Molecular subtyping and precision therapy for esophageal cancer

Guangkun Pei; Zhuoran Liang; Bianli Gu; Linlin Shi; Ze-Xian Liu; Shegan Gao

doi:10.1002/INMD.20240105

Interdisciplinary Medicine ›› 2025, Vol. 3 ›› Issue (3) :e20240105 DOI: 10.1002/INMD.20240105

REVIEW

Molecular subtyping and precision therapy for esophageal cancer

Author information +

History +

PDF

Abstract

Esophageal cancer (EC) is a prevalent malignancy of the digestive tract with high rates of morbidity and mortality. Two main types of EC, Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and esophageal adenocarcinoma (EAC), differ significantly in their molecular characteristics and response to treatment. Current clinical management primarily involves surgery and chemoradiotherapy; however, the limited efficacy and severe side effects of traditional treatments have led to unsatisfactory outcomes. Recent advancements in molecular classification and precision therapy offer new strategies for improving EC treatment. This article reviews the progress in the molecular classification of EC and its application in precision therapy, providing a theoretical basis and practical guidance for clinical management. We emphasize how multiple omics, such as genomics, transcriptomics and proteomics, enhance our understanding of the molecular characteristics of EC. Additionally, we analyze current clinical research and the effectiveness of targeted therapies and immunotherapies. We found that significant progress has been made in the molecular classification of EC, and studies have revealed the impact of multiple key gene mutations and signaling pathways (e.g., TP53, PIK3CA, EGFR) across different subtypes. Although targeted therapy and immunotherapy have shown good clinical efficacy, challenges such as high heterogeneity and drug resistance persist in current precision therapy. Future research should focus on overcoming drug resistance, finding new biomarkers, and optimizing treatment strategies.

Keywords

esophageal cancer / immunotherapy / molecular typing / targeted therapy

Cite this article

Download citation ▾

Guangkun Pei, Zhuoran Liang, Bianli Gu, Linlin Shi, Ze-Xian Liu, Shegan Gao. Molecular subtyping and precision therapy for esophageal cancer. Interdisciplinary Medicine, 2025, 3(3): e20240105 DOI:10.1002/INMD.20240105

登录浏览全文

4963

注册一个新账户忘记密码

References

Publishing order | Descend order by publishing year | Descend order by cited within

[1]	F. Bray, M. Laversanne, H. Sung, J. Ferlay, R. L. Siegel, I. Soerjomataram, A. Jemal, CA Cancer J. Clin. 2024, 74, 229.

[2]

a) X. Li, L. Chen, S. Luan, J. Zhou, X. Xiao, Y. Yang, C. Mao, P. Fang, L. Chen, X. Zeng, H. Gao, Y. Yuan, Semin. Cancer Biol. 2022, 86, 873; b) Z. Yuan, X. Wang, X. Geng, Y. Li, J. Mu, F. Tan, Q. Xue, S. Gao, J. He, Cancer Commun. 2021, 41, 3; c) R. Obermannova, M. Alsina, A. Cervantes, T. Leong, F. Lordick, M. Nilsson, N. C. T. van Grieken, A. Vogel, E. C. Smyth, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, Ann. Oncol. 2022, 33, 992.

[3]	a) J. E. Rogers, M. Sewastjanow-Silva, R. E. Waters, J. A. Ajani, Expert Opin. Ther. Targets 2022, 26, 107; b) Y. M. Yang, P. Hong, W. W. Xu, Q. Y. He, B. Li, Signal. Transduct Target. Ther. 2020, 5, 229.

[4]	a) S. Kumagai, S. Koyama, K. Shitara, Cancer Cell 2023, 41, 1199; b) M. Arnold, J. Ferlay, M. I. van Berge Henegouwen, I. J. G. Soerjomataram, Gut 2020, 69, 1564.

[5]

a) T. X. Huang, L. Fu, Cancer Commun. 2019, 39, 79; b) V. Tiasto, V. Mikhailova, V. Gulaia, V. Vikhareva, B. Zorin, A. Kalitnik, A. Kagansky, AIMS Genet. 2018, 5, 75; c) H. Qiu, S. Cao, R. Xu, Cancer Commun. 2021, 41, 1037; d) H. Sung, J. Ferlay, R. L. Siegel, M. Laversanne, I. Soerjomataram, A. Jemal, F. Bray, CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209.

[6]	a) Z. Yang, F. Guan, L. Bronk, L. Zhao, Pharmacol. Ther. 2024, 254, 108591; b) X. Zhang, Y. Wang, L. Meng, Acta Pharm. Sin. B 2022, 12, 1054.

[7]

a) D.-C. Lin, J.-J. Hao, Y. Nagata, L. Xu, L. Shang, X. Meng, Y. Sato, Y. Okuno, A. M. Varela, L.-W. Ding, M. Garg, L. Z. Liu, H. Yang, D. Yin, Z. Z. Shi, Y. Y. Jiang, W. Y. Gu, T. Gong, Y. Zhang, X. Xu, O. Kalid, S. Shacham, S. Ogawa, M. R. Wang, H. P. Koeffler, Nat. Genet. 2014, 46, 467; b) A. Fatehi Hassanabad, R. Chehade, D. Breadner, J. Raphael, Cell. Oncol. 2020, 43, 195.

[8]	E. C. Smyth, J. Lagergren, R. C. Fitzgerald, F. Lordick, M. A. Shah, P. Lagergren, D. Cunningham, Nat. Rev. Dis. Primers 2017, 3, 17048.

[9]	R. J. Kelly, J. Natl. Compr. Canc Netw. 2019, 17, 1009.

[10]	H. Zhu, X. Ma, T. Ye, H. Wang, Z. Wang, Q. Liu, K. Zhao, Int. J. Cancer 2023, 152, 1741.

[11]	a) P. A. van den Brandt, Eur. J. Epidemiol. 2022, 37, 931; b) M. J. Domper Arnal, A. Ferrandez Arenas, A. Lanas Arbeloa, World J. Gastroenterol. 2015, 21, 7933.

[12]	T. Sakaeda, M. Yamamori, A. Kuwahara, K. Nishiguchi, Adv. Drug Deliv. Rev. 2009, 61, 388.

[13]

a) S. Moody, S. Senkin, S. M. A. Islam, J. Wang, D. Nasrollahzadeh, R. Cortez Cardoso Penha, S. Fitzgerald, E. N. Bergstrom, J. Atkins, Y. He, A. Khandekar, K. Smith-Byrne, C. Carreira, V. Gaborieau, C. Latimer, E. Thomas, I. Abnizova, P. E. Bucciarelli, D. Jones, J. W. Teague, B. Abedi-Ardekani, S. Serra, J. Y. Scoazec, H. Saffar, F. Azmoudeh-Ardalan, M. Sotoudeh, A. Nikmanesh, H. Poustchi, A. Niavarani, S. Gharavi, M. Eden, P. Richman, L. S. Campos, R. C. Fitzgerald, L. F. Ribeiro, S. C. Soares-Lima, C. Dzamalala, B. T. Mmbaga, T. Shibata, D. Menya, A. M. Goldstein, N. Hu, R. Malekzadeh, A. Fazel, V. McCormack, J. McKay, S. Perdomo, G. Scelo, E. Chanudet, L. Humphreys, L. B. Alexandrov, P. Brennan, M. R. Stratton, Nat. Genet. 2021, 53, 1553; b) Y. Cui, H. Chen, R. Xi, H. Cui, Y. Zhao, E. Xu, T. Yan, X. Lu, F. Huang, P. Kong, Y. Li, X. Zhu, J. Wang, W. Zhu, J. Wang, Y. Ma, Y. Zhou, S. Guo, L. Zhang, Y. Liu, B. Wang, Y. Xi, R. Sun, X. Yu, Y. Zhai, F. Wang, J. Yang, B. Yang, C. Cheng, J. Liu, B. Song, H. Li, Y. Wang, Y. Zhang, X. Cheng, Q. Zhan, Y. Li, Z. Liu, Cell Res. 2020, 30, 902; c) Y. Song, L. Li, Y. Ou, Z. Gao, E. Li, X. Li, W. Zhang, J. Wang, L. Xu, Y. Zhou, X. Ma, L. Liu, Z. Zhao, X. Huang, J. Fan, L. Dong, G. Chen, L. Ma, J. Yang, L. Chen, M. He, M. Li, X. Zhuang, K. Huang, K. Qiu, G. Yin, G. Guo, Q. Feng, P. Chen, Z. Wu, J. Wu, L. Ma, J. Zhao, L. Luo, M. Fu, B. Xu, B. Chen, Y. Li, T. Tong, M. Wang, Z. Liu, D. Lin, X. Zhang, H. Yang, J. Wang, Q. Zhan, Nature 2014, 509, 91; d) K. P. Ko, Y. Huang, S. Zhang, G. Zou, B. Kim, J. Zhang, S. Jun, C. Martin, K. J. Dunbar, G. Efe, A. K. Rustgi, H. Nakagawa, J. I. Park, Gastroenterology 2023, 165, 613; e) Y. B. Gao, Z. L. Chen, J. G. Li, X. D. Hu, X. J. Shi, Z. M. Sun, F. Zhang, Z. R. Zhao, Z. T. Li, Z. Y. Liu, Y. D. Zhao, J. Sun, C. C. Zhou, R. Yao, S. Y. Wang, P. Wang, N. Sun, B. H. Zhang, J. S. Dong, Y. Yu, M. Luo, X. L. Feng, S. S. Shi, F. Zhou, F. W. Tan, B. Qiu, N. Li, K. Shao, L. J. Zhang, L. J. Zhang, Q. Xue, S. G. Gao, J. He, Nat. Genet. 2014, 46, 1097; f) D. C. Lin, M. R. Wang, H. P. Koeffler, Gastroenterology 2018, 154, 374.

[14]	The Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2017, 541, 169.

[15]

a) R. Li, Z. Yang, F. Shao, H. Cheng, Y. Wen, S. Sun, W. Guo, Z. Li, F. Zhang, L. J. N. C. Xue, N. Bi, J. Wang, Y. Sun, Y. Li, F. Tan, Q. Xue, S. Gao, S. Shi, Y. Gao, J. He, Nat. Commun. 2021, 12, 3785; b) F. Teraishi, S. Kagawa, T. Watanabe, Y. Tango, T. Kawashima, T. Umeoka, M. Nisizaki, N. Tanaka, T. Fujiwara, FEBS Lett. 2005, 579, 4069.

[16]	Y. X. Chen, Z. X. Wang, Y. Jin, Q. Zhao, Z. X. Liu, Z. X. Zuo, H. Q. Ju, C. Cui, J. Yao, Y. Zhang, M. Li, J. Feng, L. Tian, X. J. Xia, H. Feng, S. Yao, F. H. Wang, Y. H. Li, F. Wang, R. H. Xu, Cancer Cell 2023, 41, 919.

[17]

M. Secrier, X. Li, N. de Silva, M. D. Eldridge, G. Contino, J. Bornschein, S. MacRae, N. Grehan, M. O'Donovan, A. Miremadi, T. P. Yang, L. Bower, H. Chettouh, J. Crawte, N. Galeano-Dalmau, A. Grabowska, J. Saunders, T. Underwood, N. Waddell, A. P. Barbour, B. Nutzinger, A. Achilleos, P. A. Edwards, A. G. Lynch, S. Tavare, R. C. Fitzgerald, C. Oesophageal Cancer, C. Molecular Stratification, Nat. Genet. 2016, 48, 1131.

[18]

S. Jammula, A. C. Katz-Summercorn, X. Li, C. Linossi, E. Smyth, S. Killcoyne, D. Biasci, V. V. Subash, S. Abbas, A. Blasko, G. Devonshire, A. Grantham, F. Wronowski, M. O'Donovan, N. Grehan, M. D. Eldridge, S. Tavare, C. Oesophageal Cancer, c. Molecular Stratification, R. C. Fitzgerald, P. A. Edwards, B. Nutzinger, C. Hughes, E. Fidziukiewicz, J. Bornschein, S. MacRae, J. Crawte, A. Northrop, G. Contino, R. de la Rue, M. O’Donovan, A. Miremadi, S. Malhotra, M. Tripathi, A. G. Lynch, M. Secrier, L. Bower, J. Perner, J. Davies, C. Crichton, N. Carroll, P. Safranek, A. Hindmarsh, V. Sujendran, S. J. Hayes, Y. Ang, S. R. Preston, S. Oakes, I. Bagwan, V. Save, R. J. Skipworth, T. R. Hupp, J. R. O’Neill, O. Tucker, A. Beggs, P. Taniere, S. Puig, T. J. Underwood, F. Noble, J. Owsley, H. Barr, N. Shepherd, O. Old, J. Lagergren, J. Gossage, A. Davies, F. Chang, J. Zylstra, U. Mahadeva, V. Goh, F. D. Ciccarelli, G. Sanders, R. Berrisford, C. Harden, M. Lewis, E. Cheong, B. Kumar, S. L. Parsons, I. Soomro, P. Kaye, J. Saunders, L. Lovat, R. Haidry, L. Igali, M. Scott, S. Sothi, S. Suortamo, S. Lishman, G. B. Hanna, K. Moorthy, C. J. Peters, A. Grabowska, R. Turkington, Gastroenterology 2020, 158, 1682.

[19]	M. Yu, S. K. Maden, M. Stachler, A. M. Kaz, J. Ayers, Y. Guo, K. T. Carter, A. Willbanks, T. J. Heinzerling, R. M. O'Leary, X. Xu, A. Bass, A. K. Chandar, A. Chak, R. Elliott, J. E. Willis, S. D. Markowitz, W. M. Grady, Gut 2019, 68, 389.

[20]	R. Verma, R. S. A. Sattar, Apurva Nimisha, A. Kumar, A. K. Sharma, M. P. Sumi, E. Ahmad, A. Ali, B. Mahajan, S. S. Saluja, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2021, 162, 103348.

[21]

a) H. Q. Dinh, F. Pan, G. Wang, Q. F. Huang, C. E. Olingy, Z. Y. Wu, S. H. Wang, X. Xu, X. E. Xu, J. Z. He, Q. Yang, S. Orsulic, M. Haro, L. Y. Li, G. W. Huang, J. J. Breunig, H. P. Koeffler, C. C. Hedrick, L. Y. Xu, D. C. Lin, E. M. Li, Nat. Commun. 2021, 12, 7335; b) X. Zhang, L. Peng, Y. Luo, S. Zhang, Y. Pu, Y. Chen, W. Guo, J. Yao, M. Shao, W. Fan, Q. Cui, Y. Xi, Y. Sun, X. Niu, X. Zhao, L. Chen, Y. Wang, Y. Liu, X. Yang, C. Wang, C. Zhong, W. Tan, J. Wang, C. Wu, D. Lin, Nat. Commun. 2021, 12, 5291.

[22]	Y. Jia, B. Zhang, C. Zhang, D. L. Kwong, Z. Chang, S. Li, Z. Wang, H. Han, J. Li, Y. Zhong, X. Sui, L. Fu, X. Guan, Y. Qin, Adv. Sci. 2023, 10, 2204565.

[23]	X. Liu, S. Zhao, K. Wang, L. Zhou, M. Jiang, Y. Gao, R. Yang, S. Yan, W. Zhang, B. Lu, F. Liu, R. Zhao, W. Liu, Z. Zhang, K. Liu, X. Li, Z. Dong, Nat. Commun. 2023, 14, 4779.

[24]	Y. Chen, S. Zhu, T. Liu, S. Zhang, J. Lu, W. Fan, L. Lin, T. Xiang, J. Yang, X. Zhao, Y. Xi, Y. Ma, G. Cheng, D. Lin, C. Wu, Cancer Cell 2023, 41, 903.

[25]	W. Liu, L. Xie, Y. H. He, Z. Y. Wu, L. X. Liu, X. F. Bai, D. X. Deng, X. E. Xu, L. D. Liao, W. Lin, J. H. Heng, X. Xu, L. Peng, Q. F. Huang, C. Y. Li, Z. D. Zhang, W. Wang, G. R. Zhang, X. Gao, S. H. Wang, C. Q. Li, L. Y. Xu, W. Liu, E. M. Li, Nat. Commun. 2021, 12, 4961.

[26]	Y. Li, B. Yang, Y. Ma, X. Peng, Z. Wang, B. Sheng, Z. Wei, Y. Cui, Z. Liu, Signal. Transduct Target. Ther. 2021, 6, 381.

[27]	L. Li, D. Jiang, Q. Zhang, H. Liu, F. Xu, C. Guo, Z. Qin, H. Wang, J. Feng, Y. Liu, W. Chen, X. Zhang, L. Bai, S. Tian, S. Tan, C. Xu, Q. Song, Y. Liu, Y. Zhong, T. Chen, P. Zhou, J. Y. Zhao, Y. Hou, C. Ding, Nat. Commun. 2023, 14, 1666.

[28]	D. Zhao, Y. Guo, H. Wei, X. Jia, Y. Zhi, G. He, W. Nie, L. Huang, P. Wang, K. V. Laster, Z. Liu, J. Wang, M. H. Lee, Z. Dong, K. Liu, JCI Insight 2024, 9, e171916.

[29]

Z. Liu, Y. Zhao, P. Kong, Y. Liu, J. Huang, E. Xu, W. Wei, G. Li, X. Cheng, L. Xue, Y. Li, H. Chen, S. Wei, R. Sun, H. Cui, Y. Meng, M. Liu, Y. Li, R. Feng, X. Yu, R. Zhu, Y. Wu, L. Li, B. Yang, Y. Ma, J. Wang, W. Zhu, D. Deng, Y. Xi, F. Wang, H. Li, S. Guo, X. Zhuang, X. Wang, Y. Jiao, Y. Cui, Q. Zhan, Cancer Cell 2023, 41, 181.

[30]	X. He, X. Liu, F. Zuo, H. Shi, J. Jing, Semin. Cancer Biol. 2023, 88, 187.

[31]	M. Olivier, R. Asmis, G. A. Hawkins, T. D. Howard, L. A. Cox, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4781.

[32]	A. Belkhiri, W. El-Rifai, Oncotarget 2015, 6, 1348.

[33]

M. A. Shah, E. B. Kennedy, A. E. Alarcon-Rozas, T. Alcindor, A. N. Bartley, A. B. Malowany, N. A. Bhadkamkar, D. C. Deighton, Y. Janjigian, A. Karippot, U. Khan, D. A. King, K. Klute, J. Lacy, J. J. Lee, R. Mehta, S. Mukherjee, A. Nagarajan, H. Park, A. Saeed, T. J. Semrad, K. Shitara, E. Smyth, N. V. Uboha, M. Vincelli, Z. Wainberg, L. Rajdev, J. Clin. Oncol. 2023, 41, 1470.

[34]	M. Hanawa, S. Suzuki, Y. Dobashi, T. Yamane, K. Kono, N. Enomoto, A. Ooi, Int. J. Cancer 2006, 118, 1173.

[35]	M. Yoshioka, S. Ohashi, T. Ida, Y. Nakai, O. Kikuchi, Y. Amanuma, J. Matsubara, A. Yamada, S. Miyamoto, M. Natsuizaka, H. Nakagawa, T. Chiba, H. Seno, M. Muto, J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017, 36, 101.

[36]	J. Huang, Q. Fan, P. Lu, J. Ying, C. Ma, W. Liu, Y. Liu, F. Tan, Y. Sun, J. Thorac. Oncol. 2016, 11, 910.

[37]	P. J. Gold, B. Goldman, S. Iqbal, L. P. Leichman, W. Zhang, H. J. Lenz, C. D. Blanke, J. Thorac. Oncol. 2010, 5, 1472.

[38]	L. Hong, Y. Han, L. Brain, Expert Opin. Ther. Targets 2013, 17, 1179.

[39]

a) H. Kato, T. Arao, K. Matsumoto, Y. Fujita, H. Kimura, H. Hayashi, K. Nishiki, M. Iwama, O. Shiraishi, A. Yasuda, M. Shinkai, M. Imano, H. Imamoto, T. Yasuda, K. Okuno, H. Shiozaki, K. Nishio, Int. J. Oncol. 2013, 42, 1151; b) C. I. Stroes, S. Schokker, A. Creemers, R. J. Molenaar, M. Hulshof, S. O. van der Woude, R. J. Bennink, R. A. A. Mathot, K. K. Krishnadath, C. J. A. Punt, R. H. A. Verhoeven, M. G. H. van Oijen, G. J. Creemers, G. A. P. Nieuwenhuijzen, M. J. C. van der Sangen, L. V. Beerepoot, J. Heisterkamp, M. Los, M. Slingerland, A. Cats, G. A. P. Hospers, M. F. Bijlsma, M. I. van Berge Henegouwen, S. L. Meijer, H. W. M. van Laarhoven, J. Clin. Oncol. 2020, 38, 462; c) T. Lange, M. F. Nentwich, M. Luth, E. Yekebas, U. Schumacher, Cancer Lett. 2011, 308, 54; d) H. H. Yoon, Q. Shi, W. R. Sukov, M. A. Lewis, C. A. Sattler, A. E. Wiktor, T. T. Wu, R. B. Diasio, R. B. Jenkins, F. A. Sinicrope, J. Clin. Oncol. 2012, 30, 3932.

[40]	T. Doi, K. Shitara, Y. Naito, A. Shimomura, Y. Fujiwara, K. Yonemori, C. Shimizu, T. Shimoi, Y. Kuboki, N. Matsubara, A. Kitano, T. Jikoh, C. Lee, Y. Fujisaki, Y. Ogitani, A. Yver, K. Tamura, Lancet Oncol. 2017, 18, 1512.

[41]

a) Y. Nakamura, A. Kawazoe, F. Lordick, Y. Y. Janjigian, K. Shitara, Nat. Rev. Clin. Oncol. 2021, 18, 473; b) K. Shitara, Y. J. Bang, S. Iwasa, N. Sugimoto, M. H. Ryu, D. Sakai, H. C. Chung, H. Kawakami, H. Yabusaki, J. Lee, K. Saito, Y. Kawaguchi, T. Kamio, A. Kojima, M. Sugihara, K. Yamaguchi, D. E.-G. Investigators, N. Engl. J. Med. 2020, 382, 2419.

[42]	E. Van Cutsem, M. di Bartolomeo, E. Smyth, I. Chau, H. Park, S. Siena, S. Lonardi, Z. A. Wainberg, J. Ajani, J. Chao, Y. Janjigian, A. Qin, J. Singh, F. Barlaskar, Y. Kawaguchi, G. Ku, Lancet Oncol. 2023, 24, 744.

[43]	E. A. Ebbing, A. Steins, E. Fessler, P. Stathi, W. J. Lesterhuis, K. K. Krishnadath, L. Vermeulen, J. P. Medema, M. F. Bijlsma, H. W. M. van Laarhoven, Gastroenterology 2017, 153, 63.

[44]	J. N. Gerson, S. Skariah, C. S. Denlinger, I. Astsaturov, Expert Opin. Investig. Drugs 2017, 26, 531.

[45]	P. A. Bradbury, R. Zhai, C. Ma, W. Xu, J. Hopkins, M. J. Kulke, K. Asomaning, Z. Wang, L. Su, R. S. Heist, T. J. Lynch, J. C. Wain, D. Christiani, G. Liu, Clin. Cancer Res. 2009, 15, 4680.

[46]

C. S. Fuchs, J. Tomasek, C. J. Yong, F. Dumitru, R. Passalacqua, C. Goswami, H. Safran, L. V. Dos Santos, G. Aprile, D. R. Ferry, B. Melichar, M. Tehfe, E. Topuzov, J. R. Zalcberg, I. Chau, W. Campbell, C. Sivanandan, J. Pikiel, M. Koshiji, Y. Hsu, A. M. Liepa, L. Gao, J. D. Schwartz, J. Tabernero, R. T. Investigators, Lancet 2014, 383, 31.

[47]

a) T. Tanaka, H. Ishiguro, Y. Kuwabara, M. Kimura, A. Mitsui, T. Katada, M. Shiozaki, Y. Naganawa, Y. Fujii, H. Takeyama, J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010, 29, 83; b) M. Krzystek-Korpacka, M. Matusiewicz, D. Diakowska, K. Grabowski, K. Blachut, T. Banas, Cancer Lett. 2007, 249, 171; c) K. N. Syrigos, A. Zalonis, E. Kotteas, M. W. Saif, Cancer Metastasis Rev. 2008, 27, 273.

[48]	a) D. H. Ilson, Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2022, 7, 200; b) X. Fang, H. Xie, M. Luo, Z. Chen, F. Wang, Q. Li, X. Wang, J. Ding, L. Fu, Biochem. Pharmacol. 2018, 150, 131.

[49]	D. Cunningham, S. P. Stenning, E. C. Smyth, A. F. Okines, W. H. Allum, S. Rowley, L. Stevenson, H. I. Grabsch, D. Alderson, T. Crosby, S. M. Griffin, W. Mansoor, F. Y. Coxon, S. J. Falk, S. Darby, K. A. Sumpter, J. M. Blazeby, R. E. Langley, Lancet Oncol. 2017, 18, 357.

[50]	a) S. Qie, A. Yoshida, S. Parnham, N. Oleinik, G. C. Beeson, C. C. Beeson, B. Ogretmen, A. J. Bass, K. K. Wong, A. K. Rustgi, J. A. Diehl, Nat. Commun. 2019, 10, 1296; b) Y. Sasaki, M. Tamura, R. Koyama, T. Nakagaki, Y. Adachi, T. Tokino, World J. Gastroenterol. 2016, 22, 2284.

[51]	J. Wang, Q. Li, J. Yuan, J. Wang, Z. Chen, Z. Liu, Z. Li, Y. Lai, J. Gao, L. Shen, J. Transl. Med. 2017, 15, 127.

[52]	J. Zhou, Z. Wu, G. Wong, E. Pectasides, A. Nagaraja, M. Stachler, H. Zhang, T. Chen, H. Zhang, J. B. Liu, X. Xu, E. Sicinska, F. Sanchez-Vega, A. K. Rustgi, J. A. Diehl, K. K. Wong, A. J. Bass, Nat. Commun. 2017, 8, 13897.

[53]	L. Chen, J. Pan, Br. J. Pharmacol. 2017, 174, 2427.

[54]	M. Rojo de la Vega, E. Chapman, D. D. Zhang, Cancer Cell 2018, 34, 21.

[55]	a) L. Feng, K. Zhao, L. Sun, X. Yin, J. Zhang, C. Liu, B. Li, J. Transl. Med. 2021, 19, 367; b) S. Ma, C. Paiboonrungruan, T. Yan, K. P. Williams, M. B. Major, X. L. Chen, Ann. N. Y. Acad. Sci. 2018, 1434, 164.

[56]	C. H. Hsieh, W. H. Kuan, W. L. Chang, I. Y. Kuo, H. Liu, D. B. Shieh, H. Liu, B. Tan, Y. C. Wang, J. Biomed. Sci. 2022, 29, 90.

[57]	a) G. A. Watson, X. Zhang, M. T. Stang, R. M. Levy, P. E. Queiroz de Oliveira, W. E. Gooding, J. G. Christensen, S. J. Hughes, Neoplasia 2006, 8, 949; b) M. R. Anderson, R. Harrison, P. A. Atherfold, M. J. Campbell, S. J. Darnton, J. Obszynska, J. A. Jankowski, Clin. Cancer Res. 2006, 12, 5936.

[58]

a) E. Van Cutsem, B. Karaszewska, Y. K. Kang, H. C. Chung, V. Shankaran, S. Siena, N. F. Go, H. Yang, M. Schupp, D. Cunningham, Clin. Cancer Res. 2019, 25, 2414; b) D. S. Hong, P. LoRusso, O. Hamid, F. Janku, M. Kittaneh, D. V. T. Catenacci, E. Chan, T. Bekaii-Saab, S. M. Gadgeel, R. D. Loberg, B. M. Amore, Y. C. Hwang, R. Tang, G. Ngarmchamnanrith, E. L. Kwak, Clin. Cancer Res. 2019, 25, 2403.

[59]	K. E. de Visser, J. A. Joyce, Cancer Cell 2023, 41, 374.

[60]	a) R. S. Riley, C. H. June, R. Langer, M. J. Mitchell, Nat. Rev. Drug Discov. 2019, 18, 175; b) L. B. Kennedy, A. K. S. Salama, CA Cancer J. Clin. 2020, 70, 86; c) G. L. Szeto, S. D. Finley, Trends Cancer 2019, 5, 400.

[61]	Y. Zhang, Z. Zhang, Cell. Mol. Immunol. 2020, 17, 807.

[62]

Y. Doki, J. A. Ajani, K. Kato, J. Xu, L. Wyrwicz, S. Motoyama, T. Ogata, H. Kawakami, C. H. Hsu, A. Adenis, F. El Hajbi, M. Di Bartolomeo, M. I. Braghiroli, E. Holtved, S. A. Ostoich, H. R. Kim, M. Ueno, W. Mansoor, W. C. Yang, T. Liu, J. Bridgewater, T. Makino, I. Xynos, X. Liu, M. Lei, K. Kondo, A. Patel, J. Gricar, I. Chau, Y. Kitagawa, N. Engl. J. Med. 2022, 386, 449.

[63]	K. Kato, B. C. Cho, M. Takahashi, M. Okada, C. Y. Lin, K. Chin, S. Kadowaki, M. J. Ahn, Y. Hamamoto, Y. Doki, C. C. Yen, Y. Kubota, S. B. Kim, C. H. Hsu, E. Holtved, I. Xynos, M. Kodani, Y. Kitagawa, Lancet Oncol. 2019, 20, 1506.

[64]	Y. Song, B. Zhang, D. Xin, X. Kou, Z. Tan, S. Zhang, M. Sun, J. Zhou, M. Fan, M. Zhang, Y. Song, S. Li, Y. Yuan, W. Zhuang, J. Zhang, L. Zhang, H. Jiang, K. Gu, H. Ye, Y. Ke, J. Li, Q. Wang, J. Zhu, J. Huang, A.- investigators, Nat. Med. 2023, 29, 473.

[65]

H. Luo, J. Lu, Y. Bai, T. Mao, J. Wang, Q. Fan, Y. Zhang, K. Zhao, Z. Chen, S. Gao, J. Li, Z. Fu, K. Gu, Z. Liu, L. Wu, X. Zhang, J. Feng, Z. Niu, Y. Ba, H. Zhang, Y. Liu, L. Zhang, X. Min, J. Huang, Y. Cheng, D. Wang, Y. Shen, Q. Yang, J. Zou, R. H. Xu, E. S.-s. Investigators, D. Ma, F. Ye, T. Liu, X. Wang, B. Xia, F. Ran, S. Sun, Z. Miao, J. Bie, Y. Gao, J. Yu, L. Chen, W. Ren, S. Luo, Y. Lin, L. Chen, Z. Guo, C. Hu, N. Xu, B. Chen, S. Qin, L. Chen, JAMA 2021, 326, 916.

[66]	J. Xu, K. Kato, E. Raymond, R. A. Hubner, Y. Shu, Y. Pan, S. R. Park, L. Ping, Y. Jiang, J. Zhang, X. Wu, Y. Yao, L. Shen, T. Kojima, E. Gotovkin, R. Ishihara, L. Wyrwicz, E. Van Cutsem, P. Jimenez-Fonseca, C. Y. Lin, L. Wang, J. Shi, L. Li, H. H. Yoon, Lancet Oncol. 2023, 24, 483.

[67]

J. M. Sun, L. Shen, M. A. Shah, P. Enzinger, A. Adenis, T. Doi, T. Kojima, J. P. Metges, Z. Li, S. B. Kim, B. C. Cho, W. Mansoor, S. H. Li, P. Sunpaweravong, M. A. Maqueda, E. Goekkurt, H. Hara, L. Antunes, C. Fountzilas, A. Tsuji, V. C. Oliden, Q. Liu, S. Shah, P. Bhagia, K. Kato, on behalf of the KEYNOTE-590 Investigators, Lancet 2021, 398, 759.

[68]

Z. X. Wang, C. Cui, J. Yao, Y. Zhang, M. Li, J. Feng, S. Yang, Y. Fan, J. Shi, X. Zhang, L. Shen, Y. Shu, C. Wang, T. Dai, T. Mao, L. Chen, Z. Guo, B. Liu, H. Pan, S. Cang, Y. Jiang, J. Wang, M. Ye, Z. Chen, D. Jiang, Q. Lin, W. Ren, J. Wang, L. Wu, Y. Xu, Z. Miao, M. Sun, C. Xie, Y. Liu, Q. Wang, L. Zhao, Q. Li, C. Huang, K. Jiang, K. Yang, D. Li, Y. Liu, Z. Zhu, R. Chen, L. Jia, W. Li, W. Liao, H. X. Liu, D. Ma, J. Ma, Y. Qin, Z. Shi, Q. Wei, K. Xiao, Y. Zhang, Y. Zhang, X. Chen, G. Dai, J. He, J. Li, G. Li, Y. Liu, Z. Liu, X. Yuan, J. Zhang, Z. Fu, Y. He, F. Ju, Z. Liu, P. Tang, T. Wang, W. Wang, J. Zhang, X. Luo, X. Tang, R. May, H. Feng, S. Yao, P. Keegan, R. H. Xu, F. Wang, Cancer Cell 2022, 40, 277.

[69]	a) M. F. Krummel, J. P. Allison, J. Exp. Med. 1995, 182, 459; b) B. Rowshanravan, N. Halliday, D. M. Sansom, Blood 2018, 131, 58.

[70]	S. Wagener-Ryczek, M. Schoemmel, M. Kraemer, C. Bruns, W. Schroeder, T. Zander, F. Gebauer, H. Alakus, S. Merkelbach-Bruse, R. Buettner, H. Loeser, M. Thelen, H. A. Schlosser, A. Quaas, Cancer Immunol. Immunother. 2020, 69, 523.

[71]	S. Park, D. Oh, Y. L. Choi, S. A. Chi, K. Kim, M. J. Ahn, J. M. Sun, Cancer 2022, 128, 2148.

[72]	Y. Y. Janjigian, J. Bendell, E. Calvo, J. W. Kim, P. A. Ascierto, P. Sharma, P. A. Ott, K. Peltola, D. Jaeger, J. Evans, F. de Braud, I. Chau, C. T. Harbison, C. Dorange, M. Tschaika, D. T. Le, J. Clin. Oncol. 2018, 36, 2836.

[73]

K. Shitara, J. A. Ajani, M. Moehler, M. Garrido, C. Gallardo, L. Shen, K. Yamaguchi, L. Wyrwicz, T. Skoczylas, A. C. Bragagnoli, T. Liu, M. Tehfe, E. Elimova, R. Bruges, T. Zander, S. de Azevedo, R. Kowalyszyn, R. Pazo-Cid, M. Schenker, J. M. Cleary, P. Yanez, K. Feeney, M. V. Karamouzis, V. Poulart, M. Lei, H. Xiao, K. Kondo, M. Li, Y. Y. Janjigian, Nature 2022, 603, 942.

[74]	S. He, J. Xu, X. Liu, Y. Zhen, Acta Pharm. Sin. B 2021, 11, 3379.

[75]

Y. Y. Janjigian, S. B. Maron, W. K. Chatila, B. Millang, S. S. Chavan, C. Alterman, J. F. Chou, M. F. Segal, M. Z. Simmons, P. Momtaz, M. Shcherba, G. Y. Ku, A. Zervoudakis, E. S. Won, D. P. Kelsen, D. H. Ilson, R. J. Nagy, R. B. Lanman, R. N. Ptashkin, M. T. A. Donoghue, M. Capanu, B. S. Taylor, D. B. Solit, N. Schultz, J. F. Hechtman, Lancet Oncol. 2020, 21, 821.

[76]

Y. Y. Janjigian, A. Kawazoe, Y. Bai, J. Xu, S. Lonardi, J. P. Metges, P. Yanez, L. S. Wyrwicz, L. Shen, Y. Ostapenko, M. Bilici, H. C. Chung, K. Shitara, S. K. Qin, E. Van Cutsem, J. Tabernero, K. Li, C. S. Shih, P. Bhagia, S. Y. Rha, on behalf of the KEYNOTE-811 Investigators, Lancet 2023, 402, 2197.

[77]

D. V. T. Catenacci, Y. K. Kang, H. Park, H. E. Uronis, K. W. Lee, M. C. H. Ng, P. C. Enzinger, S. H. Park, P. J. Gold, J. Lacy, H. S. Hochster, S. C. Oh, Y. H. Kim, K. A. Marrone, R. J. Kelly, R. A. Juergens, J. G. Kim, J. C. Bendell, T. Alcindor, S. J. Sym, E. K. Song, C. E. Chee, Y. Chao, S. Kim, A. C. Lockhart, K. L. Knutson, J. Yen, A. Franovic, J. L. Nordstrom, D. Li, J. Wigginton, J. K. Davidson-Moncada, M. K. Rosales, Y. J. Bang, on behalf of the CP-MGAH22-5 Study Group, Lancet Oncol. 2020, 21, 1066.

[78]	X. Meng, T. Wu, Y. Hong, Q. Fan, Z. Ren, Y. Guo, X. Yang, P. Shi, J. Yang, X. Yin, Z. Luo, J. Xia, Y. Zhou, M. Xu, E. Liu, G. Jiang, S. Li, F. Zhao, C. Ma, C. Ma, Z. Hou, J. Li, J. Wang, F. Wang, Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2022, 7, 245.

[79]

R. S. Herbst, H. T. Arkenau, R. Santana-Davila, E. Calvo, L. Paz-Ares, P. A. Cassier, J. Bendell, N. Penel, M. G. Krebs, J. Martin-Liberal, N. Isambert, A. Soriano, M. Wermke, J. Cultrera, L. Gao, R. C. Widau, G. Mi, J. Jin, D. Ferry, C. S. Fuchs, D. P. Petrylak, I. Chau, Lancet Oncol. 2019, 20, 1109.

[80]	Y. Liu, Y. Wang, Y. Zhu, T. Wu, Z. Liu, J. Zhou, Y. Yuan, M. Yang, B. Liu, Z. Tan, W. Zhuang, J. Chen, N. Li, Y. Wang, X. Hu, L. Wang, H. Yu, Q. Wang, J. Zhu, J. Huang, Cancer Commun. 2024, 44, 1431.

[81]	Y. Liu, Z. Xiong, A. Beasley, T. D'Amico, X. L. Chen, Ann. N. Y. Acad. Sci. 2016, 1381, 66.

[82]	F. R. Talukdar, M. di Pietro, M. Secrier, M. Moehler, K. Goepfert, S. S. C. Lima, L. F. R. Pinto, D. Hendricks, M. I. Parker, Z. Herceg, Ann. N. Y. Acad. Sci. 2018, 1434, 342.

[83]	Y. Ma, W. Li, S. Chen, S. Lin, S. Ding, X. Zhou, T. Liu, R. Wang, W. Wang, Int. J. Cancer 2023, 152, 436.

[84]	S. K. Jabbour, T. M. Williams, M. Sayan, E. D. Miller, J. A. Ajani, A. C. Chang, N. Coleman, W. El-Rifai, M. Haddock, D. Ilson, D. Jamorabo, C. Kunos, S. Lin, G. Liu, P. G. Prasanna, A. K. Rustgi, R. Wong, B. Vikram, M. M. Ahmed, J. Natl. Cancer Inst. 2021, 113, 665.