mRNA therapy: A new frontier in regenerative medicine

Abstract

Tissue regeneration has raised intensive attention due to its great significance in overcoming various diseases resulting from different injuries. Since the COVID-19 pandemic, mRNA therapeutics have emerged as innovative strategies in the prevention and treatment of diseases due to their unique advantages. Compared to traditional regenerative strategies, mRNA therapy offers rapid translation into proteins with low production cost and high modifiability. Herein, we discuss the progress in the key processes of mRNA therapy, focusing on therapeutic mRNA modification and delivery carriers. The preclinical and clinical studies of mRNA therapeutics for regeneration of cardiac, lung, liver, kidney, locomotor system, skin lesions and neurological disorders were summarized comprehensively. Developing strategies to reduce immunogenicity and off-target effects, as well as optimization of the delivery system may accelerate the pace of clinical translation.

Keywords

extracellular vesicles / lipid nanoparticles / mRNA delivery / mRNA therapy / regeneration medicine / tissue regeneration

References

[1] L. Edgar, T. Pu, B. Porter, J. M. Aziz, C. La Pointe, A. Asthana, G. Orlando, Br. J. Surg. 2020, 107, 793.

[2] F. Berthiaume, T. J. Maguire, M. L. Yarmush, Annu. Rev. Chem. Biomol. Eng. 2011, 2, 403.

[3] K. L. Mckinley, M. T. Longaker, S. Naik, Science 2023, 380, 796.

[4] J. A. Goldman, K. D. Poss, Nat. Rev. Genet. 2020, 21, 511.

[5] M. H. Mokalled, K. D. Poss, Dev. Cell 2018, 47, 267.

[6] S. Rafii, J. M. Butler, B. S. Ding, Nature 2016, 529, 316.

[7] J. M. Wells, F. M. Watt, Nature 2018, 557, 322.

[8] K. Takahashi, K. Tanabe, M. Ohnuki, M. Narita, T. Ichisaka, K. Tomoda, S. Yamanaka, Cell 2007, 131, 861.

[9] J. Yu, M. A. Vodyanik, K. Smuga-Otto, J. Antosiewicz-Bourget, J. L. Frane, S. Tian, J. Nie, G. A. Jonsdottir, V. Ruotti, R. Stewart, I. I. Slukvin, J. A. Thomson, Science 2007, 318, 1917.

[10] D. Ilic, C. Ogilvie, Stem Cell. 2017, 35, 17.

[11] L. Warren, P. D. Manos, T. Ahfeldt, Y. H. Loh, H. Li, F. Lau, W. Ebina, P. K. Mandal, Z. D. Smith, A. Meissner, G. Q. Daley, A. S. Brack, J. J. Collins, C. Cowan, T. M. Schlaeger, D. J. Rossi, Cell Stem Cell 2010, 7, 618.

[12] P. Menasche, V. Vanneaux, A. Hagege, A. Bel, B. Cholley, I. Cacciapuoti, A. Parouchev, N. Benhamouda, G. Tachdjian, L. Tosca, J. H. Trouvin, J. R. Fabreguettes, V. Bellamy, R. Guillemain, C. Suberbielle Boissel, E. Tartour, M. Desnos, J. Larghero, Eur. Heart J. 2015, 36, 2011.

[13] S. D. Schwartz, C. D. Regillo, B. L. Lam, D. Eliott, P. J. Rosenfeld, N. Z. Gregori, J. P. Hubschman, J. L. Davis, G. Heilwell, M. Spirn, J. Maguire, R. Gay, J. Bateman, R. M. Ostrick, D. Morris, M. Vincent, E. Anglade, L. V. Del Priore, R. Lanza, Lancet 2015, 385, 509.

[14] E. Marin, F. Boschetto, G. Pezzotti, J. Biomed. Mater. Res. 2020, 108, 1617.

[15] H. Steinle, J. Weber, S. Stoppelkamp, K. Große-Berkenbusch, S. Golombek, M. Weber, T. Canak-Ipek, S. M. Trenz, C. Schlensak, M. Avci-Adali, Adv. Drug Deliv. Rev. 2021, 179, 114007.

[16] E. R. Balmayor, Curr. Opin. Biotechnol. 2022, 74, 8.

[17] R. Yan, V. Cigliola, K. A. Oonk, Z. Petrover, S. DeLuca, D. W. Wolfson, A. Vekstein, M. A. Mendiola, G. Devlin, M. Bishawi, M. P. Gemberling, T. Sinha, M. A. Sargent, A. J. York, A. Shakked, P. DeBenedittis, D. C. Wendell, J. Ou, J. Kang, J. A. Goldman, G. S. Baht, R. Karra, A. R. Williams, D. E. Bowles, A. Asokan, E. Tzahor, C. A. Gersbach, J. D. Molkentin, N. Bursac, B. L. Black, K. D. Poss, Cell Stem Cell 2023, 30, 96.

[18] T. Vavilis, E. Stamoula, A. Ainatzoglou, A. Sachinidis, M. Lamprinou, I. Dardalas, I. S. Vizirianakis, Pharmaceutics 2023, 15, 166.

[19] Y. Xiao, Z. Tang, X. Huang, W. Chen, J. Zhou, H. Liu, C. Liu, N. Kong, W. Tao, Chem. Soc. Rev. 2022, 51, 3828.

[20] K. K. W. To, W. C. S. Cho, Expert Opin. Drug Discov. 2021, 16, 1307.

[21] C. Liu, Q. Shi, X. Huang, S. Koo, N. Kong, W. Tao, Nat. Rev. Cancer 2023, 23, 526.

[22] H.-H. Wei, L. Zheng, Z. Wang, Fundam. Res. 2023, 3, 749.

[23] E. Rohner, R. Yang, K. S. Foo, A. Goedel, K. R. Chien, Nat. Biotechnol. 2022, 40, 1586.

[24] O. Chabanovska, A. M. Galow, R. David, H. Lemcke, Adv. Drug Deliv. Rev. 2021, 179, 114002.

[25] D. R. Schoenberg, L. E. Maquat, Nat. Rev. Genet. 2012, 13, 246.

[26] N. De Prisco, C. Ford, N. D. Elrod, W. Lee, L. C. Tang, K. L. Huang, A. Lin, P. Ji, V. S. Jonnakuti, L. Boyle, M. Cabaj, S. Botta, K. Õunap, K. Reinson, M. H. Wojcik, J. A. Rosenfeld, W. Bi, K. Tveten, T. Prescott, T. Gerstner, A. Schroeder, C. T. Fong, J. K. George-Abraham, C. A. Buchanan, A. Hanson-Khan, J. A. Bernstein, A. A. Nella, W. K. Chung, V. Brandt, M. Jovanovic, K. L. Targoff, H. K. Yalamanchili, E. J. Wagner, V. A. Gennarino, Sci. Adv. 2023, 9, eade4814.

[27] U. Chheda, S. Pradeepan, E. Esposito, S. Strezsak, O. Fernandez-Delgado, J. Kranz, J. Pharm. Sci. 2024, 113, 377.

[28] F. Cheng, Y. Wang, Y. Bai, Z. Liang, Q. Mao, D. Liu, X. Wu, M. Xu, Viruses 2023, 15, 668.

[29] M. Zhang, N. Singh, M. E. Ehmann, L. Zheng, H. Zhao, iScience 2023, 26, 107739.

[30] K. Kariko, M. Buckstein, H. Ni, D. Weissman, Immunity 2005, 23, 165.

[31] R. Verbeke, M. J. Hogan, K. Lore, N. Pardi, Immunity 2022, 55, 1993.

[32] M. Metkar, C. S. Pepin, M. J. Moore, Nat. Rev. Drug Discov. 2024, 23, 67.

[33] A. Jain, S. Mittal, L. P. Tripathi, R. Nussinov, S. Ahmad, Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022, 20, 4415.

[34] C. H. Na, M. A. Barbhuiya, M.-S. Kim, S. Verbruggen, S. M. Eacker, O. Pletnikova, J. C. Troncoso, M. K. Halushka, G. Menschaert, C. M. Overall, A. Pandey, Genome Res. 2018, 28, 25.

[35] S. Qin, X. Tang, Y. Chen, K. Chen, N. Fan, W. Xiao, Q. Zheng, G. Li, Y. Teng, M. Wu, X. Song, Signal Transduct. Target. Ther. 2022, 7, 166.

[36] L. Bornewasser, C. Domnick, S. Kath-Schorr, Chem. Sci. 2022, 13, 4753.

[37] Y. Mei, X. Wang, Clin. Exp. Med. 2023, 23, 1917.

[38] F. Heil, H. Hemmi, H. Hochrein, F. Ampenberger, C. Kirschning, S. Akira, G. Lipford, H. Wagner, S. Bauer, Science 2004, 303, 1526.

[39] S. S. Diebold, T. Kaisho, H. Hemmi, S. Akira, C. Reis e Sousa, Science 2004, 303, 1529.

[40] K. A. Hajj, K. A. Whitehead, Nat. Rev. Mater. 2017, 2, 17056.

[41] B. R. Anderson, H. Muramatsu, S. R. Nallagatla, P. C. Bevilacqua, L. H. Sansing, D. Weissman, K. Karikó, Nucleic Acids Res. 2010, 38, 5884.

[42] O. Andries, S. Mc Cafferty, S. C. De Smedt, R. Weiss, N. N. Sanders, T. Kitada, J. Control. Release 2015, 217, 337.

[43] M. S. Kormann, G. Hasenpusch, M. K. Aneja, G. Nica, A. W. Flemmer, S. Herber-Jonat, M. Huppmann, L. E. Mays, M. Illenyi, A. Schams, M. Griese, I. Bittmann, R. Handgretinger, D. Hartl, J. Rosenecker, C. Rudolph, Nat. Biotechnol. 2011, 29, 154.

[44] Y. Wang, Z. Zhang, J. Luo, X. Han, Y. Wei, X. Wei, Mol. Cancer 2021, 20, 33.

[45] Y. Weng, C. Li, T. Yang, B. Hu, M. Zhang, S. Guo, H. Xiao, X. J. Liang, Y. Huang, Biotechnol. Adv. 2020, 40, 107534.

[46] H. Chen, D. Liu, A. Aditham, J. Guo, J. Huang, F. Kostas, K. Maher, M. J. Friedrich, R. J. Xavier, F. Zhang, X. Wang, Nat. Biotechnol. 2024, https://doi.org/10.1038/s41587-024-02393-y

[47] J. Guhaniyogi, G. Brewer, Gene 2001, 265, 11.

[48] X. Wu, G. Brewer, Gene 2012, 500, 10.

[49] U. Sahin, K. Karikó, Ö. Türeci, Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 759.

[50] S. Xu, K. Yang, R. Li, L. Zhang, Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6582.

[51] D. M. Mauger, B. J. Cabral, V. Presnyak, S. V. Su, D. W. Reid, B. Goodman, K. Link, N. Khatwani, J. Reynders, M. J. Moore, I. J. McFadyen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 24075.

[52] Y. Gong, D. Yong, G. Liu, J. Xu, J. Ding, W. Jia, Adv. Sci. 2024, 11, 2402936.

[53] R. Chen, S. K. Wang, J. A. Belk, L. Amaya, Z. Li, A. Cardenas, B. T. Abe, C. K. Chen, P. A. Wender, H. Y. Chang, Nat. Biotechnol. 2022, 41, 262.

[54] P. S. Kowalski, A. Rudra, L. Miao, D. G. Anderson, Mol. Ther. 2019, 27, 710.

[55] Y. Qu, J. Xu, T. Zhang, Q. Chen, T. Sun, C. Jiang, Acta Pharm. Sin. B 2024, 14, 170.

[56] S. C. Semple, A. Akinc, J. Chen, A. P. Sandhu, B. L. Mui, C. K. Cho, D. W. Y. Sah, D. Stebbing, E. J. Crosley, E. Yaworski, I. M. Hafez, J. R. Dorkin, J. Qin, K. Lam, K. G. Rajeev, K. F. Wong, L. B. Jeffs, L. Nechev, M. L. Eisenhardt, M. Jayaraman, M. Kazem, M. A. Maier, M. Srinivasulu, M. J. Weinstein, Q. Chen, R. Alvarez, S. A. Barros, S. K. Klimuk, T. Borland, V. Kosovrasti, W. L. Cantley, Y. K. Tam, M. Manoharan, M. A. Ciufolini, M. A. Tracy, A. de Fougerolles, I. MacLachlan, P. R. Cullis, T. D. Madden, M. J. Hope, Nat. Biotechnol. 2010, 28, 172.

[57] F. Zhou, L. Huang, S. Li, W. Yang, F. Chen, Z. Cai, X. Liu, W. Xu, V. Lehto, U. Lächelt, R. Huang, Y. Shi, T. Lammers, W. Tao, Z. P. Xu, E. Wagner, Z. Xu, H. Yu, Exploration 2024, 4, 20210146.

[58] G. Zhao, L. Xue, A. I. Weiner, N. Gong, S. Adams-Tzivelekidis, J. Wong, M. E. Gentile, A. N. Nottingham, M. C. Basil, S. M. Lin, T. K. Niethamer, J. M. Diamond, C. A. Bermudez, E. Cantu, X. Han, Y. Cao, M. G. Alameh, D. Weissman, E. E. Morrisey, M. J. Mitchell, A. E. Vaughan, Sci. Transl. Med. 2024, 16, eadg6229.

[59] S. Liu, X. Xiao, L. Zhang, J. Wang, W. Zhao, H. Liu, R. Liao, Z. Li, M. Xu, J. Guo, B. Zhou, C. Du, Q. Peng, N. Jiang, Theranostics 2024, 14, 116.

[60] M. E. Al-Masawa, M. A. Alshawsh, C. Y. Ng, J. B. Foo, U. Vijakumaran, R. Subramaniam, N. A. A. Ghani, K. W. Witwer, J. X. Law, Theranostics 2022, 12, 6455.

[61] M. Muskan, P. Abeysinghe, R. Cecchin, H. Branscome, K. V. Morris, F. Kashanchi, Mol. Ther. 2024, 32, 2939.

[62] C. R. Harrell, N. Jovicic, V. Djonov, N. Arsenijevic, V. Volarevic, Cells 2019, 8, 1605.

[63] F. Li, B. Zhao, L. Zhang, G. Q. Chen, L. Zhu, X. L. Feng, M. J. Gong, C. C. Hu, Y. Y. Zhang, M. Li, Y. Q. Liu, World J. Stem Cell. 2024, 16, 525.

[64] F. Zhang, J. Guo, Z. Zhang, Y. Qian, G. Wang, M. Duan, H. Zhao, Z. Yang, X. Jiang, Cancer Lett. 2022, 526, 29.

[65] A. Akinc, M. Thomas, A. M. Klibanov, R. Langer, J. Gene Med. 2005, 7, 657.

[66] U. Lungwitz, M. Breunig, T. Blunk, A. Göpferich, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2005, 60, 247.

[67] W. Yang, L. Mixich, E. Boonstra, H. Cabral, Adv. Healthcare Mater. 2023, 12, 2202688.

[68] R. Zhong, S. Talebian, B. B. Mendes, G. Wallace, R. Langer, J. Conde, J. Shi, Nat. Mater. 2023, 22, 818.

[69] S. C. Emencheta, A. L. Onugwu, C. F. Kalu, P. N. Ezinkwo, O. C. Eze, M. M. D. C. Vila, V. M. Balcão, A. A. Attama, E. B. Onuigbo, Mater. Adv. 2024, 5, 986.

[70] H. Zhou, D. S. Chen, C. J. Hu, X. Hong, J. Shi, Y. Xiao, Adv. Sci. 2023, 10, 2303597.

[71] J. Sun, L. Wang, R. C. Matthews, G. P. Walcott, Y. A. Lu, Y. Wei, Y. Zhou, L. Zangi, J. Zhang, Circ. Res. 2023, 133, 484.

[72] A. Magadum, N. Singh, A. A. Kurian, I. Munir, T. Mehmood, K. Brown, M. T. K. Sharkar, E. Chepurko, Y. Sassi, J. G. Oh, P. Lee, C. X. Santos, A. Gaziel-Sovran, G. Zhang, C. L. Cai, C. Kho, M. Mayr, A. M. Shah, R. J. Hajjar, L. Zangi, Circulation 2020, 141, 1249.

[73] A. Magadum, N. Singh, A. A. Kurian, M. T. K. Sharkar, E. Chepurko, L. Zangi, Mol. Ther. Nucleic Acids 2018, 13, 133.

[74] L. Carlsson, J. C. Clarke, C. Yen, F. Gregoire, T. Albery, M. Billger, A. C. Egnell, L. M. Gan, K. Jennbacken, E. Johansson, G. Linhardt, S. Martinsson, M. W. Sadiq, N. Witman, Q. D. Wang, C. H. Chen, Y. P. Wang, B. Ticho, P. C. Hsieh, K. R. Chien, R. Fritsche-Danielson, Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2018, 9, 330.

[75] L. Zangi, K. O. Lui, A. von Gise, Q. Ma, W. Ebina, L. M. Ptaszek, D. Später, H. Xu, M. Tabebordbar, R. Gorbatov, B. Sena, M. Nahrendorf, D. M. Briscoe, R. A. Li, A. J. Wagers, D. J. Rossi, W. T. Pu, K. R. Chien, Nat. Biotechnol. 2013, 31, 898.

[76] C. L. Huang, A. L. Leblond, E. C. Turner, A. H. Kumar, K. Martin, D. Whelan, D. M. O'Sullivan, N. M. Caplice, Mol. Pharm. 2015, 12, 991.

[77] L. Zangi, M. S. Oliveira, L. Y. Ye, Q. Ma, N. Sultana, Y. Hadas, E. Chepurko, D. Später, B. Zhou, W. L. Chew, W. Ebina, M. Abrial, Q. D. Wang, W. T. Pu, K. R. Chien, Circulation 2017, 135, 59.

[78] J. Chen, Q. Ma, J. S. King, Y. Sun, B. Xu, X. Zhang, S. Zohrabian, H. Guo, W. Cai, G. Li, I. Bruno, J. P. Cooke, C. Wang, M. Kontaridis, D. Z. Wang, H. Luo, W. T. Pu, Z. Lin, Life Sci. Alliance 2020, 3, e201900424.

[79] D. W. Wolfson, N. K. Kim, K. H. Lee, J. P. Beyersdorf, J. J. Langberg, N. Fernandez, D. Choi, N. Zureick, T. Y. Kim, S. Bae, J. M. Gu, J. L. Kirschman, J. Fan, C. Y. Sheng, D. Gottlieb Sen, B. Mettler, J. H. Sung, Y. s. Yoon, S. J. Park, P. J. Santangelo, H. C. Cho, Nat. Biomed. Eng. 2024, 8, 1124.

[80] D. F. Chang, K. A. Court, R. Holgate, E. A. Davis, K. A. Bush, A. P. Quick, A. J. Spiegel, M. Rahimi, J. P. Cooke, B. Godin, Adv. Healthcare Mater. 2024, 13, 2302029.

[81] S. Dong, J. Wang, Z. Guo, Y. Zhang, W. Zha, Y. Wang, C. Liu, H. Xing, X. Li, Bioorg. Med. Chem. 2023, 78, 117135.

[82] N. Sun, B. Ning, K. M. Hansson, A. C. Bruce, S. A. Seaman, C. Zhang, M. Rikard, C. A. DeRosa, C. L. Fraser, M. Wågberg, R. Fritsche-Danielson, J. Wikström, K. R. Chien, A. Lundahl, M. Hölttä, L. G. Carlsson, S. M. Peirce, S. Hu, Sci. Rep. 2018, 8, 17509.

[83] M. Denzinger, A. Link, J. Kurz, S. Krauss, R. Thoma, C. Schlensak, H. P. Wendel, S. Krajewski, Nucleic Acid Ther. 2018, 28, 335.

[84] B. Mi, L. Chen, Y. Xiong, C. Yan, H. Xue, A. C. Panayi, J. Liu, L. Hu, Y. Hu, F. Cao, Y. Sun, W. Zhou, G. Liu, J. Nanobiotechnol. 2020, 18, 68.

[85] S. Wang, Y. Zhang, Y. Zhong, Y. Xue, Z. Liu, C. Wang, D. D. Kang, X. Hou, M. Tian, D. Cao, L. Wang, K. Guo, B. Deng, D. W. McComb, M. Merad, B. D. Brown, Y. Dong, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2024, 121, e2322935121.

[86] Q. Cheng, T. Wei, Y. Jia, L. Farbiak, K. Zhou, S. Zhang, Y. Wei, H. Zhu, D. J. Siegwart, Adv. Mater. 2018, 30, 1805308.

[87] D. S. Roseman, T. Khan, F. Rajas, L. S. Jun, K. H. Asrani, C. Isaacs, J. D. Farelli, R. R. Subramanian, Mol. Ther. 2018, 26, 814.

[88] G. K. Michalopoulos, Hepatology 2017, 65, 1384.

[89] T. Yang, M. Poenisch, R. Khanal, Q. Hu, Z. Dai, G. Song, Q. Yuan, Q. Yao, X. Shen, R. Taubert, B. Engel, E. Jaeckel, A. Vogel, C. S. Falk, A. Schambach, D. Gerovska, M. J. Araúzo-Bravo, F. W. Vondran, T. Cantz, N. Horscroft, A. Balakrishnan, F. Chevessier, M. Ott, A. D. Sharma, J. Hepatol. 2021, 75, 1420.

[90] F. Rizvi, E. Everton, A. R. Smith, H. Liu, E. Osota, M. Beattie, Y. Tam, N. Pardi, D. Weissman, V. Gouon-Evans, Nat. Commun. 2021, 12, 613.

[91] F. Rizvi, Y. R. Lee, R. Diaz-Aragon, P. S. Bawa, J. So, R. M. Florentino, S. Wu, A. Sarjoo, E. Truong, A. R. Smith, F. Wang, E. Everton, A. Ostrowska, K. Jung, Y. Tam, H. Muramatsu, N. Pardi, D. Weissman, A. Soto-Gutierrez, D. Shin, V. Gouon-Evans, Cell Stem Cell 2023, 30, 1640.

[92] Y. Zhao, Y. Yu, S. Wang, J. Li, L. Teng, Asian J. Pharm. Sci. 2022, 17, 630.

[93] G. Wei, J. Cao, P. Huang, P. An, D. Badlani, K. A. Vaid, S. Zhao, D. Q. H. Wang, J. Zhuo, L. Yin, A. Frassetto, A. Markel, V. Presnyak, S. Gandham, S. Hua, C. Lukacs, P. F. Finn, P. H. Giangrande, P. G. Martini, Y. V. Popov, J. Hepatol. 2021, 74, 1416.

[94] A. Magadum, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 15514.

[95] L. Shao, Y. Shen, C. Ren, S. Kobayashi, T. Asahara, J. Yang, Cell Death Discov. 2022, 8, 452.

[96] S. Sahoo, D. W. Losordo, Circ. Res. 2014, 114, 333.

[97] M. C. I. Labonia, M. Estape Senti, P. H. Van Der Kraak, M. Brans, I. Dokter, T. Streef, A. Smits, A. Deshantri, S. de Jager, R. Schiffelers, J. Sluijter, P. Vader, J. Control. Release 2024, 369, 734.

[98] R. Guillamat-Prats, Cells 2021, 10, 1729.

[99] S. A. Eming, P. Martin, M. Tomic-Canic, Sci. Transl. Med. 2014, 6, 265sr6.

[100] W. Wisitrasameewong, C. Champaiboon, T. Surisaeng, N. Sa-Ard-Iam, M. Freire, N. Pardi, S. Pichyangkul, R. Mahanonda, J. Dent. Res. 2022, 101, 1015.

[101] P. Wu, B. Zhang, H. Shi, H. Qian, W. Xu, Cytotherapy 2018, 20, 291.

[102] K. Groth, T. Berezhanskyy, M. K. Aneja, J. Geiger, M. Schweizer, L. Maucksch, T. Pasewald, T. Brill, B. Tigani, E. Weber, C. Rudolph, G. Hasenpusch, Eur. Cell. Mater. 2017, 33, 294.

[103] J. Almquist, S. M. Rikard, M. Wagberg, A. C. Bruce, P. Gennemark, R. Fritsche-Danielson, K. R. Chien, S. M. Peirce, K. Hansson, A. Lundahl, CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 2020, 9, 384.

[104] Y. Zhang, H. Deng, Z. Tang, Cell Transplant. 2017, 26, 1931.

[105] V. N. Varu, M. E. Hogg, M. R. Kibbe, J. Vasc. Surg. 2010, 51, 230.

[106] H. Brem, M. Tomic-Canic, J. Clin. Invest. 2007, 117, 1219.

[107] L. M. Gan, M. Lagerstrom-Fermer, L. G. Carlsson, C. Arfvidsson, A. C. Egnell, A. Rudvik, M. Kjaer, A. Collén, J. D. Thompson, J. Joyal, L. Chialda, T. Koernicke, R. Fuhr, K. R. Chien, R. Fritsche-Danielson, Nat. Commun. 2019, 10, 871.

[108] K. Kurihara, H. Moteki, H. Natsume, M. Ogihara, M. Kimura, Biol. Pharm. Bull. 2020, 43, 1776.

[109] A. W. Duncan, C. Dorrell, M. Grompe, Gastroenterology 2009, 137, 466.

[110] B. Z. Stanger, Annu. Rev. Physiol. 2015, 77, 179.

[111] G. K. Michalopoulos, J. Cell. Physiol. 2007, 213, 286.

[112] K. Paunovska, A. J. Da Silva Sanchez, C. D. Sago, Z. Gan, M. P. Lokugamage, F. Z. Islam, S. Kalathoor, B. R. Krupczak, J. E. Dahlman, Adv. Mater. 2019, 31, 1807748.

[113] Z. Trepotec, E. Lichtenegger, C. Plank, M. K. Aneja, C. Rudolph, Mol. Ther. 2019, 27, 794.

[114] A. Matsui, S. Uchida, A. Hayashi, K. Kataoka, K. Itaka, J. Control. Release 2018, 285, 1.

[115] G. A. Rodan, T. J. Martin, Science 2000, 289, 1508.

[116] P. Wang, F. Perche, D. Logeart-Avramoglou, C. Pichon, Int. J. Pharm. 2019, 569, 118594.

[117] S. Elangovan, B. Khorsand, A. V. Do, L. Hong, A. Dewerth, M. Kormann, R. D. Ross, D. Rick Sumner, C. Allamargot, A. K. Salem, J. Control. Release 2015, 218, 22.

[118] Q. Leng, L. Chen, Y. Lv, Theranostics 2020, 10, 3190.

[119] R. E. De La Vega, M. van Griensven, W. Zhang, M. J. Coenen, C. V. Nagelli, J. A. Panos, C. J. Peniche Silva, J. Geiger, C. Plank, C. H. Evans, E. R. Balmayor, Sci. Adv. 2022, 8, eabl6242.

[120] Y. Geng, H. Duan, L. Xu, N. Witman, B. Yan, Z. Yu, H. Wang, Y. Tan, L. Lin, D. Li, S. Bai, R. Fritsche-Danielson, J. Yuan, K. Chien, M. Wei, W. Fu, Commun. Biol. 2021, 4, 82.

[121] R. Tian, S. Su, Y. Yu, S. Liang, Y. Jiao, W. Xing, Z. Tian, T. Jiang, J. Wang, Biomed. Pharmacother. 2024, 173, 116458.

[122] H. Aini, K. Itaka, A. Fujisawa, H. Uchida, S. Uchida, S. Fukushima, K. Kataoka, T. Saito, U. i. Chung, S. Ohba, Sci. Rep. 2016, 6, 18743.

[123] G. Pezzotti, W. Zhu, Y. Terai, E. Marin, F. Boschetto, K. Kawamoto, K. Itaka, Mater. Today Bio 2022, 13, 100210.

[124] I. J. Gallagher, N. A. Stephens, A. J. Macdonald, R. J. Skipworth, H. Husi, C. A. Greig, J. A. Ross, J. A. Timmons, K. C. Fearon, Clin. Cancer Res. 2012, 18, 2817.

[125] S. He, T. Fu, Y. Yu, Q. Liang, L. Li, J. Liu, X. Zhang, Q. Zhou, Q. Guo, D. Xu, Y. Chen, X. Wang, Y. Chen, J. Liu, Z. Gan, Y. Liu, J. Clin. Invest. 2021, 131, e143737.

[126] C. Schumann, D. X. Nguyen, M. Norgard, Y. Bortnyak, T. Korzun, S. Chan, A. S. Lorenz, A. S. Moses, H. A. Albarqi, L. Wong, K. Michaelis, X. Zhu, A. W. G. Alani, O. R. Taratula, S. Krasnow, D. L. Marks, O. Taratula, Theranostics 2018, 8, 5276.

[127] A. L. O'Brien, J. M. West, T. M. Saffari, M. Nguyen, A. M. Moore, Physiology 2022, 37, 302.

[128] R. M. Speck, A. Demichele, J. T. Farrar, S. Hennessy, J. J. Mao, M. G. Stineman, F. K. Barg, Support. Care Cancer 2012, 20, 2433.

[129] F. Reichert, A. Saada, S. Rotshenker, J. Neurosci. 1994, 14, 3231.

[130] J. Watson, M. Gonzalez, A. Romero, J. Kerns, J. Hand Surg. Am. 2010, 35, 499.

[131] G. Stoll, H. W. Muller, Brain Pathol. 1999, 9, 313.

[132] Y.-L. Weng, X. Wang, R. An, J. Cassin, C. Vissers, Y. Liu, Y. Liu, T. Xu, S. Z. H. Wong, J. Joseph, L. C. Dore, Q. Dong, W. Zheng, P. Jin, H. Wu, B. Shen, X. Zhuang, C. He, K. Liu, H. Song, G. l. Ming, Neuron 2018, 97, 313.

[133] R. E. Van Kesteren, M. R. Mason, H. D. Macgillavry, A. B. Smit, J. Verhaagen, Front. Mol. Neurosci. 2011, 4, 46.

[134] M. Eriksdotter Jonhagen, A. Nordberg, K. Amberla, L. Bäckman, T. Ebendal, B. Meyerson, L. Olson, Å. Seiger, M. Shigeta, E. Theodorsson, M. Viitanen, B. Winblad, L. O. Wahlund, Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 1998, 9, 246.

[135] L. Olson, L. Backman, T. Ebendal, M. Eriksdotter-Jönhagen, B. Hoffer, C. Humpel, R. Freedman, M. Giacobini, B. Meyerson, A. Nordberg, Å. Seiger, I. Strömberg, O. Sydow, A. Tomac, K. Trok, B. Winblad, J. Neurol. 1994, 242, S12.

[136] X. Yu, Z. Yang, Y. Zhang, J. Xia, J. Zhang, Q. Han, H. Yu, C. Wu, Y. Xu, W. Xu, W. Yang, Adv. Healthcare Mater. 2023, 12, 2202127.

[137] M. Baba, K. Itaka, K. Kondo, T. Yamasoba, K. Kataoka, J. Control. Release 2015, 201, 41.

[138] Z. Liu, Y. Fu, M. Yan, S. Zhang, J. Cai, G. Chen, Z. Dong, Pharmacol. Ther. 2024, 262, 108709.

[139] R. Nishinakamura, Cell Stem Cell 2023, 30, 1017.

[140] A. A. Sharfuddin, B. A. Molitoris, Nat. Rev. Nephrol. 2011, 7, 189.

[141] Y. Hou, S. Lin, J. Xia, Y. Zhang, Y. Yin, M. Huang, Y. Xu, W. Yang, Y. Zhu, Mol. Ther. Nucleic Acids 2023, 34, 102067.

[142] F. M. Platt, A. D'Azzo, B. L. Davidson, E. F. Neufeld, C. J. Tifft, Nat. Rev. Dis. Primers 2018, 4, 27.

[143] T. Bondue, S. P. Berlingerio, F. Siegerist, E. Sendino-Garví, M. Schindler, H. J. Baelde, S. Cairoli, B. M. Goffredo, F. O. Arcolino, J. Dieker, M. J. Janssen, N. Endlich, R. Brock, R. Gijsbers, L. van den Heuvel, E. Levtchenko, Sci. Rep. 2023, 13, 20961.

[144] S. M. Rowe, J. B. Zuckerman, D. Dorgan, J. Lascano, K. McCoy, M. Jain, M. Schechter, S. Lommatzsch, V. Indihar, N. Lechtzin, K. McBennett, C. Callison, C. Brown, T. Liou, K. MacDonald, S. Nasr, S. Bodie, M. Vaughn, E. Meltzer, A. Barbier, J. Cyst. Fibros. 2023, 22, 656.

[145] N. Veiga, M. Goldsmith, Y. Granot, D. Rosenblum, N. Dammes, R. Kedmi, S. Ramishetti, D. Peer, Nat. Commun. 2018, 9, 4493.

[146] X. Han, M. G. Alameh, K. Butowska, J. J. Knox, K. Lundgreen, M. Ghattas, N. Gong, L. Xue, Y. Xu, M. Lavertu, P. Bates, J. Xu, G. Nie, Y. Zhong, D. Weissman, M. J. Mitchell, Nat. Nanotechnol. 2023, 18, 1105.

[147] J. Wang, H. Zhu, J. Gan, G. Liang, L. Li, Y. Zhao, Adv. Mater. 2024, 36, 2308029.

[148] H. Zhang, L. Zhang, A. Lin, C. Xu, Z. Li, K. Liu, B. Liu, X. Ma, F. Zhao, H. Jiang, C. Chen, H. Shen, H. Li, D. H. Mathews, Y. Zhang, L. Huang, Nature 2023, 621, 396.

[149] L. Fabbri, A. Chakraborty, C. Robert, S. Vagner, Nat. Rev. Cancer 2021, 21, 558.

[150] M. Garg, L. Li, R. Godbout, Redox Biol. 2024, 69, 102988.

[151] J. Deng, Y. Fukushima, K. Nozaki, H. Nakanishi, E. Yada, Y. Terai, K. Fueki, K. Itaka, Pharmaceutics 2022, 14, 1785.

RIGHTS & PERMISSIONS

2025 The Author(s). Interdisciplinary Medicine published by Wiley-VCH GmbH on behalf of Nanfang Hospital, Southern Medical University.