Integrating pharmacogenetics, multi-omics and machine learning in the novel therapeutic view of pulmonary hypertension

Abstract

It is a complex disease with multiple pathogenesis that causes pulmonary hypertension (PH). In addition to the commonly used drugs for treating PH, pharmacogenomic therapies are facilitating the innovation of personalized medicine to treat PH. Meanwhile, gene therapy has been extensively studied but is a quite challenging task. Furthermore, the gradual widespread application of omics analyses, big data and machine learning is a trend to improve the efficacy of drugs and gene therapy of PH. They are widely used in the screening of drug therapeutic targets and predicting drugs therapeutic effect. The emergence of innovative diagnosis and treatment approaches for PH opens pathways for combining personalized medicine with established pharmacological and gene therapies to achieve effective treatment strategies and further decrease the mortality rate associated with this disease.

Keywords

big data analytics / machine learning / pharmacogenomics / pulmonary hypertension / therapeutic targets screening

References

[1] V. V. McLaughlin, S. J. Shah, R. Souza, M. Humbert, J. Am. Coll. Cardiol. 2015, 65, 1976.

[2] A. Mocumbi, M. Humbert, A. Saxena, Z. C. Jing, K. Sliwa, F. Thienemann, S. L. Archer, S. Stewart, Nat. Rev. Dis. Primer 2024, 10, 1.

[3] M. Humbert, G. Kovacs, M. M. Hoeper, R. Badagliacca, R. M. F. Berger, M. Brida, J. Carlsen, A. J. S. Coats, P. Escribano-Subias, P. Ferrari, D. S. Ferreira, H. A. Ghofrani, G. Giannakoulas, D. G. Kiely, E. Mayer, G. Meszaros, B. Nagavci, K. M. Olsson, J. Pepke-Zaba, J. K. Quint, G. Rådegran, G. Simonneau, O. Sitbon, T. Tonia, M. Toshner, J.-L. Vachiery, A. Vonk Noordegraaf, M. Delcroix, S. Rosenkranz, ESC/ERS Scientific Document Group, Eur. Heart J. 2022, 43, 3618.

[4] N. W. Morrell, M. A. Aldred, W. K. Chung, C. G. Elliott, W. C. Nichols, F. Soubrier, R. C. Trembath, J. E. Loyd, Eur. Respir. J. 2019, 53, 1801899.

[5] N. Pfarr, J. Szamalek-Hoegel, C. Fischer, K. Hinderhofer, C. Nagel, N. Ehlken, H. Tiede, H. Olschewski, F. Reichenberger, A. H. Ghofrani, W. Seeger, E. Grünig, Respir. Res. 2011, 12, 99.

[6] M. A. Aldred, N. W. Morrell, C. Guignabert, Circ. Res. 2022, 130, 1365.

[7] J. D. W Evans, B. Girerd, D. Montani, X. J. Wang, N. Galiè, E. D. Austin, G. Elliott, K. Asano, E. Grünig, Y. Yan, Z. C. Jing, A. Manes, M. Palazzini, L. A. Wheeler, I. Nakayama, T. Satoh, C. Eichstaedt, K. Hinderhofer, M. Wolf, E. B. Rosenzweig, W. K. Chung, F. Soubrier, G. Simonneau, O. Sitbon, S. Gräf, S. Kaptoge, E. Di Angelantonio, M. Humbert, N. W. Morrell, Lancet Respir. Med. 2016, 4, 129.

[8] L. Long, M. L. Ormiston, X. Yang, M. Southwood, S. Gräf, R. D. Machado, M. Mueller, B. Kinzel, L. M. Yung, J. M. Wilkinson, S. D. Moore, K. M. Drake, M. A. Aldred, P. B. Yu, P. D. Upton, N. W. Morrell, Nat. Med. 2015, 21, 777.

[9] M. Takeda, F. Otsuka, K. Nakamura, K. Inagaki, J. Suzuki, D. Miura, H. Fujio, H. Matsubara, H. Date, T. Ohe, H. Makino, Endocrinology 2004, 145, 4344.

[10] J. W. Wertz, P. M. Bauer, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 375, 557.

[11] J. Bonor, E. L. Adams, B. Bragdon, O. Moseychuk, K. J. Czymmek, A. Nohe, J. Cell. Physiol. 2012, 227, 2880.

[12] Y.-Y. Zhao, Y. Liu, R.-V. Stan, L. Fan, Y. Gu, N. Dalton, P. H. Chu, K. Peterson, J. Ross Jr., K. R. Chien, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 11375.

[13] Y.-Y. Zhao, Y. D. Zhao, M. K. Mirza, J. H. Huang, H. H. S. Potula, S. M. Vogel, V. Brovkovych, J. X. J. Yuan, J. Wharton, A. B. Malik, J. Clin. Invest. 2009, 119, 2009.

[14] R. C. Trembath, J. R. Thomson, R. D. Machado, N. V. Morgan, C. Atkinson, I. Winship, G. Simonneau, N. Galie, J. E. Loyd, M. Humbert, W. C. Nichols, J. Berg, A. Manes, J. McGaughran, M. Pauciulo, L. Wheeler, N. W. Morrell, N. Engl. J. Med. 2001, 345, 325.

[15] R. E. Harrison, R. Berger, S. G. Haworth, R. Tulloh, C. J. Mache, N. W. Morrell, M. A. Aldred, R. C. Trembath, Circulation 2005, 111, 435.

[16] R. E. Harrison, J. A. Flanagan, M. Sankelo, S. A. Abdalla, J. Rowell, R. D. Machado, C. G. Elliott, I. M. Robbins, H. Olschewski, V. McLaughlin, E. Gruenig, F. Kermeen, M. Halme, A. Räisänen-Sokolowski, T. Laitinen, N. W. Morrell, R. C. Trembath, J. Med. Genet. 2003, 40, 865.

[17] M. Germain, M. Eyries, D. Montani, O. Poirier, B. Girerd, P. Dorfmüller, F. Coulet, S. Nadaud, S. Maugenre, C. Guignabert, W. Carpentier, A. Vonk-Noordegraaf, M. Lévy, A. Chaouat, J. C. Lambert, M. Bertrand, A. M. Dupuy, L. Letenneur, M. Lathrop, P. Amouyel, T. J. L. de Ravel, M. Delcroix, E. D. Austin, I. M. Robbins, A. R. Hemnes, J. E. Loyd, E. Berman-Rosenzweig, R. J. Barst, W. K. Chung, G. Simonneau, D. A. Trégouët, M. Humbert, F. Soubrier, Nat. Genet. 2013, 45, 518.

[18] M. Shintani, H. Yagi, T. Nakayama, T. Saji, R. Matsuoka, J. Med. Genet. 2009, 46, 331.

[19] M. T. Nasim, T. Ogo, M. Ahmed, R. Randall, H. M. Chowdhury, K. M. Snape, T. Y. Bradshaw, L. Southgate, G. J. Lee, I. Jackson, G. M. Lord, J. S. R. Gibbs, M. R. Wilkins, K. Ohta-Ogo, K. Nakamura, B. Girerd, F. Coulet, F. Soubrier, M. Humbert, N. W. Morrell, R. C. Trembath, R. D. Machado, Hum. Mutat. 2011, 32, 1385.

[20] S. Gräf, M. Haimel, M. Bleda, C. Hadinnapola, L. Southgate, W. Li, J. Hodgson, B. Liu, R. M. Salmon, M. Southwood, R. D. Machado, J. M. Martin, C. M. Treacy, K. Yates, L. C. Daugherty, O. Shamardina, D. Whitehorn, S. Holden, M. Aldred, H. J. Bogaard, C. Church, G. Coghlan, R. Condliffe, P. A. Corris, C. Danesino, M. Eyries, H. Gall, S. Ghio, H. A. Ghofrani, J. S. R. Gibbs, B. Girerd, A. C. Houweling, L. Howard, M. Humbert, D. G. Kiely, G. Kovacs, R. V. MacKenzie Ross, S. Moledina, D. Montani, M. Newnham, A. Olschewski, H. Olschewski, A. J. Peacock, J. Pepke-Zaba, I. Prokopenko, C. J. Rhodes, L. Scelsi, W. Seeger, F. Soubrier, D. F. Stein, J. Suntharalingam, E. M. Swietlik, M. R. Toshner, D. A. van Heel, A. Vonk Noordegraaf, Q. Waisfisz, J. Wharton, S. J. Wort, W. H. Ouwehand, N. Soranzo, A. Lawrie, P. D. Upton, M. R. Wilkins, R. C. Trembath, N. W. Morrell, Nat. Commun. 2018, 9, 1416.

[21] X.-J. Wang, T.-Y. Lian, X. Jiang, S. F. Liu, S. Q. Li, R. Jiang, W. H. Wu, J. Ye, C. Y. Cheng, Y. Du, X. Q. Xu, Y. Wu, F. H. Peng, K. Sun, Y. M. Mao, H. Yu, C. Liang, J. J. Shyy, S. Y. Zhang, X. Zhang, Z. C. Jing, Eur. Respir. J. 2019, 53, 1801609.

[22] N. Zhu, M. W. Pauciulo, C. L. Welch, K. A. Lutz, A. W. Coleman, C. Gonzaga-Jauregui, J. Wang, J. M. Grimes, L. J. Martin, H. He, R. Hirsch, R. J. White, M. Simon, D. Badesch, E. Rosenzweig, C. Burger, M. Chakinala, T. Thenappan, G. Elliott, R. Simms, H. Farber, R. Frantz, J. Elwing, N. Hill, D. Ivy, J. Klinger, S. Nathan, R. Oudiz, I. Robbins, R. Schilz, T. Fortin, J. Wilt, D. Yung, E. Austin, F. Ahmad, N. Bhatt, T. Lahm, A. Frost, Z. Safdar, Z. Rehman, R. Walter, F. Torres, S. Bakshi, S. Archer, R. Argula, C. Barnett, R. Benza, A. Desai, V. Maddipati, Y. Shen, W. K. Chung, W. C. Nichols, Genome Med. 2019, 11, 69.

[23] S. Saadoun, M. C. Papadopoulos, M. Hara-Chikuma, A. S. Verkman, Nature 2005, 434, 786.

[24] C. Schuoler, T. J. Haider, C. Leuenberger, J. Vogel, L. Ostergaard, G. Kwapiszewska, M. Kohler, M. Gassmann, L. C. Huber, M. Brock, Basic Res. Cardiol. 2017, 112, 30.

[25] X. J. Yuan, Circ. Res. 1995, 77, 370.

[26] X. J. Yuan, J. Wang, M. Juhaszova, S. P. Gaine, L. J. Rubin, Lancet 1998, 351, 726.

[27] J. X. Yuan, A. M. Aldinger, M. Juhaszova, J. Wang, J. V. Conte Jr., S. P. Gaine, J. B. Orens, L. J. Rubin, Circulation 1998, 98, 1400.

[28] O. Platoshyn, Y. Yu, V. A. Golovina, S. S. McDaniel, S. Krick, L. Li, J. Y. Wang, L. J. Rubin, J. X. J. Yuan, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2001, 280, L801.

[29] J. Wang, M. Juhaszova, L. J. Rubin, X. J. Yuan, J. Clin. Invest. 1997, 100, 2347.

[30] M. J. Gardener, I. T. Johnson, M. P. Burnham, G. Edwards, A. M. Heagerty, A. H. Weston, Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 192.

[31] L. Ma, D. Roman-Campos, E. D. Austin, M. Eyries, K. S. Sampson, F. Soubrier, M. Germain, D. A. Trégouët, A. Borczuk, E. B. Rosenzweig, B. Girerd, D. Montani, M. Humbert, J. E. Loyd, R. S. Kass, W. K. Chung, N. Engl. J. Med. 2013, 369, 351.

[32] T. Matsui, M. Kanai-Azuma, K. Hara, S. Matoba, R. Hiramatsu, H. Kawakami, M. Kurohmaru, P. Koopman, Y. Kanai, J. Cell Sci. 2006, 119, 3513.

[33] M. Corada, F. Orsenigo, M. F. Morini, M. E. Pitulescu, G. Bhat, D. Nyqvist, F. Breviario, V. Conti, A. Briot, M. L Iruela-Arispe, R. H. Adams, E. Dejana, Nat. Commun. 2013, 4, 2609.

[34] N. Zhu, C. L. Welch, J. Wang, P. M. Allen, C. Gonzaga-Jauregui, L. Ma, A. K. King, U. Krishnan, E. B. Rosenzweig, D. D. Ivy, E. D. Austin, R. Hamid, M. W. Pauciulo, K. A. Lutz, W. C. Nichols, J. G. Reid, J. D. Overton, A. Baras, F. E. Dewey, Y. Shen, W. K. Chung, Genome Med. 2018, 10, 56.

[35] P. Thoré, B. Girerd, X. Jaïs, L. Savale, M. R. Ghigna, M. Eyries, M. Levy, C. Ovaert, A. Servettaz, A. Guillaumot, C. Dauphin, C. Chabanne, E. Boiffard, V. Cottin, F. Perros, G. Simonneau, O. Sitbon, F. Soubrier, D. Bonnet, M. Remy-Jardin, A. Chaouat, M. Humbert, D. Montani, Eur. Respir. J. 2020, 55, 1902340.

[36] N. Zhu, C. Gonzaga-Jauregui, C. L. Welch, L. Ma, H. Qi, A. K. King, U. Krishnan, E. B. Rosenzweig, D. D. Ivy, E. D. Austin, R. Hamid, W. C. Nichols, M. W. Pauciulo, K. A. Lutz, A. Sawle, J. G. Reid, J. D. Overton, A. Baras, F. Dewey, Y. Shen, W. K. Chung, Circ. Genomic Precis. Med. 2018, 11, e001887.

[37] S. SenBanerjee, Z. Lin, G. B. Atkins, D. M. Greif, R. M. Rao, A. Kumar, M. W. Feinberg, Z. Chen, D. I. Simon, F. W. Luscinskas, T. M. Michel, M. A. Gimbrone Jr., G. García-Cardeña, M. K. Jain, J. Exp. Med. 2004, 199, 1305.

[38] H. A. Sindi, G. Russomanno, S. Satta, V. B Abdul-Salam, K. B. Jo, B. Qazi-Chaudhry, A. J. Ainscough, R. Szulcek, H. Jan Bogaard, C. C. Morgan, S. S. Pullamsetti, M. M. Alzaydi, C. J. Rhodes, R. Piva, C. A. Eichstaedt, E. Grünig, M. R. Wilkins, B. Wojciak-Stothard, Nat. Commun. 2020, 11, 1185.

[39] D. H. Best, E. D. Austin, W. K. Chung, C. G. Elliott, Curr. Opin. Cardiol. 2014, 29, 520.

[40] D. H. Best, K. L. Sumner, E. D. Austin, W. K. Chung, L. M. Brown, A. C. Borczuk, E. B. Rosenzweig, P. Bayrak-Toydemir, R. Mao, B. C. Cahill, H. D. Tazelaar, K. O. Leslie, A. R. Hemnes, I. M. Robbins, C. G. Elliott, Chest 2014, 145, 231.

[41] M. Eyries, D. Montani, B. Girerd, C. Perret, A. Leroy, C. Lonjou, N. Chelghoum, F. Coulet, D. Bonnet, P. Dorfmüller, E. Fadel, O. Sitbon, G. Simonneau, D. A. Tregouët, M. Humbert, F. Soubrier, Nat. Genet. 2014, 46, 65.

[42] G. E. D’Alonzo, R. J. Barst, S. M. Ayres, E. H. Bergofsky, B. H. Brundage, K. M. Detre, A. P. Fishman, R. M. Goldring, B. M. Groves, J. T. Kernis, P. S. Levy, G. G. Pietra, L. M. Reid, J. T. Reeves, S. Rich, C. E. Vreim, G. W. Williams, M. Wu, Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343.

[43] J. R. Runo, J. E. Loyd, Lancet 2003, 361, 1533.

[44] X. Wu, T. Yang, Q. Zhou, L. Huang, Eur. J. Heart Fail. 2014, 16, 444.

[45] D. Dumitrescu, C. Seck, L. Möhle, E. Erdmann, S. Rosenkranz, Int. J. Cardiol. 2012, 154, 205.

[46] E. Kaluski, G. Cotter, M. Leitman, O. Milo-Cotter, R. Krakover, I. Kobrin, T. Moriconi, M. Rainisio, A. Caspi, L. Reizin, R. Zimlichman, Z. Vered, Cardiology 2008, 109, 273.

[47] H. Olschewski, H. A. Ghofrani, D. Walmrath, R. Schermuly, B. Temmesfeld-Wollbrück, F. Grimminger, W. Seeger, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 160, 600.

[48] D. Stolz, H. Rasch, A. Linka, M. Di Valentino, A. Meyer, M. Brutsche, M. Tamm, Eur. Respir. J. 2008, 32, 619.

[49] G. Raghu, J. Behr, K. K. Brown, J. J. Egan, S. M. Kawut, K. R. Flaherty, F. J. Martinez, S. D. Nathan, A. U. Wells, H. R. Collard, U. Costabel, L. Richeldi, J. de Andrade, N. Khalil, L. D. Morrison, D. J. Lederer, L. Shao, X. Li, P. S. Pedersen, A. B. Montgomery, J. W. Chien, T. G. O’Riordan, ARTEMISIPF Investigators, Ann. Intern. Med. 2013, 158, 641.

[50] I. Blanco, S. Santos, J. Gea, R. Güell, F. Torres, E. Gimeno-Santos, D. A. Rodriguez, J. Vilaró, B. Gómez, J. Roca, J. A. Barberà, Eur. Respir. J. 2013, 42, 982.

[51] H. A. Ghofrani, R. Wiedemann, F. Rose, R. T. Schermuly, H. Olschewski, N. Weissmann, A. Gunther, D. Walmrath, W. Seeger, F. Grimminger, Lancet 2002, 360, 895.

[52] R. Sadushi-Kolici, P. Jansa, G. Kopec, A. Torbicki, N. Skoro-Sajer, I. A. Campean, M. Halank, I. Simkova, K. Karlocai, R. Steringer-Mascherbauer, M. Samarzija, B. Salobir, W. Klepetko, J. Lindner, I. M. Lang, Lancet Respir. Med. 2019, 7, 239.

[53] S. Guth, A. M. D’Armini, M. Delcroix, K. Nakayama, E. Fadel, S. P. Hoole, D. P. Jenkins, D. G. Kiely, N. H. Kim, I. M. Lang, M. M. Madani, H. Matsubara, A. Ogawa, J. S Ota-Arakaki, R. Quarck, R. Sadushi-Kolici, G. Simonneau, C. B. Wiedenroth, B. Yildizeli, E. Mayer, J. Pepke-Zaba, ERJ Open Res. 2021, 7, 00850.

[54] N. F. Ruopp, B. A. Cockrill, JAMA 2022, 327, 1379.

[55] H. W. Farber, D. P. Miller, A. D. Poms, D. B. Badesch, A. E. Frost, E. M. L. Rouzic, A. J. Romero, W. W. Benton, C. G. Elliott, M. D. McGoon, R. L. Benza, Chest 2015, 148, 1043.

[56] R. L. Benza, D. P. Miller, A. Frost, R. J. Barst, A. M. Krichman, M. D. McGoon, Transplantation 2010, 90, 298.

[57] M. Humbert, O. Sitbon, A. Yaïci, D. Montani, D. S. O’Callaghan, X. Jais, F. Parent, L. Savale, D. Natali, S. Gunther, A. Chaouat, F. Chabot, J. F. Cordier, G. Habib, V. Gressin, Z. C. Jing, R. Souza, G. Simonneau, Eur. Respir. J. 2010, 36, 549.

[58] T. Thenappan, S. J. Shah, S. Rich, L. Tian, S. L. Archer, M. Gomberg-Maitland, Eur. Respir. J. 2010, 35, 1079.

[59] K. M. Olsson, M. Delcroix, H. A. Ghofrani, H. Tiede, D. Huscher, R. Speich, E. Grünig, G. Staehler, S. Rosenkranz, M. Halank, M. Held, T. J. Lange, J. Behr, H. Klose, M. Claussen, R. Ewert, C. F. Opitz, C. D. Vizza, L. Scelsi, A. Vonk-Noordegraaf, H. Kaemmerer, J. S. R. Gibbs, G. Coghlan, J. Pepke-Zaba, U. Schulz, M. Gorenflo, D. Pittrow, M. M. Hoeper, Circulation 2014, 129, 57.

[60] M. J. Maxwell, R. G. Goldie, P. J. Henry, Br. J. Pharmacol. 1998, 125, 1768.

[61] P. Calabrò, G. Limongelli, V. Maddaloni, C. D. Vizza, M. D’Alto, R. D’Alessandro, R. Poscia, P. Argiento, B. Ziello, R. Badagliacca, E. Romeo, G. Pacileo, M. G. Russo, F. Fedele, R. Calabrò, Intern. Emerg. Med. 2012, 7, 425.

[62] A. Prakash, C. M. Perry, Am. J. Cardiovasc. Drugs 2002, 2, 335.

[63] O. Sitbon, J. Bosch, E. Cottreel, D. Csonka, P. de Groote, M. M. Hoeper, N. H. Kim, N. Martin, L. Savale, M. Krowka, Lancet Respir. Med. 2019, 7, 594.

[64] P. Hamet, J. F. Coquil, J. Cyclic Nucleotide Res. 1978, 4, 281.

[65] J. Kotera, K. Fujishige, K. Omori, J. Histochem. Cytochem. 2000, 48, 685.

[66] H. Barnes, Z. Brown, A. Burns, T. Williams, Cochrane Database Syst. Rev. 2019, 1, CD012621.

[67] D. Kouvelas, A. Goulas, G. Papazisis, C. Sardeli, C. Pourzitaki, Curr. Pharm. Des. 2009, 15, 3464.

[68] Y.-F. He, Y. Liu, J.-H. Yu, H. Cheng, A. Odilov, F. P. Yang, G. H. Tian, X. M. Yao, H. Q. Duan, C. Y. Yu, C. Yu, G. Y. Liu, J. S. Shen, Z. Wang, X. X. Diao, Acta Pharmacol. Sin. 2023, 44, 221.

[69] Y. Ueda, L. R. Johnson, E. S. Ontiveros, L. C. Visser, C. T Gunther-Harrington, J. A. Stern, Sci. Rep. 2019, 9, 6899.

[70] Y. Ogawa, I. Tanaka, M. Inoue, Y. Yoshitake, N. Isse, O. Nakagawa, T. Usui, H. Itoh, T. Yoshimasa, S. Narumiya, K. Nakao, Genomics 1995, 27, 142.

[71] A. Khodorova, J.-P. Montmayeur, G. Strichartz, J. Pain 2009, 10, 4.

[72] K. Omori, J. Kotera, Circ. Res. 2007, 100, 309.

[73] M. Bisserier, P. Mathiyalagan, S. Zhang, F. Elmastour, P. Dorfmüller, M. Humbert, G. David, S. Tarzami, T. Weber, F. Perros, Y. Sassi, S. Sahoo, L. Hadri, Circulation 2021, 144, 52.

[74] M. Humbert, V. McLaughlin, J. S. R. Gibbs, M. Gomberg-Maitland, M. M. Hoeper, I. R. Preston, R. Souza, A. Waxman, P. Escribano Subias, J. Feldman, G. Meyer, D. Montani, K. M. Olsson, S. Manimaran, J. Barnes, P. G. Linde, J. de Oliveira Pena, D. B. Badesch, N. Engl. J. Med. 2021, 384, 1204.

[75] S. R. Joshi, J. Liu, T. Bloom, E. Karaca Atabay, T. H. Kuo, M. Lee, E. Belcheva, M. Spaits, R. Grenha, M. C. Maguire, J. L. Frost, K. Wang, S. D. Briscoe, M. J. Alexander, B. R. Herrin, R. Castonguay, R. S. Pearsall, P. Andre, P. B. Yu, R. Kumar, G. Li, Sci. Rep. 2022, 12, 7803.

[76] M. M. Hoeper, D. B. Badesch, H. A. Ghofrani, J. S. R. Gibbs, M. Gomberg-Maitland, V. V. McLaughlin, I. R. Preston, R. Souza, A. B. Waxman, E. Grünig, G. Kopeć, G. Meyer, K. M. Olsson, S. Rosenkranz, Y. Xu, B. Miller, M. Fowler, J. Butler, J. Koglin, J. de Oliveira Pena, M. Humbert, N. Engl. J. Med. 2023, 388, 1478.

[77] M. T. Nasim, T. Ogo, H. M. Chowdhury, L. Zhao, C. N. Chen, C. Rhodes, R. C. Trembath, Hum. Mol. Genet. 2012, 21, 2548.

[78] E. Spiekerkoetter, Y. K. Sung, D. Sudheendra, V. Scott, P. Del Rosario, M. Bill, F. Haddad, J. Long-Boyle, H. Hedlin, R. T. Zamanian, Eur. Respir. J. 2017, 50, 1602449.

[79] R. Zolty, Pharmacol. Ther. 2020, 214, 107576.

[80] M. K. Ali, K. Ichimura, E. Spiekerkoetter, Curr. Opin. Pharmacol. 2021, 59, 127.

[81] L. Long, X. Yang, M. Southwood, J. Lu, S. J. Marciniak, B. J. Dunmore, N. W. Morrell, Circ. Res. 2013, 112, 1159.

[82] K. M. Drake, B. J. Dunmore, L. N. McNelly, N. W. Morrell, M. A. Aldred, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2013, 49, 403.

[83] M. Rabinovitch, C. Guignabert, M. Humbert, M. R. Nicolls, Circ. Res. 2014, 115, 165.

[84] C. R. Trankle, J. M. Canada, D. Kadariya, R. Markley, H. M. De Chazal, J. Pinson, A. Fox, B. W. Van Tassell, A. Abbate, D. Grinnan, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019, 199, 381.

[85] L.-L. Zhang, J. Lu, M.-T. Li, Q. Wang, X. Zeng, Int. J. Rheum. Dis. 2016, 19, 192.

[86] K. Kong, D. Koontz, C. Morse, E. Roth, R. T. Domsic, M. A. Simon, E. Stratton, C. Buchholz, K. Tobin-Finch, R. Simms, M. P. George, P. M. Hassoun, H. Farber, R. Lafyatis, J. Scleroderma Relat. Disord. 2021, 6, 242.

[87] N. Sommer, H. A. Ghofrani, O. Pak, S. Bonnet, S. Provencher, O. Sitbon, S. Rosenkranz, M. M. Hoeper, D. G. Kiely, Br. J. Pharmacol. 2021, 178, 6.

[88] R. P. Frantz, R. L. Benza, R. N. Channick, K. Chin, L. S. Howard, V. V. McLaughlin, O. Sitbon, R. T. Zamanian, A. R. Hemnes, M. Cravets, J. Bruey, R. Roscigno, D. Mottola, E. Elman, L. S. Zisman, H. Ghofrani, Pulm. Circ. 2021, 11, 20458940211057071.

[89] M. J. Connolly, P. I. Aaronson, Pulm. Pharmacol. Ther. 2011, 24, 1.

[90] Y. Fukumoto, N. Yamada, H. Matsubara, M. Mizoguchi, K. Uchino, A. Yao, Y. Kihara, M. Kawano, H. Watanabe, Y. Takeda, T. Adachi, S. Osanai, N. Tanabe, T. Inoue, A. Kubo, Y. Ota, K. Fukuda, T. Nakano, H. Shimokawa, Circ. J. 2013, 77, 2619.

[91] A. J. Shah, M. Vorla, D. K. Kalra, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10001.

[92] E. D. Michelakis, V. Gurtu, L. Webster, G. Barnes, G. Watson, L. Howard, J. Cupitt, I. Paterson, R. B. Thompson, K. Chow, D. P. O’Regan, L. Zhao, J. Wharton, D. G. Kiely, A. Kinnaird, A. E. Boukouris, C. White, J. Nagendran, D. H. Freed, S. J. Wort, J. S. R. Gibbs, M. R. Wilkins, Sci. Transl. Med. 2017, 9, eaao4583.

[93] S. Rosenkranz, J. Feldman, V. V. McLaughlin, F. Rischard, T. J. Lange, R. J. White, A. J. Peacock, F. Gerhardt, R. Ebrahimi, G. Brooks, C. Satler, R. P. Frantz, Lancet Respir. Med. 2022, 10, 35.

[94] S. Sharma, M. A. Aldred, Genes 2020, 11, 1224.

[95] M. Tang, R. Wang, P. Feng, Q. Dong, W. Chen, Y. Zhao, A. Li, H. Li, J. Chen, W. Huang, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2020, 76, 337.

[96] A. J. Sweatt, K. Miyagawa, C. J. Rhodes, S. Taylor, P. A. Del Rosario, A. Hsi, F. Haddad, E. Spiekerkoetter, M. Bental-Roof, R. D. Bland, E. M. Swietlik, S. Gräf, M. R. Wilkins, N. W. Morrell, M. R. Nicolls, M. Rabinovitch, R. T. Zamanian, Chest 2021, 160, 1442.

[97] A. J. Shah, T. Beckmann, M. Vorla, D. K. Kalra, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 5850.

[98] E. L. Brittain, K. Niswender, V. Agrawal, X. Chen, R. Fan, M. E. Pugh, T. W. Rice, I. M. Robbins, H. Song, C. Thompson, F. Ye, C. Yu, H. Zhu, J. West, J. H. Newman, A. R. Hemnes, J. Am. Heart Assoc. 2020, 9, e018349.

[99] D. Zhang, G. Wang, D. Han, Y. Zhang, J. Xu, J. Lu, X. Xie, L. Liu, L. Dong, Life Sci. 2014, 98, 39.

[100] A. R. Hemnes, A. Rathinasabapathy, E. A. Austin, E. Brittain, E. J. Carrier, X. Chen, J. P. Fessel, C. Fike, P. Fong, N. Fortune, R. E. Gerszten, J. Johnson, M. Kaplowitz, J. H. Newman, R. Piana, M. E. Pugh, T. W. Rice, I. M. Robbins, L. Wheeler, C. Yu, J. E. Loyd, J. West, Eur. Respir. J. 2018, 51, 1702638.

[101] F. Zhang, A. Chen, Y. Pan, X. Wang, Y. Xu, A. A. Desai, H. Tang, Y. Han, Cardiovasc. Drugs Ther. 2022, 36, 363.

[102] C. Söderman, L. S. Eriksson, A. Juhlin-Dannfelt, J. M. Lundberg, L. Broman, A. Holmgren, Clin. Physiol. 1993, 13, 677.

[103] J. S. J. A. van Campen, K. de Boer, M. C. van de Veerdonk, C. E. van der Bruggen, C. P. Allaart, P. G. Raijmakers, M. W. Heymans, J. T. Marcus, H. J. Harms, M. L. Handoko, F. S. de Man, A. Vonk Noordegraaf, H. J. Bogaard, Eur. Respir. J. 2016, 48, 787.

[104] M. A. Simon, K. Hanrott, D. C. Budd, F. Torres, E. Grünig, P. Escribano-Subias, M. L. Meseguer, M. Halank, C. Opitz, D. A. Hall, D. Hewens, W. M. Powley, S. Siederer, A. Bayliffe, A. L. Lazaar, A. Cahn, S. Rosenkranz, Pulm. Circ. 2022, 12, e12024.

[105] H. H. Leuchte, C. Baezner, R. A. Baumgartner, D. Bevec, G. Bacher, C. Neurohr, J. Behr, Eur. Respir. J. 2008, 32, 1289.

[106] R. Zolty, J. Exp. Pharmacol. 2021, 13, 817.

[107] Y. Yang, F. Lin, Z. Xiao, B. Sun, Z. Wei, B. Liu, L. Xue, C. Xiong, Biomed. Pharmacother. 2020, 129, 110355.

[108] R. Paulin, J. Meloche, M. H. Jacob, M. Bisserier, A. Courboulin, S. Bonnet, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011, 301, H1798.

[109] L. Southgate, R. D. Machado, S. Gräf, N. W. Morrell, Nat. Rev. Cardiol. 2020, 17, 85.

[110] Z. Deng, J. H. Morse, S. L. Slager, N. Cuervo, K. J. Moore, G. Venetos, S. Kalachikov, E. Cayanis, S. G. Fischer, R. J. Barst, S. E. Hodge, J. A. Knowles, Am. J. Hum. Genet. 2000, 67, 737.

[111] W. S Kerstjens-Frederikse, E. M. H. F. Bongers, M. T. R. Roofthooft, E. M. Leter, J. M. Douwes, A. Van Dijk, A. Vonk-Noordegraaf, K. K Dijk-Bos, L. H. Hoefsloot, E. S. Hoendermis, J. J. P. Gille, B. Sikkema-Raddatz, R. M. W. Hofstra, R. M. F. Berger, J. Med. Genet. 2013, 50, 500.

[112] M. A. Gimbrone, G. García-Cardeña, Circ. Res. 2016, 118, 620.

[113] J. A. Leopold, B. A. Maron, Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 761.

[114] N. Rai, M. Shihan, W. Seeger, R. T. Schermuly, T. Novoyatleva, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1179.

[115] Y. Li, B. Shi, L. Huang, X. Wang, X. Yu, B. Guo, W. Ren, Int. J. Mol. Med. 2016, 38, 1786.

[116] T. Athanasopoulos, M. M. Munye, R. J. Yáñez-Muñoz, Hematol. Oncol. Clin. 2017, 31, 753.

[117] H. Zu, D. Gao, AAPS J. 2021, 23, 78.

[118] S. Dabral, C. Muecke, C. Valasarajan, M. Schmoranzer, A. Wietelmann, G. L. Semenza, M. Meister, T. Muley, T. Seeger-Nukpezah, C. Samakovlis, N. Weissmann, F. Grimminger, W. Seeger, R. Savai, S. S. Pullamsetti, Nat. Commun. 2019, 10, 2130.

[119] S. Dabral, X. Tian, B. Kojonazarov, R. Savai, H. A. Ghofrani, N. Weissmann, M. Florio, J. Sun, D. Jonigk, L. Maegel, F. Grimminger, W. Seeger, S. Savai Pullamsetti, R. T. Schermuly, Eur. Respir. J. 2016, 48, 1137.

[120] S. Qin, D. N. Predescu, M. Patel, P. Drazkowski, B. Ganesh, J. Cell Sci. 2020, 133, jcs237776.

[121] C. Thiel, M. Nix, in Cardiovascular Disease: Methods and Protocols Volume 2: Molecular Medicine (Ed: Q. K. Wang), Humana Press, Totowa, NJ 2007, pp. 255.

[122] H. Lepetit, S. Eddahibi, E. Fadel, E. Frisdal, C. Munaut, A. Noel, M. Humbert, S. Adnot, M. P. D’Ortho, C. Lafuma, Eur. Respir. J. 2005, 25, 834.

[123] E. A. Goncharova, A. J. Ammit, C. Irani, R. G. Carroll, A. J. Eszterhas, R. A. Panettieri, V. P. Krymskaya, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2002, 283, L354.

[124] A. Bragonzi, G. Dina, A. Villa, G. Calori, A. Biffi, C. Bordignon, B. M. Assael, M. Conese, Gene Ther. 2000, 7, 1753.

[125] S. Inoue, K. Egashira, W. Ni, S. Kitamoto, M. Usui, K. Otani, M. Ishibashi, K. I. Hiasa, K. I. Nishida, A. Takeshita, Circulation 2002, 106, 2700.

[126] Y. Ikeda, Y. Yonemitsu, C. Kataoka, S. Kitamoto, T. Yamaoka, K. I. Nishida, A. Takeshita, K. Egashira, K. Sueishi, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H2021.

[127] M. Shabani, S. Hemmati, R. Hadavi, Z. Amirghofran, M. Jeddi-Tehrani, H. Rabbani, F. Shokri, Avicenna J. Med. Biotechnol. 2010, 2, 123.

[128] A. Bragonzi, A. Boletta, A. Biffi, A. Muggia, G. Sersale, S. H. Cheng, C. Bordignon, B. M. Assael, M. Conese, Gene Ther. 1999, 6, 1995.

[129] M. Thomas, J. J. Lu, Q. Ge, C. Zhang, J. Chen, A. M. Klibanov, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 5679.

[130] D. Goula, N. Becker, G. F. Lemkine, P. Normandie, J. Rodrigues, S. Mantero, G. Levi, B. A. Demeneix, Gene Ther. 2000, 7, 499.

[131] S. Di Gioia, M. Conese, Drug Des., Dev. Ther. 2009, 2, 163.

[132] D. Morshedi Rad, M. Alsadat Rad, S. Razavi Bazaz, N. Kashaninejad, D. Jin, M. Ebrahimi Warkiani, Adv. Mater. 2021, 33, 2005363.

[133] Q. Li, X. Zhou, X. Zhou, Mol. Med. Rep. 2019, 20, 2167.

[134] S. Vattulainen-Collanus, M. Southwood, X. D. Yang, S. Moore, P. Ghatpande, N. W. Morrell, G. Lagna, A. Hata, Commun. Biol. 2018, 1, 149.

[135] L. K. Senavirathna, C. Huang, X. Yang, M. C. Munteanu, R. Sathiaseelan, D. Xu, C. A. Henke, L. Liu, Sci. Rep. 2018, 8, 2709.

[136] T. Novoyatleva, B. Kojonazarov, A. Owczarek, S. Veeroju, N. Rai, I. Henneke, M. Böhm, F. Grimminger, H. A. Ghofrani, W. Seeger, N. Weissmann, R. T. Schermuly, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019, 199, 1407.

[137] T. Chen, Q. Zhou, H. Tang, M. Bozkanat, J. X. Yuan, J. U. Raj, G. Zhou, J. Am. Heart Assoc. 2016, 5, e004510.

[138] T. Sakoda, N. Kasahara, L. Kedes, M. Ohyanagi, Exp. Clin. Cardiol. 2007, 12, 133.

[139] T. Tenkumo, J. R. Vanegas Sáenz, K. Nakamura, Y. Shimizu, V. Sokolova, M. Epple, Y. Kamano, H. Egusa, T. Sugaya, K. Sasaki, Mater. Sci. Eng. C 2018, 92, 172.

[140] O. Saher, T. Lehto, O. Gissberg, D. Gupta, O. Gustafsson, S. E. Andaloussi, T. Darbre, K. E. Lundin, C. I. E. Smith, R. Zain, Pharmaceutics 2019, 11, 666.

[141] H. Daralnakhla, O. Saher, S. Zamolo, S. Bazaz, J. P. Bost, M. Heitz, K. E. Lundin, S. El Andaloussi, T. Darbre, J. L. Reymond, R. Zain, C. I. E. Smith, Pharmaceutics 2021, 13, 116.

[142] K. Nakamura, S. Akagi, K. Ejiri, M. Yoshida, T. Miyoshi, N. Toh, K. Nakagawa, Y. Takaya, H. Matsubara, H. Ito, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5885.

[143] S. Kimura, K. Egashira, L. Chen, K. Nakano, E. Iwata, M. Miyagawa, H. Tsujimoto, K. Hara, R. Morishita, K. Sueishi, R. Tominaga, K. Sunagawa, Hypertension 2009, 53, 877.

[144] T. Murata, M. Hori, S. Lee, A. Nakamura, K. Kohama, H. Karaki, H. Ozaki, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25, 1796.

[145] X. Song, C. Liu, N. Wang, H. Huang, S. He, C. Gong, Y. Wei, Adv. Drug Delivery Rev. 2021, 168, 158.

[146] S. Carregal-Romero, L. Fadón, E. Berra, J. Ruíz-Cabello, Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3253.

[147] C. M. Suen, S. H. J. Mei, L. Kugathasan, D. J. Stewart, Compr. Physiol. 2013, 3, 1749.

[148] J. van Haasteren, S. C. Hyde, D. R. Gill, Expert Opin. Biol. Ther. 2018, 18, 959.

[149] L. Villiger, H. M Grisch-Chan, H. Lindsay, F. Ringnalda, C. B. Pogliano, G. Allegri, R. Fingerhut, J. Häberle, J. Matos, M. D. Robinson, B. Thöny, G. Schwank, Nat. Med. 2018, 24, 1519.

[150] R. K. F Oliveira, P. S. Nyasulu, A. A. Iqbal, M. Hamdan Gul, E. V. M. Ferreira, J. W. Leclair, Z. M. Htun, L. S. Howard, A. O. Mocumbi, A. J. Bryant, J. L. Tamuzi, S. Avdeev, N. Petrosillo, A. Hassan, G. Butrous, V. de Jesus Perez, Front. Med. 2022, 9, 1041236.

[151] Y. J. Suzuki, S. I. Nikolaienko, N. V. Shults, S. G. Gychka, Med. Hypotheses 2021, 147, 110483.

[152] S. Farha, G. A. Heresi, Ann. Am. Thorac. Soc. 2020, 17, 1528.

[153] R. Minkin, R. Hopson, K. Ramasubbu, M. Gharanei, J. A. Weingarten, SAGE Open Med. 2023, 11, 20503121231187755.

[154] Y. J. Suzuki, S. I. Nikolaienko, V. A. Dibrova, Y. V. Dibrova, V. M. Vasylyk, M. Y. Novikov, N. V. Shults, S. G. Gychka, Vasc. Pharmacol. 2021, 137, 106823.

[155] Y. F. Ibrahim, C.-M. Wong, L. Pavlickova, L. Liu, L. Trasar, G. Bansal, Y. J. Suzuki, J. Am. Heart Assoc. 2014, 3, e000520.

[156] X. Wang, Y. F. Ibrahim, D. Das, M. Zungu-Edmondson, N. V. Shults, Y. J. Suzuki, Cardiovasc. Res. 2016, 110, 188.

[157] M. Ackermann, S. E. Verleden, M. Kuehnel, A. Haverich, T. Welte, F. Laenger, A. Vanstapel, C. Werlein, H. Stark, A. Tzankov, W. W. Li, V. W. Li, S. J. Mentzer, D. Jonigk, N. Engl. J. Med. 2020, 383, 120.

[158] Z. Varga, A. J. Flammer, P. Steiger, M. Haberecker, R. Andermatt, A. S. Zinkernagel, M. R. Mehra, R. A. Schuepbach, F. Ruschitzka, H. Moch, Lancet 2020, 395, 1417.

[159] B. T. Bradley, H. Maioli, R. Johnston, I. Chaudhry, S. L. Fink, H. Xu, B. Najafian, G. Deutsch, J. M. Lacy, T. Williams, N. Yarid, D. A. Marshall, Lancet 2020, 396, 320.

[160] R. B. Martines, J. M. Ritter, E. Matkovic, J. Gary, B. C. Bollweg, H. Bullock, C. S. Goldsmith, L. Silva-Flannery, J. N. Seixas, S. Reagan-Steiner, T. Uyeki, A. Denison, J. Bhatnagar, W. J. Shieh, S. R. Zaki, Emerging Infect. Dis. 2020, 26, 2005.

[161] K. E. Konopka, T. Nguyen, J. M. Jentzen, O. Rayes, C. J. Schmidt, A. M. Wilson, C. F. Farver, J. L. Myers, Histopathology 2020, 77, 570.

[162] R. Bussani, E. Schneider, L. Zentilin, C. Collesi, H. Ali, L. Braga, M. C. Volpe, A. Colliva, F. Zanconati, G. Berlot, F. Silvestri, S. Zacchigna, M. Giacca, EBioMedicine 2020, 61, 103104.

[163] J. Nascimento Conde, W. R. Schutt, E. E. Gorbunova, E. R. Mackow, mBio 2020, 11, e03185-20.

[164] M. Aid, K. Busman-Sahay, S. J. Vidal, Z. Maliga, S. Bondoc, C. Starke, M. Terry, C. A. Jacobson, L. Wrijil, S. Ducat, O. R. Brook, A. D. Miller, M. Porto, K. L. Pellegrini, M. Pino, T. N. Hoang, A. Chandrashekar, S. Patel, K. Stephenson, S. E. Bosinger, H. Andersen, M. G. Lewis, J. L. Hecht, P. K. Sorger, A. J. Martinot, J. D. Estes, D. H. Barouch, Cell 2020, 183, 1354.

[165] H. D. Poor, Chest 2021, 160, 1471.

[166] Y. Zaid, F. Puhm, I. Allaeys, A. Naya, M. Oudghiri, L. Khalki, Y. Limami, N. Zaid, K. Sadki, R. Ben El Haj, W. Mahir, L. Belayachi, B. Belefquih, A. Benouda, A. Cheikh, M. A. Langlois, Y. Cherrah, L. Flamand, F. Guessous, E. Boilard, Circ. Res. 2020, 127, 1404.

[167] C. Magro, J. J. Mulvey, D. Berlin, G. Nuovo, S. Salvatore, J. Harp, A. Baxter-Stoltzfus, J. Laurence, Transl. Res. 2020, 220, 1.

[168] S. Halawa, S. S. Pullamsetti, C. R. M. Bangham, K. R. Stenmark, P. Dorfmüller, M. G. Frid, G. Butrous, N. W. Morrell, V. A. de Jesus Perez, D. I. Stuart, K. O’Gallagher, A. M. Shah, Y. Aguib, M. H. Yacoub, Nat. Rev. Cardiol. 2022, 19, 314.

[169] P. K. Bhatraju, B. J. Ghassemieh, M. Nichols, R. Kim, K. R. Jerome, A. K. Nalla, A. L. Greninger, S. Pipavath, M. M. Wurfel, L. Evans, P. A. Kritek, T. E. West, A. Luks, A. Gerbino, C. R. Dale, J. D. Goldman, S. O’Mahony, C. Mikacenic, N. Engl. J. Med. 2020, 382, 2012.

[170] F. Potus, V. Mai, M. Lebret, S. Malenfant, E. Breton-Gagnon, A. C. Lajoie, O. Boucherat, S. Bonnet, S. Provencher, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2020, 319, L277.

[171] H. Jia, Shock 2016, 46, 239.

[172] J. Bordenave, L. Tu, N. Berrebeh, R. Thuillet, A. Cumont, B. Le Vely, E. Fadel, S. Nadaud, L. Savale, M. Humbert, A. Huertas, C. Guignabert, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2020, 40, 766.

[173] K. Yuan, E. A. Shamskhou, M. E. Orcholski, A. Nathan, S. Reddy, H. Honda, V. Mani, Y. Zeng, M. O. Ozen, L. Wang, U. Demirci, W. Tian, M. R. Nicolls, V. A. de Jesus Perez, Circulation 2019, 139, 1710.

[174] L. Chen, X. Li, M. Chen, Y. Feng, C. Xiong, Cardiovasc. Res. 2020, 116, 1097.

[175] A. Som, M. Lang, B. Little, N. Engl. J. Med. 2020, 383, 887.

[176] F. Burel-Vandenbos, N. Cardot-Leccia, T. Passeron, Intensive Care Med. 2020, 46, 1967.

[177] V. Monteil, H. Kwon, P. Prado, A. Hagelkrüys, R. A. Wimmer, M. Stahl, A. Leopoldi, E. Garreta, C. Hurtado del Pozo, F. Prosper, J. P. Romero, G. Wirnsberger, H. Zhang, A. S. Slutsky, R. Conder, N. Montserrat, A. Mirazimi, J. M. Penninger, Cell 2020, 181, 905.

[178] S. L. Archer, W. W. Sharp, E. K. Weir, Circulation 2020, 142, 101.

[179] M. Pun, R. Turner, G. Strapazzon, H. Brugger, E. R. Swenson, High Alt. Med. Biol. 2020, 21, 217.

[180] A. M. Luks, E. R. Swenson, Ann. Am. Thorac. Soc. 2020, 17, 918.

[181] S. Pujhari, S. Paul, J. Ahluwalia, J. L. Rasgon, Rev. Med. Virol. 2021, 31, e2177.

[182] J. Kotwal, C. V. Apte, A. Kotwal, B. Mukherjee, J. Jayaram, Thromb. Res. 2007, 120, 391.

[183] K. Pham, S. Frost, K. Parikh, N. Puvvula, B. Oeung, E. C. Heinrich, J. Physiol. 2022, 600, 4169.

[184] A. Janaszak-Jasiecka, A. Siekierzycka, S. Bartoszewska, M. Serocki, L. W. Dobrucki, J. F. Collawn, L. Kalinowski, R. Bartoszewski, Angiogenesis 2018, 21, 711.

[185] S. S. Pullamsetti, A. Mamazhakypov, N. Weissmann, W. Seeger, R. Savai, J. Clin. Invest. 2020, 130, 5638.

[186] D. L. Burke, M. G. Frid, C. L. Kunrath, V. Karoor, A. Anwar, B. D. Wagner, D. Strassheim, K. R. Stenmark, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2009, 297, L238.

[187] F. A. von Meijenfeldt, S. Havervall, J. Adelmeijer, A. Lundström, M. Magnusson, N. Mackman, C. Thalin, T. Lisman, Blood Adv. 2021, 5, 756.

[188] L. Townsend, H. Fogarty, A. Dyer, I. Martin-Loeches, C. Bannan, P. Nadarajan, C. Bergin, C. O’Farrelly, N. Conlon, N. M. Bourke, S. E. Ward, M. Byrne, K. Ryan, N. O’Connell, J. M. O’Sullivan, C. Ni Cheallaigh, J. S. O’Donnell, J. Thromb. Haemostasis 2021, 19, 1064.

[189] J. Nuche, T. Segura de la Cal, C. Jiménez López Guarch, F. López-Medrano, C. P. O. Delgado, F. A. Ynsaurriaga, J. F. Delgado, B. Ibáñez, E. Oliver, P. E. Subías, Diagnostics 2020, 10, 548.

[190] L. F. van Dam, L. J. M. Kroft, L. I. van der Wal, S. C. Cannegieter, J. Eikenboom, E. de Jonge, M. V. Huisman, F. A. Klok, Thromb. Res. 2020, 193, 86.

[191] A. Vonk Noordegraaf, B. E. Westerhof, N. Westerhof, J. Am. Coll. Cardiol. 2017, 69, 236.

[192] E. M. Swietlik, S. Gräf, N. W. Morrell, Glob. Cardiol. Sci. Pract. 2020, 2020, e202013.

[193] G. Cueto-Robledo, M. Porres-Aguilar, D. Puebla-Aldama, M. d. P. Barragán-Martínez, M. Y. Jurado-Hernández, M. García-César, M. B. T. Rojas, C. García-Treminio, E. Roldan-Valadez, Curr. Probl. Cardiol. 2022, 47, 101004.

[194] C. Belge, R. Quarck, L. Godinas, D. Montani, P. Escribano Subias, J. L. Vachiéry, H. Nashat, J. Pepke-Zaba, M. Humbert, M. Delcroix, ERJ Open Res. 2020, 6, 00520.

[195] A. Afshari, J. Brok, A. M. Møller, J. Wetterslev, Anesth. Analg. 2011, 112, 1411.

[196] F. Gebistorf, O. Karam, J. Wetterslev, A. Afshari, Cochrane Database Syst. Rev. 2016, 2016, CD002787.

[197] J. P. Reinert, N. J. Reinert, J. Intensive Care Med. 2021, 36, 3.

[198] G. Domenighetti, H. Stricker, B. Waldispuehl, Crit. Care Med. 2001, 29, 57.

[199] B. M. Fuller, N. M. Mohr, L. Skrupky, S. Fowler, M. H. Kollef, C. R. Carpenter, Chest 2015, 147, 1510.

[200] C. J. Moezinia, A. Ji-Xu, A. Azari, S. Horlick, C. Denton, R. Stratton, Lancet Rheumatol. 2020, 2, e582.

[201] R. Sonti, C. W. Pike, N. Cobb, J. Intensive Care Med. 2021, 36, 327.

[202] V. Khou, J. J. Anderson, G. Strange, C. Corrigan, N. Collins, D. S. Celermajer, N. Dwyer, J. Feenstra, M. Horrigan, D. Keating, E. Kotlyar, M. Lavender, T. J. McWilliams, P. Steele, R. Weintraub, H. Whitford, K. Whyte, T. J. Williams, J. P. Wrobel, A. Keogh, E. M. Lau, Respirology 2020, 25, 863.

[203] D. Khemasuwan, J. S. Sorensen, H. G. Colt, Eur. Respir. Rev. 2020, 29, 200181.

[204] C. Krittanawong, H. Zhang, Z. Wang, M. Aydar, T. Kitai, J. Am. Coll. Cardiol. 2017, 69, 2657.

[205] C. J. Rhodes, A. J. Sweatt, B. A. Maron, Circ. Res. 2022, 130, 1423.

[206] Z.-Q. Zhang, S.-K. Zhu, M. Wang, X. A. Wang, X. H. Tong, J. Q. Wan, J. W. Ding, J. Cardiothorac. Surg. 2022, 17, 216.

[207] A. Leha, K. Hellenkamp, B. Unsöld, S. Mushemi-Blake, A. M. Shah, G. Hasenfuß, T. Seidler, PLoS One 2019, 14, e0224453.

[208] A. J. Swift, H. Lu, J. Uthoff, P. Garg, M. Cogliano, J. Taylor, P. Metherall, S. Zhou, C. S. Johns, S. Alabed, R. A. Condliffe, A. Lawrie, J. M. Wild, D. G. Kiely, Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 2021, 22, 236.

[209] S. Priya, T. Aggarwal, C. Ward, G. Bathla, M. Jacob, A. Gerke, E. A. Hoffman, P. Nagpal, Sci. Rep. 2021, 11, 12686.

[210] Y. Bauer, S. de Bernard, P. Hickey, K. Ballard, J. Cruz, P. Cornelisse, H. Chadha-Boreham, O. Distler, D. Rosenberg, M. Doelberg, S. Roux, O. Nayler, A. Lawrie, Eur. Respir. J. 2021, 57, 2002591.

[211] M. Ong, J. G. Klann, K. J. Lin, B. A. Maron, S. N. Murphy, M. D. Natter, K. D. Mandl, J. Am. Heart Assoc. 2020, 9, e016648.

[212] J. A. Leopold, B. A. Maron, Circ. Res. 2019, 124, 832.

[213] J. A. Leopold, B. A. Maron, J. Loscalzo, J. Clin. Invest. 2020, 130, 29.

[214] C. J. Rhodes, K. Batai, M. Bleda, M. Haimel, L. Southgate, M. Germain, M. W. Pauciulo, C. Hadinnapola, J. Aman, B. Girerd, A. Arora, J. Knight, K. B. Hanscombe, J. H. Karnes, M. Kaakinen, H. Gall, A. Ulrich, L. Harbaum, I. Cebola, J. Ferrer, K. Lutz, E. M. Swietlik, F. Ahmad, P. Amouyel, S. L. Archer, R. Argula, E. D. Austin, D. Badesch, S. Bakshi, C. Barnett, R. Benza, N. Bhatt, H. J. Bogaard, C. D. Burger, M. Chakinala, C. Church, J. G. Coghlan, R. Condliffe, P. A. Corris, C. Danesino, S. Debette, C. G. Elliott, J. Elwing, M. Eyries, T. Fortin, A. Franke, R. P. Frantz, A. Frost, J. G. N. Garcia, S. Ghio, H. A. Ghofrani, J. S. R. Gibbs, J. Harley, H. He, N. S. Hill, R. Hirsch, A. C. Houweling, L. S. Howard, D. Ivy, D. G. Kiely, J. Klinger, G. Kovacs, T. Lahm, M. Laudes, R. D. Machado, R. V. MacKenzie Ross, K. Marsolo, L. J. Martin, S. Moledina, D. Montani, S. D. Nathan, M. Newnham, A. Olschewski, H. Olschewski, R. J. Oudiz, W. H. Ouwehand, A. J. Peacock, J. Pepke-Zaba, Z. Rehman, I. Robbins, D. M. Roden, E. B. Rosenzweig, G. Saydain, L. Scelsi, R. Schilz, W. Seeger, C. M. Shaffer, R. W. Simms, M. Simon, O. Sitbon, J. Suntharalingam, H. Tang, A. Y. Tchourbanov, T. Thenappan, F. Torres, M. R. Toshner, C. M. Treacy, A. Vonk Noordegraaf, Q. Waisfisz, A. K. Walsworth, R. E. Walter, J. Wharton, R. J. White, J. Wilt, S. J. Wort, D. Yung, A. Lawrie, M. Humbert, F. Soubrier, D. A. Trégouët, I. Prokopenko, R. Kittles, S. Gräf, W. C. Nichols, R. C. Trembath, A. A. Desai, N. W. Morrell, M. R. Wilkins, Lancet Respir. Med. 2019, 7, 227.

[215] C. J. Rhodes, P. Otero-Núñez, J. Wharton, E. M. Swietlik, S. Kariotis, L. Harbaum, M. J. Dunning, J. M. Elinoff, N. Errington, A. A. R. Thompson, J. Iremonger, J. G. Coghlan, P. A. Corris, L. S. Howard, D. G. Kiely, C. Church, J. Pepke-Zaba, M. Toshner, S. J. Wort, A. A. Desai, M. Humbert, W. C. Nichols, L. Southgate, D. A. Trégouët, R. C. Trembath, I. Prokopenko, S. Gräf, N. W. Morrell, D. Wang, A. Lawrie, M. R. Wilkins, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020, 202, 586.

[216] R. S. Stearman, Q. M. Bui, G. Speyer, A. Handen, A. R. Cornelius, B. B. Graham, S. Kim, E. A. Mickler, R. M. Tuder, S. Y. Chan, M. W. Geraci, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2019, 60, 637.

[217] J. Hong, D. Arneson, S. Umar, G. Ruffenach, C. M. Cunningham, I. S. Ahn, G. Diamante, M. Bhetraratana, J. F. Park, E. Said, C. Huynh, T. Le, L. Medzikovic, M. Humbert, F. Soubrier, D. Montani, B. Girerd, D. A. Trégouët, R. Channick, R. Saggar, M. Eghbali, X. Yang, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021, 203, 1006.

[218] V. B Abdul-Salam, J. Wharton, J. Cupitt, M. Berryman, R. J. Edwards, M. R. Wilkins, Circulation 2010, 122, 2058.

[219] C. J. Rhodes, J. Wharton, P. Ghataorhe, G. Watson, B. Girerd, L. S. Howard, J. S. R. Gibbs, R. Condliffe, C. A. Elliot, D. G. Kiely, G. Simonneau, D. Montani, O. Sitbon, H. Gall, R. T. Schermuly, H. A. Ghofrani, A. Lawrie, M. Humbert, M. R. Wilkins, Lancet Respir. Med. 2017, 5, 717.

[220] S. Liang, M. Yegambaram, T. Wang, J. Wang, S. M. Black, H. Tang, Biomedicines 2022, 10, 341.

[221] L. Tian, D. Wu, A. Dasgupta, K. H. Chen, J. Mewburn, F. Potus, P. D. Lima, Z. Hong, Y. Y. Zhao, C. C. Hindmarch, S. Kutty, S. Provencher, S. Bonnet, G. Sutendra, S. L. Archer, Circ. Res. 2020, 126, 1723.

[222] J. Bernal-Ramírez, C. Silva-Platas, C. Jerjes-Sánchez, M. R. Ramos-González, E. Vázquez-Garza, H. Chapoy-Villanueva, A. Ramírez-Rivera, Á. Zarain-Herzberg, N. García, G. García-Rivas, Oxid. Med. Cell. Longev. 2021, 2021, 9912434.

[223] N. Errington, J. Iremonger, J. A. Pickworth, S. Kariotis, C. J. Rhodes, A. M. Rothman, R. Condliffe, C. A. Elliot, D. G. Kiely, L. S. Howard, J. Wharton, A. A. R. Thompson, N. W. Morrell, M. R. Wilkins, D. Wang, A. Lawrie, EBioMedicine 2021, 69, 103444.

[224] A. J. Sweatt, H. K. Hedlin, V. Balasubramanian, A. Hsi, L. K. Blum, W. H. Robinson, F. Haddad, P. M. Hickey, R. Condliffe, A. Lawrie, M. R. Nicolls, M. Rabinovitch, P. Khatri, R. T. Zamanian, Circ. Res. 2019, 124, 904.

[225] A. D. C. U. Ranasinghe, M. A. Schwarz, Biochem. Pharmacol. 2022, 204, 115245.

[226] C. A. Pratt, A. G. M. Brown, S. Dixit, N. Farmer, A. Natarajan, J. Boyington, S. Shi, Q. Lu, P. Cotton, Adv. Nutr. 2022, 13, 1402.

[227] J. Loscalzo, Circ. Res. 2019, 124, 987.

[228] J. Gong, Y. Chen, F. Pu, P. Sun, F. He, L. Zhang, Y. Li, Z. Ma, H. Wang, Curr. Drug Targets 2019, 20, 551.

[229] R. T. Zamanian, D. Badesch, L. Chung, R. T. Domsic, T. Medsger, A. Pinckney, L. Keyes-Elstein, C. D’Aveta, M. Spychala, R. J. White, P. M. Hassoun, F. Torres, A. J. Sweatt, J. A. Molitor, D. Khanna, H. Maecker, B. Welch, E. Goldmuntz, M. R. Nicolls, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021, 204, 209.

[230] M. Gu, M. Donato, M. Guo, N. Wary, Y. Miao, S. Mao, T. Saito, S. Otsuki, L. Wang, R. L. Harper, S. Sa, P. Khatri, M. Rabinovitch, Sci. Transl. Med. 2021, 13, eaba6480.

[231] H. Maruyama, C. Dewachter, S. Sakai, A. Belhaj, B. Rondelet, M. Remmelink, J. L. Vachiéry, R. Naeije, L. Dewachter, Life Sci. 2016, 159, 111.

[232] M. W. Geraci, Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2018, 129, 48.

[233] B. Tantini, A. Manes, E. Fiumana, C. Pignatti, C. Guarnieri, R. Zannoli, A. B. Md, N. Galié, Basic Res. Cardiol. 2005, 100, 131.

[234] J. Milara, J. Escrivá, J. L. Ortiz, G. Juan, E. Artigues, E. Morcillo, J. Cortijo, Eur. Respir. J. 2016, 47, 1737.

[235] B. Li, W. He, L. Ye, Y. Zhu, Y. Tian, L. Chen, J. Yang, M. Miao, Y. Shi, H. S. Azevedo, Z. Ma, K. Hao, Hypertension 2019, 73, 703.

[236] L. Duluc, B. Ahmetaj-Shala, J. Mitchell, V. B Abdul-Salam, A. S. Mahomed, L. Aldabbous, E. Oliver, L. Iannone, O. D. Dubois, E. M. Storck, E. W. Tate, L. Zhao, M. R. Wilkins, B. Wojciak-Stothard, Cardiovasc. Res. 2017, 113, 276.

[237] S. J. Dumas, G. Bru-Mercier, A. Courboulin, M. Quatredeniers, C. Rücker-Martin, F. Antigny, M. K. Nakhleh, B. Ranchoux, E. Gouadon, M. C. Vinhas, M. Vocelle, N. Raymond, P. Dorfmüller, E. Fadel, F. Perros, M. Humbert, S. Cohen-Kaminsky, Circulation 2018, 137, 2371.

[238] S. Erzurum, S. I. Rounds, T. Stevens, M. Aldred, J. Aliotta, S. L. Archer, K. Asosingh, R. Balaban, N. Bauer, J. Bhattacharya, H. Bogaard, G. Choudhary, G. W. Dorn II, R. Dweik, K. Fagan, M. Fallon, T. Finkel, M. Geraci, M. T. Gladwin, P. M. Hassoun, M. Humbert, N. Kaminski, S. M. Kawut, J. Loscalzo, D. McDonald, I. F. McMurtry, J. Newman, M. Nicolls, M. Rabinovitch, J. Shizuru, M. Oka, P. Polgar, D. Rodman, P. Schumacker, K. Stenmark, R. Tuder, N. Voelkel, E. Sullivan, R. Weinshilboum, M. C. Yoder, Y. Zhao, D. Gail, T. M. Moore, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 182, 1554.

[239] I. M. Robbins, T. M. Moore, C. J. Blaisdell, S. H. Abman, Circulation 2012, 125, 2165.

[240] R. A. Dweik, S. Rounds, S. C. Erzurum, S. Archer, K. Fagan, P. M. Hassoun, N. S. Hill, M. Humbert, S. M. Kawut, M. Krowka, E. Michelakis, N. W. Morrell, K. Stenmark, R. M. Tuder, J. Newman, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014, 189, 345.

[241] W. M. Oldham, A. R. Hemnes, M. A. Aldred, J. Barnard, E. L. Brittain, S. Y. Chan, F. Cheng, M. H. Cho, A. A. Desai, J. G. Garcia, M. W. Geraci, S. D. Ghiassian, K. T. Hall, E. M. Horn, M. Jain, R. S. Kelly, J. A. Leopold, S. Lindstrom, B. D. Modena, W. C. Nichols, C. J. Rhodes, W. Sun, A. J. Sweatt, R. R. Vanderpool, M. R. Wilkins, B. Wilmot, R. T. Zamanian, J. P. Fessel, N. R. Aggarwal, J. Loscalzo, L. Xiao, J. Am. Coll. Cardiol. 2021, 77, 2040.

RIGHTS & PERMISSIONS

2025 The Author(s). Interdisciplinary Medicine published by Wiley-VCH GmbH on behalf of Nanfang Hospital, Southern Medical University.