Organoids and organ-on-a-chip models for investigating the pathophysiology of the human reproductive system

Abstract

Organoids and organ-on-a-chips (OoCs), as innovative tools that overcome the limitations of traditional cell and animal models, provide highly biomimetic platforms for studying the pathophysiological mechanisms of the reproductive system. This review emphasizes mechanistic discoveries, disease models, and translational prospects. In contrast to previous reviews that either addressed organoids and OoCs separately or concentrated on a single organ type, this article is unique in that it (i) integrates OoC and organoid platforms for both male and female reproductive systems; (ii) identifies four cross-cutting scientific challenges (vascularization/perfusion, dynamic endocrine modeling, immune-microenvironment reconstruction, and model standardization); and (iii) highlights translational pathways, such as artificial intelligence—enabled optimization and organoid-derived extracellular vesicles. We summarize representative organoid and OoC models of key male (testis, prostate, and epididymis) and female (ovary, endometrium, and placenta) reproductive organs, and discuss prospects for multi-organ integration, personalized drug testing, and regulatory standardization. Finally, we propose prioritized technological milestones and a roadmap to expedite the clinical translation of these technologies in reproductive system research.

Keywords

human reproductive system / multi-organ integration / organ-on-a-chip / organoids / pathophysiology

References

[1] S. L. Eddie, J. J. Kim, T. K. Woodruff, J. E. Burdette, Exp. Biol. Med. 2014, 239, 1192.

[2] M. M. Laronda, J. E. Burdette, J. Kim, T. K. Woodruff, Stem Cell Res. Ther. 2013, 4, S13.

[3] M. Mawhinney, A. Mariotti, Periodontol. 2000 2013, 61, 232.

[4] D. Patrício, J. Santiago, J. F. Mano, M. Fardilha, Wires Mech. Dis. 2023, 15, e1590.

[5] M. Kapałczyńska, T. Kolenda, W. Przybyła, M. Zajączkowska, A. Teresiak, V. Filas, M. Ibbs, R. Bliźniak, Ł. Łuczewski, K. Lamperska, Arch. Med. Sci. 2018, 14, 910.

[6] B. M. Baker, C. S. Chen, J. Cell Sci. 2012, 125, 3015.

[7] H. Wang, P. C. Brown, E. C. Y. Chow, L. Ewart, S. S. Ferguson, S. Fitzpatrick, B. S. Freedman, G. L. Guo, W. Hedrich, S. Heyward, J. Hickman, N. Isoherranen, A. P. Li, Q. Liu, S. M. Mumenthaler, J. Polli, W. R. Proctor, A. Ribeiro, J.-Y. Wang, R. L. Wange, S.-M. Huang, Clin. Transl. Sci. 2021, 14, 1659.

[8] K. Duval, H. Grover, L.-H. Han, Y. Mou, A. F. Pegoraro, J. Fredberg, Z. Chen, Physiology 2017, 32, 266.

[9] E. C. Costa, A. F. Moreira, D. de Melo-Diogo, V. M. Gaspar, M. P. Carvalho, I. J. Correia, Biotechnol. Adv. 2016, 34, 1427.

[10] C. Corrò, L. Novellasdemunt, V. S. W. Li, Am. J. Physiol. Cell Physiol 2020, 319, C151.

[11] A. Onaciu, R. Munteanu, V. C. Munteanu, D. Gulei, L. Raduly, R.-I. Feder, R. Pirlog, A. G. Atanasov, S. S. Korban, A. Irimie, I. Berindan-Neagoe, Diagnostics 2020, 10, 660.

[12] W. Sun, Z. Luo, J. Lee, H.-J. Kim, K. Lee, P. Tebon, Y. Feng, M. R. Dokmeci, S. Sengupta, A. Khademhosseini, Adv. Healthcare Mater. 2019, 8, e1801363.

[13] G. Saorin, I. Caligiuri, F. Rizzolio, Semin. Cell Dev. Biol. 2023, 144, 41.

[14] K. Achberger, C. Probst, J. Haderspeck, S. Bolz, J. Rogal, J. Chuchuy, M. Nikolova, V. Cora, L. Antkowiak, W. Haq, N. Shen, K. Schenke-Layland, M. Ueffing, S. Liebau, P. Loskill, eLife 2019, 8, e46188.

[15] F. Schutgens, H. Clevers, Annu. Rev. Pathol. 2020, 15, 211.

[16] M. Kanbar, M. Vermeulen, C. Wyns, Reproduction 2021, 161, R103.

[17] Z.-M. Deng, F.-F. Dai, R.-Q. Wang, H.-B. Deng, T.-L. Yin, Y.-X. Cheng, G.-T. Chen, J. Nanobiotechnol. 2024, 22, 455.

[18] J.-Y. Shoji, R. P. Davis, C. L. Mummery, S. Krauss, Adv. Healthcare Mater. 2024, 13, e2301067.

[19] A. Van Der Kelen, Ö. Okutman, E. Javey, M. Serdarogullari, C. Janssens, M. S. Ghosh, B. J. H. Dequeker, F. Perold, C. Kastner, E. Kieffer, I. Segers, A. Gheldof, F. J. Hes, K. Sermon, W. Verpoest, S. Viville, Hum. Reprod. Update 2023, 29, 218.

[20] M. A. Lancaster, J. A. Knoblich, Science 2014, 345, 1247125.

[21] H. Clevers, Cell 2016, 165, 1586.

[22] R. Morizane, A. Q. Lam, B. S. Freedman, S. Kishi, M. T. Valerius, J. V. Bonventre, Nat. Biotechnol. 2015, 33, 1193.

[23] Z. Zhu, Y. Cheng, X. Liu, W. Ding, J. Liu, Z. Ling, L. Wu, Cell Transplant. 2025, 34, 9636897241303271.

[24] G. Calà, B. Sina, P. De Coppi, G. G. Giobbe, M. F. M. Gerli, Front. Bioeng. Biotechnol. 2023, 11, 1058970.

[25] M. Huch, B.-K. Koo, Development 2015, 142, 3113.

[26] A. Żuchowska, P. Baranowska, M. Flont, Z. Brzózka, E. Jastrzębska, Anal. Chim. Acta 2024, 1301, 342413.

[27] Y. Quan, M. Sun, Z. Tan, J. C. T. Eijkel, A. van den Berg, A. van der Meer, Y. Xie, RSC Adv. 2020, 10, 39521.

[28] Q. Wu, J. Liu, X. Wang, L. Feng, J. Wu, X. Zhu, W. Wen, X. Gong, Biomed. Eng. Online 2020, 19, 9.

[29] R. Mittal, F. W. Woo, C. S. Castro, M. A. Cohen, J. Karanxha, J. Mittal, T. Chhibber, V. M. Jhaveri, J. Cell. Physiol. 2019, 234, 8352.

[30] H. Wang, X. Ning, F. Zhao, H. Zhao, D. Li, Theranostics 2024, 14, 788.

[31] M. Boretto, N. Maenhoudt, X. Luo, A. Hennes, B. Boeckx, B. Bui, R. Heremans, L. Perneel, H. Kobayashi, I. Van Zundert, H. Brems, B. Cox, M. Ferrante, H. Uji-I, K. P. Koh, T. D’Hooghe, A. Vanhie, I. Vergote, C. Meuleman, C. Tomassetti, D. Lambrechts, J. Vriens, D. Timmerman, H. Vankelecom, Nat. Cell Biol. 2019, 21, 1041.

[32] T. Wiwatpanit, A. R. Murphy, Z. Lu, M. Urbanek, J. E. Burdette, T. K. Woodruff, J. J. Kim, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 105, 769.

[33] Z. Chen, Y. Dai, Z. Dong, M. Li, X. Mu, R. Zhang, Z. Wang, W. Zhang, J. Lang, J. Leng, X. Jiang, Integr. Biol. 2012, 4, 1090.

[34] Z. Izadifar, A. Sontheimer-Phelps, B. A. Lubamba, H. Bai, C. Fadel, A. Stejskalova, A. Ozkan, Q. Dasgupta, A. Bein, A. Junaid, A. Gulati, G. Mahajan, S. Kim, N. T. LoGrande, A. Naziripour, D. E. Ingber, Adv. Drug Deliv. Rev. 2022, 191, 114542.

[35] Z. Izadifar, J. Cotton, S. Chen, V. Horvath, A. Stejskalova, A. Gulati, N. T. LoGrande, B. Budnik, S. Shahriar, E. R. Doherty, Y. Xie, T. To, S. E. Gilpin, A. M. Sesay, G. Goyal, C. B. Lebrilla, D. E. Ingber, Nat. Commun. 2024, 15, 4578.

[36] S.-X. Yu, Y. Liu, Y. Wu, H. Luo, R. Huang, Y.-J. Wang, X. Wang, H. Gao, H. Shi, G. Jing, Y.-J. Liu, Biosens. Bioelectron. 2022, 204, 114040.

[37] A. Lermant, G. Rabussier, L. Davidson, H. L. Lanz, C. E. Murdoch, STAR Protoc. 2024, 5, 102879.

[38] B. Mosavati, A. V. Oleinikov, E. Du, Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8755.

[39] L. Jiang, H. Khawaja, S. Tahsin, T. A. Clarkson, C. K. Miranti, Y. Zohar, Front. Bioeng. Biotechnol. 2024, 12, 1302223.

[40] Y. Li, H. Cheng, L. Lv, Y. Liu, Y. Xie, J. Chen, X. Liang, C. Deng, X. Zou, J. Zhou, G. Liu, Biomed. Mater. 2025, 20, 045009.

[41] A. Casademont-Roca, Z. Xing, M. Bernardi, M. Rookmaker, L. De Kort, P. De Graaf, Sci. Rep. 2025, 15, 8062.

[42] U. M. N. Cao, Y. Zhang, J. Chen, D. Sayson, S. Pillai, S. D. Tran, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 3232.

[43] L. Richardson, S. Kim, R. Menon, A. Han, Front. Physiol. 2020, 11, 715.

[44] V. S. Shirure, C. C. W. Hughes, S. C. George, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2021, 23, 141.

[45] A. Shakeri, Y. Wang, Y. Zhao, S. Landau, K. Perera, J. Lee, M. Radisic, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2023, 43, 2241.

[46] C. E. Byrne, A. T. Martier, G. W. Kpeli, K. M. Conrad, W. Bralower, E. Olsen, G. Fortes, C. C. Culp, M. Wendell, K. A. Boone, M. R. Burow, M. J. Mondrinos, Biotechnol. J. 2024, 19, e202400550.

[47] I. Salmon, S. Grebenyuk, A. R. Abdel Fattah, G. Rustandi, T. Pilkington, C. Verfaillie, A. Ranga, Lab Chip 2022, 22, 1615.

[48] M. E. Zubizarreta, S. Xiao, Biodes Manuf 2020, 3, 237.

[49] Y. Zhao, S. Landau, S. Okhovatian, C. Liu, R. X. Z. Lu, B. F. L. Lai, Q. Wu, J. Kieda, K. Cheung, S. Rajasekar, K. Jozani, B. Zhang, M. Radisic, Nat. Rev. Bioeng. 2024, 2, 588.

[50] B. Saha, T. Mathur, K. F. Handley, W. Hu, V. Afshar-Kharghan, A. K. Sood, A. Jain, Blood Adv. 2020, 4, 3329.

[51] C. Blundell, E. R. Tess, A. S. R. Schanzer, C. Coutifaris, E. J. Su, S. Parry, D. Huh, Lab Chip 2016, 16, 3065.

[52] Y. Baert, I. Ruetschle, W. Cools, A. Oehme, A. Lorenz, U. Marx, E. Goossens, I. Maschmeyer, Hum. Reprod. 2020, 35, 1029.

[53] K. Cui, T. Chen, Y. Zhu, Y. Shi, Y. Guo, J. Qin, Bioeng. Transl. Med. 2023, 8, e10390.

[54] X. Li, M. Zheng, B. Xu, D. Li, Y. Shen, Y. Nie, L. Ma, J. Wu, Biomaterials 2021, 279, 121213.

[55] O. Kopper, C. J. de Witte, K. Lõhmussaar, J. E. Valle-Inclan, N. Hami, L. Kester, A. V. Balgobind, J. Korving, N. Proost, H. Begthel, L. M. van Wijk, S. A. Revilla, R. Theeuwsen, M. van de Ven, M. J. van Roosmalen, B. Ponsioen, V. W. H. Ho, B. G. Neel, T. Bosse, K. N. Gaarenstroom, H. Vrieling, M. P. G. Vreeswijk, P. J. van Diest, P. O. Witteveen, T. Jonges, J. L. Bos, A. van Oudenaarden, R. P. Zweemer, H. J. G. Snippert, W. P. Kloosterman, H. Clevers, Nat. Med. 2019, 25, 838.

[56] Y. Xu, S. Cai, Q. Wang, M. Cheng, X. Hui, E. E. Dzakah, B. Zhao, X. Chen, Cell Transplant. 2023, 32, 9636897231218408.

[57] M. Y. Turco, L. Gardner, J. Hughes, T. Cindrova-Davies, M. J. Gomez, L. Farrell, M. Hollinshead, S. G. E. Marsh, J. J. Brosens, H. O. Critchley, B. D. Simons, M. Hemberger, B.-K. Koo, A. Moffett, G. J. Burton, Nat. Cell Biol. 2017, 19, 568.

[58] X. Zhao, Z. Zhang, Q. Zhu, Y. Luo, Q. Ye, S. Shi, X. He, J. Zhu, D. Zhang, W. Xia, Y. Zhang, L. Jiang, L. Cui, Y. Ye, Y. Xiang, J. Hu, J. Zhang, C.-P. Lin, Cell Rep. 2023, 42, 112546.

[59] Q. Li, A. Sharkey, M. Sheridan, E. Magistrati, A. Arutyunyan, O. Huhn, C. Sancho-Serra, H. Anderson, N. McGovern, L. Esposito, R. Fernando, L. Gardner, R. Vento-Tormo, M. Y. Turco, A. Moffett, Cell Stem Cell 2024, 31, 181.

[60] H. Wu, X.-Y. Huang, M.-X. Sun, Y. Wang, H.-Y. Zhou, Y. Tian, B. He, K. Li, D.-Y. Li, A.-P. Wu, H. Wang, C.-F. Qin, Nat. Commun. 2023, 14, 5541.

[61] L. Yang, P. Liang, H. Yang, C. B. Coyne, J. Cell Sci. 2024, 137, jcs261528.

[62] S. Bi, L. Huang, Y. Chen, Z. Hu, S. Li, Y. Wang, B. Huang, L. Zhang, Y. Huang, B. Dai, L. Du, Z. Tu, Y. Wang, D. Xu, X. Xu, W. Sun, J. Kzhyshkowska, H. Wang, D. Chen, F. Wang, S. Zhang, Nat. Commun. 2024, 15, 5602.

[63] M. Y. Turco, L. Gardner, R. G. Kay, R. S. Hamilton, M. Prater, M. S. Hollinshead, A. McWhinnie, L. Esposito, R. Fernando, H. Skelton, F. Reimann, F. M. Gribble, A. Sharkey, S. G. E. Marsh, S. O’Rahilly, M. Hemberger, G. J. Burton, A. Moffett, Nature 2018, 564, 263.

[64] S.-H. Leir, S. Yin, J. L. Kerschner, S. Xia, S. Ahmadi, C. Bear, A. Harris, Cell Tissue Res. 2020, 381, 327.

[65] E. Oliver, J. P. Alves-Lopes, F. Harteveld, R. T. Mitchell, E. Åkesson, O. Söder, J.-B. Stukenborg, BMC Biol. 2021, 19, 212.

[66] R. Servant, M. Garioni, T. Vlajnic, M. Blind, H. Pueschel, D. C. Müller, T. Zellweger, A. J. Templeton, A. Garofoli, S. Maletti, S. Piscuoglio, M. A. Rubin, H. Seifert, C. A. Rentsch, L. Bubendorf, C. Le Magnen, J. Pathol. 2021, 254, 543.

[67] L. Puca, R. Bareja, D. Prandi, R. Shaw, M. Benelli, W. R. Karthaus, J. Hess, M. Sigouros, A. Donoghue, M. Kossai, D. Gao, J. Cyrta, V. Sailer, A. Vosoughi, C. Pauli, Y. Churakova, C. Cheung, L. D. Deonarine, T. J. McNary, R. Rosati, S. T. Tagawa, D. M. Nanus, J. M. Mosquera, C. L. Sawyers, Y. Chen, G. Inghirami, R. A. Rao, C. Grandori, O. Elemento, A. Sboner, F. Demichelis, M. A. Rubin, H. Beltran, Nat. Commun. 2018, 9, 2404.

[68] J. Hempstock, T. Cindrova-Davies, E. Jauniaux, G. J. Burton, Reprod. Biol. Endocrinol. 2004, 2, 58.

[69] S. Zhang, H. Lin, S. Kong, S. Wang, H. Wang, H. Wang, D. R. Armant, Mol. Aspects Med. 2013, 34, 939.

[70] M. Bläuer, P. K. Heinonen, P. M. Martikainen, E. Tomás, T. Ylikomi, Hum. Reprod. 2005, 20, 864.

[71] F. Esfandiari, R. Favaedi, H. Heidari-Khoei, F. Chitsazian, S. Yari, A. Piryaei, F. Ghafari, H. Baharvand, M. Shahhoseini, Fertil. Steril. 2021, 115, 125.

[72] S. Haider, A. I. Lackner, B. Dietrich, V. Kunihs, P. Haslinger, G. Meinhardt, T. Maxian, L. Saleh, C. Fiala, J. Pollheimer, P. A. Latos, M. Knöfler, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2022, 119, e2120667119.

[73] Y. Abbas, M. Y. Turco, G. J. Burton, A. Moffett, Hum. Reprod. Update 2020, 26, 501.

[74] I. M. Abokhrais, F. C. Denison, L. H. R. Whitaker, P. T. K. Saunders, A. Doust, L. J. Williams, A. W. Horne, PLoS One 2020, 15, e0227695.

[75] P. T. K. Saunders, A. W. Horne, Cell 2021, 184, 2807.

[76] A. Kapur, J. M. Ayuso, S. Rehman, S. Kumari, M. Felder, Z. Stenerson, M. C. Skala, D. Beebe, L. Barroilhet, M. S. Patankar, Reproduction 2023, 165, 617.

[77] S. Zhang, I. Dolgalev, T. Zhang, H. Ran, D. A. Levine, B. G. Neel, Nat. Commun. 2019, 10, 5367.

[78] E. Gabai-Kapara, A. Lahad, B. Kaufman, E. Friedman, S. Segev, P. Renbaum, R. Beeri, M. Gal, J. Grinshpun-Cohen, K. Djemal, J. B. Mandell, M. K. Lee, U. Beller, R. Catane, M.-C. King, E. Levy-Lahad, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 14205.

[79] S. Zhang, S. Iyer, H. Ran, I. Dolgalev, S. Gu, W. Wei, C. J. R. Foster, C. A. Loomis, N. Olvera, F. Dao, D. A. Levine, R. A. Weinberg, B. G. Neel, Cancer Discov. 2021, 11, 362.

[80] K. D. P. Dorayappan, M. L. Gardner, C. L. Hisey, R. A. Zingarelli, B. Q. Smith, M. D. S. Lightfoot, R. Gogna, M. M. Flannery, J. Hays, D. J. Hansford, M. A. Freitas, L. Yu, D. E. Cohn, K. Selvendiran, Cancer Res. 2019, 79, 3503.

[81] Y.-D. Chung, T.-H. Liu, Y.-L. Liang, C.-N. Lin, K.-F. Hsu, G.-B. Lee, Lab Chip 2021, 21, 2625.

[82] G.-J. Kim, K.-J. Lee, J.-W. Choi, J. H. An, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6997.

[83] A. Semertzidou, E. Whelan, A. Smith, S. Ng, L. Roberts, J. J. Brosens, J. R. Marchesi, P. R. Bennett, D. A. MacIntyre, M. Kyrgiou, Microbiome 2024, 12, 118.

[84] J. Chen, L. Zhao, H. Peng, S. Dai, Y. Quan, M. Wang, J. Wang, Z. Bi, Y. Zheng, S. Zhou, Y. Liu, C. Chen, F. Na, Cancer Gene Ther. 2021, 28, 112.

[85] M. Boretto, B. Cox, M. Noben, N. Hendriks, A. Fassbender, H. Roose, F. Amant, D. Timmerman, C. Tomassetti, A. Vanhie, C. Meuleman, M. Ferrante, H. Vankelecom, Development 2017, 144, 1775.

[86] K. Lõhmussaar, M. Boretto, H. Clevers, Trends Cancer 2020, 6, 1031.

[87] R. Hart, D. A. Doherty, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 911.

[88] H. Kahal, I. Kyrou, O. Uthman, A. Brown, S. Johnson, P. Wall, A. Metcalfe, A. A. Tahrani, H. S. Randeva, Sleep 2018, 41, zsy085.

[89] G. Rabussier, I. Bünter, J. Bouwhuis, C. Soragni, T. van Zijp, C. P. Ng, K. Domansky, L. J. de Windt, P. Vulto, C. E. Murdoch, K. M. Bircsak, H. L. Lanz, Acta Biomater. 2023, 164, 363.

[90] S.-R. Park, M. G. Kook, S.-R. Kim, C.-M. Lee, J. W. Lee, J.-K. Park, C. H. Park, B.-C. Oh, Y. Jung, I.-S. Hong, Exp. Mol. Med. 2024, 56, 1591.

[91] J. Drost, W. R. Karthaus, D. Gao, E. Driehuis, C. L. Sawyers, Y. Chen, H. Clevers, Nat. Protoc. 2016, 11, 347.

[92] D. Gao, I. Vela, A. Sboner, P. J. Iaquinta, W. R. Karthaus, A. Gopalan, C. Dowling, J. N. Wanjala, E. A. Undvall, V. K. Arora, J. Wongvipat, M. Kossai, S. Ramazanoglu, L. P. Barboza, W. Di, Z. Cao, Q. F. Zhang, I. Sirota, L. Ran, T. Y. MacDonald, H. Beltran, J.-M. Mosquera, K. A. Touijer, P. T. Scardino, V. P. Laudone, K. R. Curtis, D. E. Rathkopf, M. J. Morris, D. C. Danila, S. F. Slovin, S. B. Solomon, J. A. Eastham, P. Chi, B. Carver, M. A. Rubin, H. I. Scher, H. Clevers, C. L. Sawyers, Y. Chen, Cell 2014, 159, 176.

[93] J. Nie, H. Chen, X. Zhao, Biomolecules 2024, 14, 1026.

[94] V. Tiroille, A. Krug, E. Bokobza, M. Kahi, M. Bulcaen, M. M. Ensinck, M. H. Geurts, D. Hendriks, F. Vermeulen, F. Larbret, A. Gutierrez-Guerrero, Y. Chen, I. Van Zundert, S. Rocha, A. C. Rios, L. Medaer, R. Gijsbers, P. E. Mangeot, H. Clevers, M. S. Carlon, F. Bost, E. Verhoeyen, Mol. Ther. Nucleic Acids 2023, 33, 57.

[95] M. Elbadawy, A. Abugomaa, H. Yamawaki, T. Usui, K. Sasaki, Cancers 2020, 12, 777.

[96] M. L. Beshiri, C. M. Tice, C. Tran, H. M. Nguyen, A. G. Sowalsky, S. Agarwal, K. H. Jansson, Q. Yang, K. M. McGowen, J. Yin, A. N. Alilin, F. H. Karzai, W. L. Dahut, E. Corey, K. Kelly, Clin. Cancer Res. 2018, 24, 4332.

[97] W. Nengzhuang, S. Jiaming, L. I. U. Minghua, M. A. Long, Q. I. N. Lina, G. E. Xuemei, Y. a. N. Hongli, J. Assist. Reprod. Genet. 2022, 39, 1423.

[98] J.-A. Mäkelä, J. Toppari, A. Rivero-Müller, S. Ventelä, PLoS One 2014, 9, e90088.

[99] J. Shen, X. Wang, C. Yang, G. Ren, L. Wang, S. Piao, B. Zhang, W. Sun, X. Ge, J. Jing, Y. Xiang, Z. He, L. Wang, B. Yao, Z. Liu, Lab Chip 2025, 25, 577.

[100] M. E. Edmonds, T. K. Woodruff, Biofabrication 2020, 12, 045002.

[101] M. Salem, F. Khadivi, P. Javanbakht, S. Mojaverrostami, M. Abbasi, N. Feizollahi, Y. Abbasi, E. Heidarian, F. Rezaei Yazdi, Stem Cell Res. Ther. 2023, 14, 262.

[102] H. Nakagiri, T. Ogawa, N. Ikeda, S. Terasaka, Y. Nukada, M. Miyazawa, Sci. Rep. 2024, 14, 21581.

[103] H. C. Chan, Y. C. Ruan, Q. He, M. H. Chen, H. Chen, W. M. Xu, W. Y. Chen, C. Xie, X. H. Zhang, Z. Zhou, J. Physiol. 2009, 587, 2187.

[104] J. Fedder, M. W. Jørgensen, B. Engvad, Andrology 2021, 9, 588.

[105] T. R. Shenoy, G. Boysen, M. Y. Wang, Q. Z. Xu, W. Guo, F. M. Koh, C. Wang, L. Z. Zhang, Y. Wang, V. Gil, S. Aziz, R. Christova, D. N. Rodrigues, M. Crespo, P. Rescigno, N. Tunariu, R. Riisnaes, Z. Zafeiriou, P. Flohr, W. Yuan, E. Knight, A. Swain, M. Ramalho-Santos, D. Y. Xu, J. de Bono, H. Wu, Ann. Oncol. 2017, 28, 1495.

[106] S. Vivarelli, S. Candido, G. Caruso, L. Falzone, M. Libra, Cancers 2020, 12, 3636.

[107] M. Lee, J. W. Park, D. Kim, H. Kwon, M. J. Cho, E. J. Lee, T. E. Shin, D. K. Kim, S. Lee, D. G. Byeun, J. J. Ko, J. H. Lee, J. K. Choi, Biomedicines 2021, 9, 1439.

[108] W. Zhou, S. Barton, J. Cui, L. L. Santos, G. Yang, C. Stern, V. Kieu, W. T. Teh, C. Ang, T. Lucky, J. Sgroi, L. Ye, E. Dimitriadis, Front.. Endocrinol 2022, 13, 1067648.

[109] S. Bhagwat, S. Sontakke, D. K, P. Parte, S. Jadhav, Biomicrofluidics 2018, 12, 024112.

[110] S. Shibata, S. Endo, L. A. E. Nagai, E. H Kobayashi, A. Oike, N. Kobayashi, A. Kitamura, T. Hori, Y. Nashimoto, R. Nakato, H. Hamada, H. Kaji, C. Kikutake, M. Suyama, M. Saito, N. Yaegashi, H. Okae, T. Arima, Sci. Adv. 2024, 10, eadi4819.

[111] T. M. Rawlings, K. Makwana, D. M. Taylor, M. A. Molè, K. J. Fishwick, M. Tryfonos, J. Odendaal, A. Hawkes, M. Zernicka-Goetz, G. M. Hartshorne, J. J. Brosens, E. S. Lucas, eLife 2021, 10, e69603.

[112] S.-R. Park, S.-R. Kim, J. W. Lee, C. H. Park, W.-J. Yu, S.-J. Lee, S. J. Chon, D. H. Lee, I.-S. Hong, Biofabrication 2020, 13, 015001.

[113] H. Heidari-Khoei, F. Esfandiari, M. A. Hajari, Z. Ghorbaninejad, A. Piryaei, H. Baharvand, Reprod. Biol. Endocrinol. 2020, 18, 64.

[114] C. Quintard, E. Tubbs, G. Jonsson, J. Jiao, J. Wang, N. Werschler, C. Laporte, A. Pitaval, T.-S. Bah, G. Pomeranz, C. Bissardon, J. Kaal, A. Leopoldi, D. A. Long, P. Blandin, J.-L. Achard, C. Battail, A. Hagelkruys, F. Navarro, Y. Fouillet, J. M. Penninger, X. Gidrol, Nat. Commun. 2024, 15, 1452.

[115] A. Souza, G. Nobrega, L. B. Neves, F. Barbosa, J. Ribeiro, C. Ferrera, R. A. Lima, Micromachines 2024, 15, 1317.

[116] K. J. Regehr, M. Domenech, J. T. Koepsel, K. C. Carver, S. J. Ellison-Zelski, W. L. Murphy, L. A. Schuler, E. T. Alarid, D. J. Beebe, Lab Chip 2009, 9, 2132.

[117] J. M. Ayuso, M. Virumbrales-Muñoz, J. M. Lang, D. J. Beebe, Nat. Commun. 2022, 13, 3086.

[118] S. Deng, C. Li, J. Cao, Z. Cui, J. Du, Z. Fu, H. Yang, P. Chen, Theranostics 2023, 13, 4526.

[119] Y. Wang, X. Chang, S. Deng, S. Tang, P. Chen, Theranostics 2026, 16, 2488.

[120] M. Pérez-Aliacar, M. H. Doweidar, M. Doblaré, J. Ayensa-Jiménez, Comput. Biol. Med. 2021, 135, 104547.

[121] P. Cascarano, M. C. Comes, A. Mencattini, M. C. Parrini, E. L. Piccolomini, E. Martinelli, Med. Image Anal. 2021, 72, 102124.

[122] B. P. Jena, D. L. Gatti, S. Arslanturk, S. Pernal, D. J. Taatjes, Micron 2019, 117, 55.

[123] O. J. Dressler, P. D. Howes, J. Choo, A. J. deMello, ACS Omega 2018, 3, 10084.

[124] S. B. Campbell, Q. Wu, J. Yazbeck, C. Liu, S. Okhovatian, M. Radisic, ACS Biomater. Sci. Eng. 2021, 7, 2880.

[125] J. W. Nichol, S. T. Koshy, H. Bae, C. M. Hwang, S. Yamanlar, A. Khademhosseini, Biomaterials 2010, 31, 5536.

[126] G. Zhou, R. Li, S. Sheng, J. Huang, F. Zhou, Y. Wei, H. Liu, J. Su, J. Nanobiotechnol. 2024, 22, 679.

[127] H. Liu, J. Su, Interdiscip. Med. 2023, 1, e20230011.

[128] H. Lu, J. Zhang, T. Shen, W. Jiang, H. Liu, J. Su, Extracell. Vesicles Circ. Nucleic Acids 2025, 6, 522.

[129] H. Liu, J. T. Triffitt, Z. Xia, J. Su, Biomater. Transl. 2024, 5, 93.

[130] M. Wang, R. Li, S. Sheng, Z. Dong, L. Bai, X. Wang, J. Wang, Y. Lai, X. Chen, J. Gao, C. He, H. Liu, J. Su, J. Orthop. Transl. 2025, 53, 26.

[131] H. Liu, J. Su, Biomater. Transl. 2023, 4, 199.

[132] M. Wadman, Science 2023, 379, 127.

[133] P.-J. H. Zushin, S. Mukherjee, J. C. Wu, J. Clin. Invest. 2023, 133, e175824.

RIGHTS & PERMISSIONS

2026 The Author(s). Interdisciplinary Medicine published by Wiley-VCH GmbH on behalf of Nanfang Hospital, Southern Medical University.