 21, 52.

[176] A. Argaw, B. Gurfein, Y. Zhang, A. Zameer, G. John, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 1977.

[177] X. Liu, H. Fei, C. Yang, J. Wang, X. Zhu, A. Yang, Z. Shi, X. Jin, F. Yang, D. Wu, L. Jiang, Hypertension 2022, 79, 2274.

[178] M. David, N. Maharaj, A. Krishnan, J. Obstet. Gynaecol. Res. 2025, 51, e16255.

[179] Q. Sun, H. Chang, H. Wang, L. Zheng, Y. Weng, D. Zheng, D. Zheng, J. Adv. Res. 2025, 78, 363.

[180] A. Vafadar, Z. Heidari, P. Bolbolizadeh, D. Razmjoue, S. Ehtiati, A. Savardashtaki, Clin. Chim. Acta 2026, 578, 120549.

[181] J. Xiao, T. Tao, Y. Yin, L. Zhao, L. Yang, L. Hu, Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 341.

[182] S. Hu, J. Li, M. Tong, Q. Li, Y. Chen, H. Lu, Y. Wang, L. Min, Mol. Med. Rep. 2019, 19, 4655.

[183] Y. Yuan, X. Wang, Q. Sun, X. Dai, Y. Cai, J. Cell. Physiol. 2019, 235, 4530.

[184] L. Zhang, J. M. Yuan, R. H. Zhao, L. M. Wang, Z. B. Tu, Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 3553.

[185] A. D. Association, Diabetes Care 2015, 39, S13.

[186] T. Bathla, A. Abolbaghaei, A. B. Reyes, D. Burger, Diabetes Vasc. Dis. Res. 2022, 19, 14791641221093901.

[187] S. Thamotharan, S. Ghosh, L. James-Allan, M. Y. Y. Lei, C. Janzen, S. Devaskar, PLoS One 2022, 17, e0267564.

[188] G. Rice, K. Scholz-Romero, E. Sweeney, H. Peiris, M. Kobayashi, G. Duncombe, M. Mitchell, C. Salomon, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, E1280.

[189] N. Kupper, B. Huppertz, Mol. Aspect. Med. 2022, 87, 100955.

[190] L. B. James-Allan, F. J. Rosario, K. Barner, A. Lai, D. Guanzon, H. D. McIntyre, M. Lappas, T. L. Powell, C. Salomon, T. Jansson, FASEB J. 2020, 34, 5724.

[191] A. Malhotra, B. J. Allison, M. Castillo-Melendez, G. Jenkin, G. R. Polglase, S. L. Miller, Front. Endocrinol. 2019, 10, 55.

[192] G. Ariyakumar, J. M. Morris, K. J. McKelvey, A. W. Ashton, S. A. McCracken, Sci. Rep. 2021, 11, 20971.

[193] S. Chauvin, Y. Yinon, J. Xu, L. Ermini, J. Sallais, A. Tagliaferro, T. Todros, M. Post, I. Caniggia, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, E986.

[194] S. Muntión, F. Boix, M. Caro, M. H. Moruno, A. G. Torre, R. O. Herrera, M. G. Antúnez, P. T. Sánchez, M. G. Álvarez, F. Fraile, F. Sánchez-Guijo, A. M. Cubo Nava, Ultrasound Obstet. Gynecol. 2021, 58, 89.

[195] Y. Gao, Y. Huang, Y. Zhao, P. Hu, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2024, 398, 3925.

[196] M. Ghafourian, R. Mahdavi, Z. A. Jonoush, M. Sadeghi, N. Ghadiri, M. Farzaneh, A. M. Salehi, Cell Commun. Signal. 2022, 20, 51.

[197] S. Beck, D. Wojdyla, L. Say, A. Pilar Bertran, M. Meraldi, J. Harris Requejo, C. Rubens, R. Menon, P. Van Look, Bull. World Health Organ 2010, 88, 31.

[198] E. Ohuma, A.-B. Moller, E. Bradley, S. Chakwera, L. Hussain-Alkhateeb, A. Lewin, Y. Okwaraji, W. R. Mahanani, E. W. Johansson, T. Lavin, D. E. Fernandez, G. G. Domínguez, A. de Costa, J. A. Cresswell, J. Krasevec, J. E. Lawn, H. Blencowe, J. Requejo, A. C. Moran, Lancet 2023, 402, 1261.

[199] R. L. Goldenberg, J. F. Culhane, J. D. Iams, R. Romero, Lancet 2008, 371, 75.

[200] R. Menon, H. I. Shahin, Am. J. Reprod. Immunol. 2020, 85, e13353.

[201] R. Menon, C. L. Dixon, S. Sheller-Miller, S. J. Fortunato, G. R. Saade, C. Palma, A. Lai, D. Guanzon, C. Salomon, Endocrinology 2019, 160, 639.

[202] B. R. Ramos, J. A. Tronco, M. Carvalho, T. F. Felix, P. P. Reis, J. C. Silveira, M. G. Silva, IJMS 2023, 24, 5527.

[203] T. McElrath, D. Cantonwine, A. Jeyabalan, R. Doss, G. Page, J. Roberts, B. Brohman, Z. Zhang, K. Rosenblatt, Am. J. Obstet. Gynecol. 2019, 220, 488.e1.

[204] S. Sheller-Miller, J. Trivedi, S. M. Yellon, R. Menon, Sci. Rep. 2019, 9, 608.

[205] S. Sheller-Miller, E. Radnaa, J.-K. Yoo, K. Choi, Y. Kim, Y. N. Kim, E. Kim, L. Richardson, C. Choi, R. Menon, Sci. Adv. 2021, 7, eabd3865.

[206] Q. Wei, J. Su, S. Meng, Y. Wang, K. Ma, B. Li, Z. Chu, Q. Huang, W. Hu, Z. Wang, L. Tian, X. Liu, X. Fu, C. Zhang, Adv. Sci. 2024, 11, 2307761.

[207] S. Cui, X. Liu, Y. Liu, W. Hu, K. Ma, Q. Huang, Z. Chu, L. Tian, S. Meng, J. Su, W. Zhang, X. Fu, C. Zhang, Adv. Sci. 2023, 10, 2300414.

[208] X. Liu, Q. Wei, Z. Sun, S. Cui, X. Wan, Z. Chu, Y. Zhang, W. Zhong, L. Lu, L. Shi, X. Fu, C. Zhang, S. Wang, Interdiscip. Med. 2023, 1, e20230019.

[209] X. Liu, Q. Wei, L. Lu, S. Cui, K. Ma, W. Zhang, F. Ma, H. Li, X. Fu, C. Zhang, Front. Immunol. 2023, 14, 1094685.

[210] C. Dixon, R. Urrabaz-Garza, J. Trivedi, R. Menon, Am. J. Obstet. Gynecol. 2018, 218, S361.

[211] Y. Chen, P. Huang, C. Han, J. Li, L. Liu, Z. Zhao, Y. Gao, Y. Qin, Q. Xu, Y. Yan, Y. Wang, J. Ren, J. Men, J. Dong, J. Zhang, F. Xue, BJOG 2020, 128, 1037.

[212] R. A. Dragovic, J. H. Southcombe, D. S. Tannetta, C. W. G. Redman, I. L. Sargent, Biol. Reprod. 2013, 89, 6.

[213] F. K. Marques, F. M. F. Campos, O. A. M. Filho, A. T. Carvalho, L. M. S. Dusse, K. B. Gomes, Clin. Chim. Acta 2012, 414, 253.

[214] H. Stoop, F. Honecker, G. J. M. van de Geijn, A. J. M. Gillis, M. C. Cools, M. de Boer, C. Bokemeyer, K. P. Wolffenbuttel, S. L. S. Drop, R. R. de Krijger, N. Dennis, B. Summersgill, A. McIntyre, J. Shipley, J. Oosterhuis, L. Looijenga, J. Pathol. 2008, 216, 43.

[215] D. J. Bollinger, M. Wick, L. Dehner, S. Mills, P. Swanson, R. Clarke, Am. J. Surg. Pathol. 1989, 13, 659.

[216] M. R. Wick, P. E. Swanson, J. C. Manivel, Hum. Pathol. 1987, 18, 946.

[217] R. L. Grossman, A. P. Heath, V. Ferretti, H. E. Varmus, D. R. Lowy, W. A. Kibbe, L. M. Staudt, N. Engl. J. Med. 2016, 375, 1109.

[218] S. J. Hamilton-Dutoit, H. Lou, G. Pallesen, APMIS 1990, 98, 797.

RIGHTS & PERMISSIONS

2026 The Author(s). Interdisciplinary Medicine published by Wiley-VCH GmbH on behalf of Nanfang Hospital, Southern Medical University.