New insights into applications of base editor in hereditary disorders

Abstract

Hereditary disorders are a group of diseases caused by genetic mutations or chromosomal variations. Although the incidence of each genetic disorder is relatively low, patients affected by the disease generally experience a range of severe symptoms, including blindness, disability, and even premature death. In addition, the available treatments for hereditary disorders are limited. Fortunately, the emergence of advanced gene-editing tools such as Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) and base editors (BEs) has provided promising prospects for gene editing therapies in treating hereditary disorders. In this review, we mainly summarize the recent progress on BEs and their applications in hereditary disorders. Additionally, we discuss the prospects and challenges associated with the use of BEs, aiming to provide new insights into the area of gene therapy.

Keywords

base editors (BEs) / clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) / gene editing / gene therapy / hereditary disorder

References

[1] K. D. Kernohan, K. M. Boycott, Nat. Rev. Genet. 2024, 25, 401.

[2] A. Aartsma-Rus, M. Dooms, Y. L. Cam, Front. Pharmacol. 2021, 12, 744532.

[3] L. C. Testa, K. Musunuru, BioDrugs Clin. Immunother. Biopharm. Gene Ther. 2023, 37, 453.

[4] S. Suh, E. H. Choi, H. Leinonen, A. T. Foik, G. A. Newby, W.-H. Yeh, Z. Dong, P. D. Kiser, D. C. Lyon, D. R. Liu, K. Palczewski, Nat. Biomed. Eng. 2021, 5, 169.

[5] A. Raguram, S. Banskota, D. R. Liu, Cell 2022, 185, 2806.

[6] M. Kosicki, K. Tomberg, A. Bradley, Nat. Biotechnol. 2018, 36, 765.

[7] E. McGrath, H. Shin, L. Zhang, J. N. Phue, W. W. Wu, R. F. Shen, Y. Y. Jang, J. Revollo, Z. Ye, Nat. Commun. 2019, 10, 5353.

[8] A. C. Komor, A. H. Badran, D. R. Liu, ACS Chem. Biol. 2018, 13, 383.

[9] K. Kingwell, Nat. Rev. Drug Discov. 2022, 21, 545.

[10] E. M. Porto, A. C. Komor, I. M. Slaymaker, G. W. Yeo, Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 839.

[11] K. L. Rallapalli, A. C. Komor, Annu. Rev. Biochem. 2023, 92, 43.

[12] L. W. Koblan, J. L. Doman, C. Wilson, J. M. Levy, T. Tay, G. A. Newby, J. P. Maianti, A. Raguram, D. R. Liu, Nat. Biotechnol. 2018, 36, 843.

[13] J. Grünewald, R. Zhou, S. P. Garcia, S. Iyer, C. A. Lareau, M. J. Aryee, J. K. Joung, Nature 2019, 569, 433.

[14] X. Zhang, L. Chen, B. Zhu, L. Wang, C. Chen, M. Hong, Y. Huang, H. Li, H. Han, B. Cai, W. Yu, S. Yin, L. Yang, Z. Yang, M. Liu, Y. Zhang, Z. Mao, Y. Wu, M. Liu, D. Li, Nat. Cell Biol. 2020, 22, 740.

[15] L. Wang, W. Xue, H. Zhang, R. Gao, H. Qiu, J. Wei, L. Zhou, Y. N. Lei, X. Wu, X. Li, C. Liu, J. Wu, Q. Chen, H. Ma, X. Huang, C. Cai, Y. Zhang, B. Yang, H. Yin, L. Yang, J. Chen, Nat. Cell Biol. 2021, 23, 552.

[16] Y. Sun, Q. Chen, Y. Cheng, X. Wang, Z. Deng, F. Zhou, Y. Sun, Adv. Sci. 2024, 11, 2305311.

[17] K. Nishida, T. Arazoe, N. Yachie, S. Banno, M. Kakimoto, M. Tabata, M. Mochizuki, A. Miyabe, M. Araki, K. Y. Hara, Z. Shimatani, A. Kondo, Science 2016, 353, aaf8729.

[18] J. Tan, F. Zhang, D. Karcher, R. Bock, Nat. Commun. 2020, 11, 629.

[19] M. E. Neugebauer, A. Hsu, M. Arbab, N. A. Krasnow, A. N. McElroy, S. Pandey, J. L. Doman, T. P. Huang, A. Raguram, S. Banskota, G. A. Newby, J. Tolar, M. J. Osborn, D. R. Liu, Nat. Biotechnol. 2023, 41, 673.

[20] N. M. Gaudelli, A. C. Komor, H. A. Rees, M. S. Packer, A. H. Badran, D. I. Bryson, D. R. Liu, Nature 2017, 551, 464.

[21] J. Grünewald, R. Zhou, S. Iyer, C. A. Lareau, S. P. Garcia, M. J. Aryee, J. K. Joung, Nat. Biotechnol. 2019, 37, 1041.

[22] N. M. Gaudelli, D. K. Lam, H. A. Rees, N. M. Solá-Esteves, L. A. Barrera, D. A. Born, A. Edwards, J. M. Gehrke, S. J. Lee, A. J. Liquori, R. Murray, M. S. Packer, C. Rinaldi, I. M. Slaymaker, J. Yen, L. E. Young, G. Ciaramella, Nat. Biotechnol. 2020, 38, 892.

[23] M. F. Richter, K. T. Zhao, E. Eton, A. Lapinaite, G. A. Newby, B. W. Thuronyi, C. Wilson, L. W. Koblan, J. Zeng, D. E. Bauer, J. A. Doudna, D. R. Liu, Nat. Biotechnol. 2020, 38, 883.

[24] L. Chen, S. Zhang, N. Xue, M. Hong, X. Zhang, D. Zhang, J. Yang, S. Bai, Y. Huang, H. Meng, H. Wu, C. Luan, B. Zhu, G. Ru, H. Gao, L. Zhong, M. Liu, M. Liu, Y. Cheng, C. Yi, L. Wang, Y. Zhao, G. Song, D. Li, Nat. Chem. Biol. 2023, 19, 101.

[25] J. R. Davis, X. Wang, I. P. Witte, T. P. Huang, J. M. Levy, A. Raguram, S. Banskota, N. G. Seidah, K. Musunuru, D. R. Liu, Nat. Biomed. Eng. 2022, 6, 1272.

[26] N. Xue, X. Liu, D. Zhang, Y. Wu, Y. Zhong, J. Wang, W. Fan, H. Jiang, B. Zhu, X. Ge, R. V. L. Gonzalez, L. Chen, S. Zhang, P. She, Z. Zhong, J. Sun, X. Chen, L. Wang, Z. Gu, P. Zhu, M. Liu, D. Li, T. P. Zhong, X. Zhang, Nat. Commun. 2023, 14, 1224.

[27] H. Tong, X. Wang, Y. Liu, N. Liu, Y. Li, J. Luo, Q. Ma, D. Wu, J. Li, C. Xu, H. Yang, Nat. Biotechnol. 2023, 41, 1080.

[28] H. Zeng, Q. Yuan, F. Peng, D. Ma, A. Lingineni, K. Chee, P. Gilberd, E. C. Osikpa, Z. Sun, X. Gao, Nat. Commun. 2023, 14, 5573.

[29] M. Li, Z. Tao, Y. Zhao, L. Li, J. Zheng, Z. Li, X. Chen, J. Transl. Med. 2022, 20, 214.

[30] X. Zhang, B. Zhu, L. Chen, L. Xie, W. Yu, Y. Wang, L. Li, S. Yin, L. Yang, H. Hu, H. Han, Y. Li, L. Wang, G. Chen, X. Ma, H. Geng, W. Huang, X. Pang, Z. Yang, Y. Wu, S. Siwko, R. Kurita, Y. Nakamura, L. Yang, M. Liu, D. Li, Nat. Biotechnol. 2020, 38, 856.

[31] D. Zhao, J. Li, S. Li, X. Xin, M. Hu, M. A. Price, S. J. Rosser, C. Bi, X. Zhang, Nat. Biotechnol. 2021, 39, 35.

[32] B. Y. Mok, M. H. de Moraes, J. Zeng, D. E. Bosch, A. V. Kotrys, A. Raguram, F. Hsu, M. C. Radey, S. B. Peterson, V. K. Mootha, J. D. Mougous, D. R. Liu, Nature 2020, 583, 631.

[33] B. Y. Mok, A. V. Kotrys, A. Raguram, T. P. Huang, V. K. Mootha, D. R. Liu, Nat. Biotechnol. 2022, 40, 1378.

[34] J. C. W. Willis, P. Silva-Pinheiro, L. Widdup, M. Minczuk, D. R. Liu, Nat. Commun. 2022, 13, 7204.

[35] Z. Yi, X. Zhang, W. Tang, Y. Yu, X. Wei, X. Zhang, W. Wei, Nat. Biotechnol. 2023, 42, 498.

[36] D. B. T. Cox, J. S. Gootenberg, O. O. Abudayyeh, B. Franklin, M. J. Kellner, J. Joung, F. Zhang, Science 2017, 358, 1019.

[37] O. O. Abudayyeh, J. S. Gootenberg, B. Franklin, J. Koob, M. J. Kellner, A. Ladha, J. Joung, P. Kirchgatterer, D. B. T. Cox, F. Zhang, Science 2019, 365, 382.

[38] W. Han, W. Huang, T. Wei, Y. Ye, M. Mao, Z. Wang, Nucleic Acids Res. 2022, 50, 9580.

[39] N. Latifi, A. M. Mack, I. Tellioglu, S. Di Giorgio, T. Stafforst, Nucleic Acids Res. 2023, 51, e84.

[40] X. Wang, R. Zhang, D. Yang, G. Li, Z. Fan, H. Du, Z. Wang, Y. Liu, J. Lin, X. Wu, L. Shi, H. Yang, Y. Zhou, Adv. Sci. 2023, 10, e2206813.

[41] T. Merkle, S. Merz, P. Reautschnig, A. Blaha, Q. Li, P. Vogel, J. Wettengel, J. B. Li, T. Stafforst, Nat. Biotechnol. 2019, 37, 133.

[42] L. Qu, Z. Yi, S. Zhu, C. Wang, Z. Cao, Z. Zhou, P. Yuan, Y. Yu, F. Tian, Z. Liu, Y. Bao, Y. Zhao, W. Wei, Nat. Biotechnol. 2019, 37, 1059.

[43] Z. Yi, Y. Zhao, Z. Yi, Y. Zhang, G. Tang, X. Zhang, H. Tang, W. Zhang, Y. Zhao, H. Xu, Y. Nie, X. Sun, L. Xing, L. Dai, P. Yuan, W. Wei, Genome Biol. 2023, 24, 243.

[44] Y. Liang, J. Xie, Q. Zhang, X. Wang, S. Gou, L. Lin, T. Chen, W. Ge, Z. Zhuang, M. Lian, F. Chen, Z. Ouyang, C. Lai, X. Liu, L. Li, Y. Ye, H. Wu, K. Wang, L. Lai, Nucleic Acids Res. 2022, 50, 5384.

[45] G. Wang, Z. Xu, F. Wang, Y. Huang, Y. Xin, S. Liang, B. Li, H. Si, L. Sun, Q. Wang, X. Ding, X. Zhu, L. Chen, L. Yu, K. Lindsey, X. Zhang, S. Jin, BMC Biol. 2022, 20, 45.

[46] R. T. Walton, K. A. Christie, M. N. Whittaker, B. P. Kleinstiver, Science 2020, 368, 290.

[47] P. Antoniou, G. Hardouin, P. Martinucci, G. Frati, T. Felix, A. Chalumeau, L. Fontana, J. Martin, C. Masson, M. Brusson, G. Maule, M. Rosello, C. Giovannangeli, V. Abramowski, J. P. de Villartay, J. P. Concordet, F. Del Bene, W. El Nemer, M. Amendola, M. Cavazzana, A. Cereseto, O. Romano, A. Miccio, Nat. Commun. 2022, 13, 6618.

[48] T. Mayuranathan, G. A. Newby, R. Feng, Y. Yao, K. D. Mayberry, C. R. Lazzarotto, Y. Li, R. M. Levine, N. Nimmagadda, E. Dempsey, G. Kang, S. N. Porter, P. A. Doerfler, J. Zhang, Y. Jang, J. Chen, H. W. Bell, M. Crossley, S. V. Bhoopalan, A. Sharma, J. F. Tisdale, S. M. Pruett-Miller, Y. Cheng, S. Q. Tsai, D. R. Liu, M. J. Weiss, J. S. Yen, Nat. Genet. 2023, 55, 1210.

[49] C. L. Harteveld, A. Achour, S. J. G. Arkesteijn, J. ter Huurne, M. Verschuren, S. Bhagwandien-Bisoen, R. Schaap, L. Vijfhuizen, H. el Idrissi, T. T. Koopmann, Int. J. Lab. Hematol. 2022, 44, 28.

[50] G. E. Christakopoulos, R. Telange, J. Yen, M. J. Weiss, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2023, 37, 433.

[51] J. Zeng, Y. Wu, J. Bonanno, A. H. Shen, D. Shea, J. M. Gehrke, K. Clement, K. Luk, Q. Yao, R. Kim, S. A. Wolfe, J. P. Manis, L. Pinello, J. K. Joung, D. E. Bauer, Nat. Med. 2020, 26, 535.

[52] P. Liang, C. Ding, H. Sun, X. Xie, Y. Xu, X. Zhang, Y. Sun, Y. Xiong, W. Ma, Y. Liu, Y. Wang, J. Fang, D. Liu, Z. Songyang, C. Zhou, J. Huang, Protein Cell 2017, 8, 811.

[53] G. Hardouin, P. Antoniou, P. Martinucci, T. Felix, S. Manceau, L. Joseph, C. Masson, S. Scaramuzza, G. Ferrari, M. Cavazzana, A. Miccio, Blood 2023, 141, 1169.

[54] J. Liao, S. Chen, S. Hsiao, Y. Jiang, Y. Yang, Y. Zhang, X. Wang, Y. Lai, D. E. Bauer, Y. Wu, Nat. Commun. 2023, 14, 207.

[55] H. I. Hyacinth, N. Franceschini, S. R. Seals, M. R. Irvin, N. Chaudhary, R. P. Naik, A. Alonso, C. L. Carty, G. L. Burke, N. A. Zakai, C. A. Winkler, V. A. David, J. B. Kopp, S. E. Judd, R. J. Adams, B. E. Gee, W. T. Longstreth, , L. Egede, D. T. Lackland, C. S. Greenberg, H. Taylor, J. E. Manson, N. S. Key, V. K. Derebail, A. V. Kshirsagar, A. R. Folsom, S. H. Konety, V. Howard, M. Allison, J. G. Wilson, A. Correa, D. Zhi, D. K. Arnett, G. Howard, A. P. Reiner, M. Cushman, M. M. Safford, JAMA Netw. Open 2021, 4, e2030435.

[56] S. L. White, K. Hart, D. B. Kohn, Annu. Rev. Med. 2023, 74, 473.

[57] G. A. Newby, J. S. Yen, K. J. Woodard, T. Mayuranathan, C. R. Lazzarotto, Y. Li, H. Sheppard-Tillman, S. N. Porter, Y. Yao, K. Mayberry, K. A. Everette, Y. Jang, C. J. Podracky, E. Thaman, C. Lechauve, A. Sharma, J. M. Henderson, M. F. Richter, K. T. Zhao, S. M. Miller, T. Wang, L. W. Koblan, A. P. McCaffrey, J. F. Tisdale, T. A. Kalfa, S. M. Pruett-Miller, S. Q. Tsai, M. J. Weiss, D. R. Liu, Nature 2021, 595, 295.

[58] M. Cavazzana, C. Antoniani, A. Miccio, Mol. Ther. 2017, 25, 1142.

[59] F. Memi, A. Ntokou, I. Papangeli, Semin. Perinatol. 2018, 42, 487.

[60] A. G. Gilmartin, A. Groy, E. R. Gore, C. Atkins, E. R. Long, M. N. Montoute, Z. Wu, W. Halsey, D. E. McNulty, D. Ennulat, L. Rueda, M. Pappalardi, R. G. Kruger, M. T. McCabe, A. Raoof, R. Butlin, A. Stowell, M. Cockerill, I. Waddell, D. Ogilvie, J. Luengo, A. Jordan, A. B. Benowitz, Haematologica 2021, 106, 1979.

[61] R. N. V. S. Suragani, S. M. Cawley, R. Li, S. Wallner, M. J. Alexander, A. W. Mulivor, S. Gardenghi, S. Rivella, A. V. Grinberg, R. S. Pearsall, R. Kumar, Blood 2014, 123, 3864.

[62] M. A. E. Rab, B. A. van Oirschot, J. Bos, T. H. Merkx, A. C. van Wesel, O. Abdulmalik, M. K. Safo, B. A. Versluijs, M. E. Houwing, M. H. Cnossen, J. Riedl, R. E. Schutgens, G. Pasterkamp, M. Bartels, E. J. van Beers, R. van Wijk, Am. J. Hematol. 2019, 94, 575.

[63] Y. Chen, R. Wen, Z. Yang, Z. Chen, Gene Ther. 2022, 29, 207.

[64] H. Frangoul, D. Altshuler, M. D. Cappellini, Y. S. Chen, J. Domm, B. K. Eustace, J. Foell, J. de la Fuente, S. Grupp, R. Handgretinger, T. W. Ho, A. Kattamis, A. Kernytsky, J. Lekstrom-Himes, A. M. Li, F. Locatelli, M. Y. Mapara, M. de Montalembert, D. Rondelli, A. Sharma, S. Sheth, S. Soni, M. H. Steinberg, D. Wall, A. Yen, S. Corbacioglu, N. Engl. J. Med. 2021, 384, 252.

[65] G. E. Martyn, K. G. R. Quinlan, M. Crossley, Biochim. Biophys. Acta Gene Regul. Mech. 2017, 1860, 525.

[66] K. Paschoudi, E. Yannaki, N. Psatha, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 9527.

[67] C. Li, A. Georgakopoulou, G. A. Newby, K. A. Everette, E. Nizamis, K. Paschoudi, E. Vlachaki, S. Gil, A. K. Anderson, T. Koob, L. Huang, H. Wang, H. P. Kiem, D. R. Liu, E. Yannaki, A. Lieber, JCI Insight 2022, 7, e162939.

[68] N. F. Olivieri, Z. Pakbaz, E. Vichinsky, Indian J. Med. Res. 2011, 134, 522.

[69] M. Badat, A. Ejaz, P. Hua, S. Rice, W. Zhang, L. D. Hentges, C. A. Fisher, N. Denny, R. Schwessinger, N. Yasara, N. B. A. Roy, F. Issa, A. Roy, P. Telfer, J. Hughes, S. Mettananda, D. R. Higgs, J. O. J. Davies, Nat. Commun. 2023, 14, 2238.

[70] L. Breda, T. E. Papp, M. P. Triebwasser, A. Yadegari, M. T. Fedorky, N. Tanaka, O. Abdulmalik, G. Pavani, Y. Wang, S. A. Grupp, S. T. Chou, H. Ni, B. L. Mui, Y. K. Tam, D. Weissman, S. Rivella, H. Parhiz, Science 2023, 381, 436.

[71] L. B. Gordon, H. Shappell, J. Massaro, R. B. D'Agostino, , J. Brazier, S. E. Campbell, M. E. Kleinman, M. W. Kieran, JAMA 2018, 319, 1687.

[72] I. Benedicto, X. Chen, M. O. Bergo, V. Andrés, Expert Opin. Ther. Targets 2022, 26, 393.

[73] J.-S. Kim, M. Eriksson, N. Engl. J. Med. 2021, 384, 1364.

[74] B. Marcos-Ramiro, A. Gil-Ordóñez, N. I. Marín-Ramos, F. J. Ortega-Nogales, M. Balabasquer, P. Gonzalo, N. Khiar-Fernández, L. Rolas, A. Barkaway, S. Nourshargh, V. Andrés, M. Martín-Fontecha, M. L. López-Rodríguez, S. Ortega-Gutiérrez, ACS Cent. Sci. 2021, 7, 1300.

[75] M. Puttaraju, M. Jackson, S. Klein, A. Shilo, C. F. Bennett, L. Gordon, F. Rigo, T. Misteli, Nat. Med. 2021, 27, 526.

[76] L. W. Koblan, M. R. Erdos, C. Wilson, W. A. Cabral, J. M. Levy, Z. M. Xiong, U. L. Tavarez, L. M. Davison, Y. G. Gete, X. Mao, G. A. Newby, S. P. Doherty, N. Narisu, Q. Sheng, C. Krilow, C. Y. Lin, L. B. Gordon, K. Cao, F. S. Collins, J. D. Brown, D. R. Liu, Nature 2021, 589, 608.

[77] D. Whisenant, K. Lim, G. Revêchon, H. Yao, M. O. Bergo, P. Machtel, J. S. Kim, M. Eriksson, Nat. Commun. 2022, 13, 3068.

[78] E. L. Feldman, S. A. Goutman, S. Petri, L. Mazzini, M. G. Savelieff, P. J. Shaw, G. Sobue, Lancet 2022, 400, 1363.

[79] M. Scoto, R. Finkel, E. Mercuri, F. Muntoni, Lancet Child Adolesc. Health 2018, 2, 600.

[80] Z. Qi, S. Han, S. Wang, X. Gu, J. Deng, C. Huang, X. Yin, Front. Cell. Neurosci. 2022, 16, 904172.

[81] E. Landfeldt, R. Thompson, T. Sejersen, H. J. McMillan, J. Kirschner, H. Lochmüller, Eur. J. Epidemiol. 2020, 35, 643.

[82] S. Herbelet, B. De Paepe, J. L. De Bleecker, Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9225.

[83] S. M. Ryu, T. Koo, K. Kim, K. Lim, G. Baek, S. T. Kim, H. S. Kim, D. E. Kim, H. Lee, E. Chung, J. S. Kim, Nat. Biotechnol. 2018, 36, 536.

[84] F. Chemello, A. C. Chai, H. Li, C. Rodriguez-Caycedo, E. Sanchez-Ortiz, A. Atmanli, A. A. Mireault, N. Liu, R. Bassel-Duby, E. N. Olson, Sci. Adv. 2021, 7, eabg4910.

[85] L. Xu, C. Zhang, H. Li, P. Wang, Y. Gao, N. A. Mokadam, J. Ma, W. D. Arnold, R. Han, Nat. Commun. 2021, 12, 3719.

[86] C. Godfrey, S. Muses, G. McClorey, K. E. Wells, T. Coursindel, R. L. Terry, C. Betts, S. Hammond, L. O'Donovan, J. Hildyard, S. El Andaloussi, M. J. Gait, M. J. Wood, D. J. Wells, Hum. Mol. Genet. 2015, 24, 4225.

[87] P. Wang, H. Li, M. Zhu, R. Y. Han, S. Guo, R. Han, Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2023, 28, 40.

[88] G. Li, M. Jin, Z. Li, Q. Xiao, J. Lin, D. Yang, Y. Liu, X. Wang, L. Xie, W. Ying, H. Wang, E. Zuo, L. Shi, N. Wang, W. Chen, C. Xu, H. Yang, J. Clin. Invest. 2023, 133, e162809.

[89] J. Lejman, K. Panuciak, E. Nowicka, A. Mastalerczyk, K. Wojciechowska, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 1130.

[90] A. Miccio, P. Antoniou, S. Ciura, E. Kabashi, Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2022, 30, 47.

[91] G. Baranello, B. T. Darras, J. W. Day, N. Deconinck, A. Klein, R. Masson, E. Mercuri, K. Rose, M. El-Khairi, M. Gerber, K. Gorni, O. Khwaja, H. Kletzl, R. S. Scalco, T. Seabrook, P. Fontoura, L. Servais, N. Engl. J. Med. 2021, 384, 915.

[92] E. Mercuri, B. T. Darras, C. A. Chiriboga, J. W. Day, C. Campbell, A. M. Connolly, S. T. Iannaccone, J. Kirschner, N. L. Kuntz, K. Saito, P. B. Shieh, M. Tulinius, E. S. Mazzone, J. Montes, K. M. Bishop, Q. Yang, R. Foster, S. Gheuens, C. F. Bennett, W. Farwell, E. Schneider, D. C. De Vivo, R. S. Finkel, for the CHERISH Study Group, N. Engl. J. Med. 2018, 378, 625.

[93] K. A. Strauss, M. A. Farrar, F. Muntoni, K. Saito, J. R. Mendell, L. Servais, H. J. McMillan, R. S. Finkel, K. J. Swoboda, J. M. Kwon, C. M. Zaidman, C. A. Chiriboga, S. T. Iannaccone, J. M. Krueger, J. A. Parsons, P. B. Shieh, S. Kavanagh, S. Tauscher-Wisniewski, B. E. McGill, T. A. Macek, Nat. Med. 2022, 28, 1381.

[94] M. Arbab, Z. Matuszek, K. M. Kray, A. Du, G. A. Newby, A. J. Blatnik, A. Raguram, M. F. Richter, K. T. Zhao, J. M. Levy, M. W. Shen, W. D. Arnold, D. Wang, J. Xie, G. Gao, A. H. M. Burghes, D. R. Liu, Science 2023, 380, eadg6518.

[95] D. A. Amado, B. L. Davidson, Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2021, 29, 3345.

[96] H. A. Blair, Drugs 2023, 83, 1039.

[97] C. K. Lim, M. Gapinske, A. K. Brooks, W. S. Woods, J. E. Powell, M. A. Zeballos, J. Winter, P. Perez-Pinera, T. Gaj, Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2020, 28, 1177.

[98] E. Kyriakopoulou, T. Monnikhof, E. van Rooij, Dis. Model. Mech. 2023, 16, dmm050088.

[99] S. R. Ommen, C. Semsarian, Lancet 2021, 398, 2102.

[100] F. de Frutos, J. P. Ochoa, M. Navarro-Peñalver, A. Baas, J. V. Bjerre, E. Zorio, I. Méndez, R. Lorca, J. A. Verdonschot, P. E. García-Granja, Z. Bilinska, D. Fatkin, M. E. Fuentes-Cañamero, J. M. García-Pinilla, M. I. García-Álvarez, F. Girolami, R. Barriales-Villa, C. Díez-López, L. R. Lopes, K. Wahbi, A. García-Álvarez, I. Rodríguez-Sánchez, J. Rekondo-Olaetxea, J. F. Rodríguez-Palomares, M. Gallego-Delgado, B. Meder, M. Kubanek, F. G. Hansen, M. A. Restrepo-Córdoba, J. Palomino-Doza, L. Ruiz-Guerrero, G. Sarquella-Brugada, A. J. Perez-Perez, F. J. Bermúdez-Jiménez, T. Ripoll-Vera, T. B. Rasmussen, M. Jansen, M. Sabater-Molina, P. M. Elliot, P. Garcia-Pavia, E. Cabrera-Romero, M. Cobo-Marcos, L. Escobar-Lopez, F. Domínguez, E. González-López, J. R. Gimeno-Blanes, D. Dooijes, B. López Ledesma, I. Roche Fortea, J. Bermejo, M. A. Espinosa, A. I. Fernández, S. Vilches, C. Gómez, J. Gómez, E. Coto, J. J. Rodríguez Reguero, S. Heymans, H. Brunner, J. López-Díaz, G. Truszkowska, R. Ploski, P. Chmielewski, R. Johnson, A. Robles-Mezcua, A. Díaz-Expósito, A. I. Pérez-Cabeza, C. Jiménez-Rubio, V. C. Payá, S. Favilli, P. Syrris, D. Cannie, C. Billon, A. Lopez-Sainz, M. Calvo, Á. C. Fernández de Bobadilla, J. J. Onaindia-Gandarias, L. Gaztañaga-Arantzamendi, E. Zamarreño-Golvano, J. Limeres, L. Gutiérrez-García, E. Villacorta, J. Haas, A. Krebsova, J. Mogensen, S. Cesar, O. Campuzano, R. F. Gutiérrez, J. Alvarez-Rubio, D. Cremer-Luengos, G. Antoniutti, F. Caimi-Martinez, R. Macías, J. Jiménez-Jáimez, M. L. Peña-Peña, S. L. Díez-Aja López, T. P. Acereda, B. A. Corada, J. Piqueras-Flores, M. Negreira-Caamaño, J. M. D. Río, M. V. Mogollón Jiménez, E. Villanueva, J. L. Gonzáles, A. Fernández, U. Toscanini, L. E. Favaloro, C. H. Díez, J. Am. Coll. Cardiol. 2022, 80, 1447.

[101] Y. Li, Y. Xu, W. Li, J. Guo, K. Wan, J. Wang, Z. Xu, Y. Han, J. Sun, Y. Chen, Radiology 2023, 307, e222552.

[102] S. Ranjbarvaziri, K. B. Kooiker, M. Ellenberger, G. Fajardo, M. Zhao, A. S. Vander Roest, R. A. Woldeyes, T. T. Koyano, R. Fong, L. Tian, G. M. Traber, F. Chan, J. Perrino, S. Reddy, W. Chiu, J. C. Wu, J. Y. Woo, K. M. Ruppel, J. A. Spudich, M. P. Snyder, K. Contrepois, D. Bernstein, Circulation 2021, 144, 1714.

[103] T. Nishiyama, Y. Zhang, M. Cui, H. Li, E. Sanchez-Ortiz, J. R. McAnally, W. Tan, J. Kim, K. Chen, L. Xu, R. Bassel-Duby, E. N. Olson, Sci. Transl. Med. 2022, 14, eade1633.

[104] D. Reichart, G. A. Newby, H. Wakimoto, M. Lun, J. M. Gorham, J. J. Curran, A. Raguram, D. M. DeLaughter, D. A. Conner, J. D. C. Marsiglia, S. Kohli, L. Chmatal, D. C. Page, N. Zabaleta, L. Vandenberghe, D. R. Liu, J. G. Seidman, C. Seidman, Nat. Med. 2023, 29, 412.

[105] S. Ma, W. Jiang, X. Liu, W. J. Lu, T. Qi, J. Wei, F. Wu, Y. Chang, S. Zhang, Y. Song, R. Bai, J. Wang, A. S. Lee, H. Zhang, Y. Wang, F. Lan, Circ. Res. 2021, 129, 895.

[106] D. P. Wolf, P. A. Mitalipov, S. M. Mitalipov, Nat. Med. 2019, 25, 890.

[107] A. C. Chai, M. Cui, F. Chemello, H. Li, K. Chen, W. Tan, A. Atmanli, J. R. McAnally, Y. Zhang, L. Xu, N. Liu, R. Bassel-Duby, E. N. Olson, Nat. Med. 2023, 29, 401.

[108] A. M. Fenix, Y. Miyaoka, A. Bertero, S. M. Blue, M. J. Spindler, K. K. B. Tan, J. A. Perez-Bermejo, A. H. Chan, S. J. Mayerl, T. D. Nguyen, C. R. Russell, P. P. Lizarraga, A. Truong, P. L. So, A. Kulkarni, K. Chetal, S. Sathe, N. J. Sniadecki, G. W. Yeo, C. E. Murry, B. R. Conklin, N. Salomonis, Nat. Commun. 2021, 12, 6324.

[109] J. Kornienko, M. Rodríguez-Martínez, K. Fenzl, F. Hinze, D. Schraivogel, M. Grosch, B. Tunaj, D. Lindenhofer, L. Schraft, M. Kueblbeck, E. Smith, C. Mao, E. Brown, A. Owens, A. M. Saguner, B. Meder, V. Parikh, M. Gotthardt, L. M. Steinmetz, Nat. Commun. 2023, 14, 4312.

[110] M. Grosch, L. Schraft, A. Chan, L. Küchenhoff, K. Rapti, A. M. Ferreira, J. Kornienko, S. Li, M. H. Radke, C. Krämer, S. Clauder-Münster, E. Perlas, J. Backs, M. Gotthardt, C. Dieterich, M. M. G. van den Hoogenhof, D. Grimm, L. M. Steinmetz, Nat. Commun. 2023, 14, 3714.

[111] S. Suh, E. H. Choi, A. Raguram, D. R. Liu, K. Palczewski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2022, 119, e2210104119.

[112] L. H. Pierrache, A. Kimchi, R. Ratnapriya, L. Roberts, G. D. Astuti, A. Obolensky, A. Beryozkin, M. J. Tjon-Fo-Sang, J. Schuil, C. C. Klaver, E. M. Bongers, L. Haer-Wigman, N. Schalij, M. H. Breuning, G. M. Fischer, E. Banin, R. S. Ramesar, A. Swaroop, L. I. van den Born, D. Sharon, F. P. Cremers, Ophthalmology 2017, 124, 992.

[113] N. Schneider, Y. Sundaresan, P. Gopalakrishnan, A. Beryozkin, M. Hanany, E. Y. Levanon, E. Banin, S. Ben-Aroya, D. Sharon, Prog. Retin. Eye Res. 2022, 89, 101029.

[114] Y. Chien, Y. J. Hsiao, S. J. Chou, T. Y. Lin, A. A. Yarmishyn, W. Y. Lai, M. S. Lee, Y. Y. Lin, T. W. Lin, D. K. Hwang, T. C. Lin, S. H. Chiou, S. J. Chen, Y. P. Yang, J. Nanobiotechnol. 2022, 20, 511.

[115] A. Manley, B. I. Meshkat, M. M. Jablonski, T. Hollingsworth, Biomolecules 2023, 13, 271.

[116] W. Chiu, T. Y. Lin, Y. C. Chang, H. Isahwan-Ahmad Mulyadi Lai, C. Ma, A. A. Yarmishyn, K. J. Chang, Y. B. Chou, C. C. Hsu, T. C. Lin, S. J. Chen, Y. Chien, Y. P. Yang, D. K. Hwang, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4534.

[117] A. T. Fahim, Z. Bouzia, K. H. Branham, N. Kumaran, M. E. Vargas, K. L. Feathers, N. D. Perera, K. Young, N. W. Khan, J. R. Heckenlively, A. R. Webster, M. E. Pennesi, R. R. Ali, D. A. Thompson, M. Michaelides, Br. J. Ophthalmol. 2019, 103, 1789.

[118] S. G. Jacobson, T. S. Aleman, A. V. Cideciyan, E. Heon, M. Golczak, W. A. Beltran, A. Sumaroka, S. B. Schwartz, A. J. Roman, E. A. M. Windsor, J. M. Wilson, G. D. Aguirre, E. M. Stone, K. Palczewski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 15123.

[119] R. G. Weleber, M. E. Pennesi, D. J. Wilson, S. Kaushal, L. R. Erker, L. Jensen, M. T. McBride, T. R. Flotte, M. Humphries, R. Calcedo, W. W. Hauswirth, J. D. Chulay, J. T. Stout, Ophthalmology 2016, 123, 1606.

[120] E. H. Choi, S. Suh, A. T. Foik, H. Leinonen, G. A. Newby, X. D. Gao, S. Banskota, T. Hoang, S. W. Du, Z. Dong, A. Raguram, S. Kohli, S. Blackshaw, D. C. Lyon, D. R. Liu, K. Palczewski, Nat. Commun. 2022, 13, 1830.

[121] M. Kabra, P. K. Shahi, Y. Wang, D. Sinha, A. Spillane, G. A. Newby, S. Saxena, Y. Tong, Y. Chang, A. A. Abdeen, K. L. Edwards, C. O. Theisen, D. R. Liu, D. M. Gamm, S. Gong, K. Saha, B. R. Pattnaik, J. Clin. Invest. 2023, 133, e171356.

[122] M. Kabra, B. R. Pattnaik, Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6925.

[123] M. Kaukonen, M. E. McClements, R. E. MacLaren, Genes 2022, 13, 1327.

[124] Y. Wu, X. Wan, D. Zhao, X. Chen, Y. Wang, X. Tang, J. Li, S. Li, X. Sun, C. Bi, X. Zhang, Nat. Commun. 2023, 14, 4923.

[125] A. F. Meyer, J. O'Keefe, J. Poort, Curr. Biol. 2020, 30, 2116.

[126] M. Herrera-Barrera, R. C. Ryals, M. Gautam, A. Jozic, M. Landry, T. Korzun, M. Gupta, C. Acosta, J. Stoddard, R. Reynaga, W. Tschetter, N. Jacomino, O. Taratula, C. Sun, A. K. Lauer, M. Neuringer, G. Sahay, Sci. Adv. 2023, 9, eadd4623.

[127] P. Río, S. Navarro, W. Wang, R. Sánchez-Domínguez, R. M. Pujol, J. C. Segovia, M. Bogliolo, E. Merino, N. Wu, R. Salgado, M. L. Lamana, R. M. Yañez, J. A. Casado, Y. Giménez, F. J. Román-Rodríguez, L. Álvarez, O. Alberquilla, A. Raimbault, G. Guenechea, M. L. Lozano, L. Cerrato, M. Hernando, E. Gálvez, R. Hladun, I. Giralt, J. Barquinero, A. Galy, N. García de Andoín, R. López, A. Catalá, J. D. Schwartz, J. Surrallés, J. Soulier, M. Schmidt, C. Díaz de Heredia, J. Sevilla, J. A. Bueren, Nat. Med. 2019, 25, 1396.

[128] C. Yang, J. Zhang, M. Liao, Y. Yang, Y. Wang, Y. Yuan, L. Ouyang, Drug Discov. Today 2021, 26, 817.

[129] S. M. Siegner, L. Ugalde, A. Clemens, L. Garcia-Garcia, J. A. Bueren, P. Rio, M. E. Karasu, J. E. Corn, Nat. Commun. 2022, 13, 6900.

[130] A. Rovai, B. Chung, Q. Hu, S. Hook, Q. Yuan, T. Kempf, F. Schmidt, D. Grimm, S. R. Talbot, L. Steinbrück, J. Götting, J. Bohne, S. A. Krooss, M. Ott, Nat. Commun. 2022, 13, 5215.

[131] Q. Xiao, Z. Xu, Y. Xue, C. Xu, L. Han, Y. Liu, F. Wang, R. Zhang, S. Han, X. Wang, G. L. Li, H. Li, H. Yang, Y. Shu, Sci. Transl. Med. 2022, 14, eabn0449.

[132] L. Yang, L. Wang, Y. Huo, X. Chen, S. Yin, Y. Hu, X. Zhang, R. Zheng, H. Geng, H. Han, X. Ma, M. Liu, H. Li, W. Yu, M. Liu, J. Wang, D. Li, Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2020, 28, 1673.

[133] S. S. Ahmed, H. Rubin, M. Wang, D. Faulkner, A. Sengooba, S. N. Dollive, N. Avila, J. L. Ellsworth, D. Lamppu, M. Lobikin, J. Lotterhand, L. Adamson-Small, T. Wright, A. Seymour, O. L. Francone, Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2020, 17, 568.

[134] D. L. Brooks, M. J. Carrasco, P. Qu, W. H. Peranteau, R. C. Ahrens-Nicklas, K. Musunuru, M. G. Alameh, X. Wang, Nat. Commun. 2023, 14, 3451.

[135] M. J. Osborn, G. A. Newby, A. N. McElroy, F. Knipping, S. C. Nielsen, M. J. Riddle, L. Xia, W. Chen, C. R. Eide, B. R. Webber, H. H. Wandall, S. Dabelsteen, B. R. Blazar, D. R. Liu, J. Tolar, J. Invest. Dermatol. 2020, 140, 338.

[136] S. A. Hong, S. E. Kim, A. Y. Lee, G. H. Hwang, J. H. Kim, H. Iwata, S. C. Kim, S. Bae, S. E. Lee, Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2022, 30, 2664.

[137] X. Chen, M. J. McAndrew, A. Lapinaite, Biochem. Soc. Trans. 2023, 51, 1635.

[138] L. B. Randall, S. Sretenovic, Y. Wu, D. Yin, T. Zhang, J. V. Eck, Y. Qi, Plant Physiol. 2021, 187, 73.

[139] T. Xiao, X. Dong, Y. Lu, W. Zhou, Phenomics 2023, 3, 204.

[140] D. Y. Kim, Y. Chung, Y. Lee, D. Jeong, K. H. Park, H. J. Chin, J. M. Lee, S. Park, S. Ko, J. H. Ko, Y. S. Kim, Nat. Chem. Biol. 2022, 18, 1005.

[141] T. Qi, Y. Wang, Y. Yang, S. Gao, J. Liu, Q. Huang, Y. Tian, J. Tang, W. V. Zheng, Y. Wang, Nat. Chem. Biol. 2024, 20, 344.

[142] Y. Qian, D. Wang, W. Niu, D. Zhao, J. Li, Z. Liu, X. Gao, Y. Han, L. Lai, Z. Li, BMC Biol. 2023, 21, 155.

[143] T. Jiang, J. M. Henderson, K. Coote, Y. Cheng, H. C. Valley, X. O. Zhang, Q. Wang, L. H. Rhym, Y. Cao, G. A. Newby, H. Bihler, M. Mense, Z. Weng, D. G. Anderson, A. P. McCaffrey, D. R. Liu, W. Xue, Nat. Commun. 2020, 11, 1979.

[144] H. Zhang, K. Kelly, J. Lee, D. Echeverria, D. Cooper, R. Panwala, N. Amrani, Z. Chen, N. Gaston, A. Wagh, G. Newby, J. Xie, D. R. Liu, G. Gao, S. Wolfe, A. Khvorova, J. Watts, E. Sontheimer, Nucleic Acids Res. 2024, 52, 977.

[145] P. J. Chen, J. A. Hussmann, J. Yan, F. Knipping, P. Ravisankar, C. Chen, J. W. Nelson, G. A. Newby, M. Sahin, M. J. Osborn, J. S. Weissman, B. Adamson, D. R. Liu, Cell 2021, 184, 5635.

[146] Y. Zhang, Y. Zheng, Q. Hu, Z. Hu, J. Sun, P. Cheng, X. Rao, X. R. Jiang, Synth. Syst. Biotechnol. 2024, 9, 586.

[147] J. B. Murray, P. T. Harrison, J. Scholefield, Gene Ther. 2025, 32, 83.

[148] Y. Wu, A. Zhong, M. Sidharta, T. W. Kim, B. Ramirez, B. Persily, L. Studer, T. Zhou, Nat. Commun. 2024, 15, 10824.

[149] C. Li, W. Chu, R. A. Gill, S. Sang, Y. Shi, X. Hu, Y. Yang, Q. U. Zaman, B. Zhang, Genom. Proteom. Bioinform. 2023, 21, 108.

[150] J. Lin, M. Jin, D. Yang, Z. Li, Y. Zhang, Q. Xiao, Y. Wang, Y. Yu, X. Zhang, Z. Shao, L. Shi, S. Zhang, W. J. Chen, N. Wang, S. Wu, H. Yang, C. Xu, G. Li, Nat. Commun. 2024, 15, 5927.

[151] M. Fiumara, S. Ferrari, A. Omer-Javed, S. Beretta, L. Albano, D. Canarutto, A. Varesi, C. Gaddoni, C. Brombin, F. Cugnata, E. Zonari, M. M. Naldini, M. Barcella, B. Gentner, I. Merelli, L. Naldini, Nat. Biotechnol. 2024, 42, 877.

[152] J. G. Doench, N. Fusi, M. Sullender, M. Hegde, E. W. Vaimberg, K. F. Donovan, I. Smith, Z. Tothova, C. Wilen, R. Orchard, H. W. Virgin, J. Listgarten, D. E. Root, Nat. Biotechnol. 2016, 34, 184.

[153] Z. Zhang, N. Carriero, M. Gerstein, Trends Genet. 2004, 20, 62.

[154] C. K. Shiau, J. H. Huang, Y. T. Liu, H. K. Tsai, BMC Genom. 2022, 22, 919.

[155] M. I. Jensen-Seaman, T. S. Furey, B. A. Payseur, Y. Lu, K. M. Roskin, C. F. Chen, M. A. Thomas, D. Haussler, H. J. Jacob, Genome Res. 2004, 14, 528.

[156] S. Lin, Y. Lin, J. R. Nery, M. A. Urich, A. Breschi, C. A. Davis, A. Dobin, C. Zaleski, M. A. Beer, W. C. Chapman, T. R. Gingeras, J. R. Ecker, M. P. Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 17224.

[157] T. Misteli, Cell 2021, 184, 293.

[158] C. Happi Mbakam, J. P. Tremblay, Expert Rev. Neurother. 2023, 23, 905.

[159] J. Lejman, K. Panuciak, E. Nowicka, A. Mastalerczyk, K. Wojciechowska, M. Lejman, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 1130.

[160] A. Shatunov, A. Al-Chalabi, Neurobiol. Dis. 2021, 147, 105156.

[161] R. J. Mead, N. Shan, H. J. Reiser, F. Marshall, P. J. Shaw, Nat. Rev. Drug Discov. 2023, 22, 185.

[162] K. Chiswell, L. Zaininger, C. Semsarian, Prog. Cardiovasc. Dis. 2023, 80, 38.

[163] R. E. Hershberger, J. Cowan, E. Jordan, D. D. Kinnamon, Circ. Res. 2021, 128, 1514.

[164] S. J. Keam, Drugs 2022, 82, 1127.

[165] A. A. Kondkar, K. K. Abu-Amero, Exp. Eye Res. 2019, 189, 107834.

[166] Y. Dror, Haematologica 2023, 108, 2566.

[167] Z. Zheng, G. Li, C. Cui, F. Wang, X. Wang, Z. Xu, H. Guo, Y. Chen, H. Tang, D. Wang, M. Huang, Z. Y. Chen, X. Huang, H. Li, G. L. Li, X. Hu, Y. Shu, Signal Transduct Target Ther. 2022, 7, 79.

[168] N. A. Elhawary, I. A. AlJahdali, I. S. Abumansour, E. N. Elhawary, N. Gaboon, M. Dandini, A. Madkhali, W. Alosaimi, A. Alzahrani, F. Aljohani, E. M. Melibary, O. A. Kensara, Hum. Genomics 2022, 16, 22.

RIGHTS & PERMISSIONS

2025 The Author(s). Interdisciplinary Medicine published by Wiley-VCH GmbH on behalf of Nanfang Hospital, Southern Medical University.