REVIEW

Cationic antimicrobial peptide: LL-37 and its role in periodontitis

  • Hansa Jain
Expand
  • Department of Pedodontics, Harsarn Dass Dental College, India

Received date: 12 Sep 2016

Accepted date: 02 Nov 2016

Published date: 17 Apr 2017

Copyright

2017 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg

Abstract

BACKGROUND: Periodontitis i.e. inflammation of the periodontium is a multifactorial disease. Antimicrobial peptides (AMPs) which demonstrate a broad-spectrum of activity against varied number of bacteria, fungi, viruses, and parasites, and cancerous cells have been linked to periodontitis. The AMPs even possess the caliber of immunomodulation, and are significantly responsive to innate immuno-stimulation and infections. LL-37 plays a salubrious role by preventing and in treatment of chronic forms of periodontitis.

OBJECTIVE: In the present work we will review the role of antimicrobial peptide LL-37 in periodontitis.

METHODS: A systematic search was carried out from the beginning till August, 2016 using the Pubmed search engine. The keywords included “LL-37,” “periodontitis,” “Papillon–Lefevre syndrome,” “Morbus Kostmann,” “Haim-Munk syndrome” along with use of Boolean operator “and.”

RESULTS: The search resulted in identifying 67 articles which included articles linking LL-37 with periodontitis, articles on Papillon–Lefevre syndrome, Morbus Kostmann, Haim-Munk syndrome, LL-37 and periodontitis and articles on pathogenicity of periodontitis.

CONCLUSION: The literature search concluded that LL-37 plays a pivotal role in preventing and treatment of severe form of periodontitis.

Cite this article

Hansa Jain . Cationic antimicrobial peptide: LL-37 and its role in periodontitis[J]. Frontiers in Biology, 2017 , 12(2) : 116 -123 . DOI: 10.1007/s11515-017-1432-8

1
Al Aboud K, Al Aboud  D (2011). Salim Haim and the syndrome that bears his name. Dermatol Online J, 17: 15

2
Aswath N, Swamikannu  B, Ramakrishnan S N ,  Shanmugam R ,  Thomas J ,  Ramanathan A  (2014). Heterozygous Ile453Val codon mutation in exon 7, homozygous single nucleotide polymorphisms in intron 2 and 5 of cathepsin C are associated with Haim-Munk syndrome. Eur J Dent, 8(1): 79–84

DOI

3
Bals R, Wang  X, Zasloff M ,  Wilson J M  (1998). The peptide antibiotic LL-37/hCAP-18 is expressed in epithelia of the human lung where it has broadantimicrobial activity at the airway surface. Proc Natl Acad Sci USA, 95(16): 9541–9546

DOI

4
Band V I, Weiss  D S (2015). Mechanisms of antimicrobial peptide resistance in Gram-negative bacteria. Antibiotics (Basel), 4(1): 18–41

DOI

5
Bedran T B, Mayer  M P, Spolidorio  D P, Grenier  D (2014). Synergistic anti-inflammatory activity of the antimicrobial peptides human beta-defensin-3 (hBD-3) and cathelicidin (LL-37) in a three-dimensional co-culture model of gingival epithelial cells and fibroblasts. PLoS One, 9(9): e106766

DOI

6
Bevec D, Cavalli  F, Cavalli V ,  Bacher G  (2008). Use of peptide ll-37 as a therapeutic agent. U.S. Patent Application 12/677,802, filed September 9

7
Carlsson G, Andersson  M, Putsep K ,  Garwicz D ,  Nordenskjold M ,  Henter J I ,  Palmblad J ,  Fadeel B  (2006). Kostmann syndrome or infantile genetic agranulocytosis, part one: celebrating 50 years of clinical and basic research on severe congenital neutropenia. Acta Paediatr, 95(12): 1526–1532

DOI

8
Chapple I L (2009). Periodontal diagnosis and treatment–where does the future lie? Periodontol 2000, 51(1): 9–24

DOI

9
Chung W O, Dommisch  H, Yin L ,  Dale B A  (2007). Expression of defensins in gingiva and their role in periodontal health and disease. Curr Pharm Des, 13(30): 3073–3083

DOI

10
Dahiya P, Kamal  R, Gupta R ,  Bhardwaj R ,  Chaudhary K ,  Kaur S (2013). Reactive oxygen species in periodontitis. J Indian Soc Periodontol, 17(4): 411–416

DOI

11
Dale B A (2003). Periodontal epithelium: a newly recognized role in health and disease. Periodontol 2000, 30(1): 70–78

DOI

12
Dale B A, Kimball  J R, Krisanaprakornkit  S, Roberts F ,  Robinovitch M ,  O’Neal R ,  Valore E V ,  Ganz T, Anderson  G M, Weinberg  A (2001). Localized antimicrobial peptide expression in human gingiva. J Periodontal Res, 36(5): 285–294

DOI

13
Davidopoulou S, Diza  E, Menexes G ,  Kalfas S  (2012). Salivary concentration of the antimicrobial peptide LL-37 in children. Arch Oral Biol, 57(7): 865–869

DOI

14
De Yang C Q ,  Chen Q, Schmidt  A P, Anderson  G M, Wang  J M, Wooters  J, Oppenheim J J ,  Chertov O  (2000). LL-37, the neutrophil granule- and epithelial cell-derived cathelicidin, utilizes formyl peptide receptor-like 1(FPRL1) as a receptor to chemoattract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cells. J Exp Med, 192(7): 1069–1074

DOI

15
Eick S, Puklo  M, Adamowicz K ,  Kantyka T ,  Hiemstra P ,  Stennicke H ,  Guentsch A ,  Schacher B ,  Eickholz P ,  Potempa J  (2014). Lack of cathelicidin processing in Papillon-Lefèvre syndrome patients reveals essential role of LL-37 inperiodontal homeostasis. Orphanet J Rare Dis, 9(1): 148

DOI

16
Frohm M, Agerberth  B, Ahangari G ,  Stahle-Backdahl M ,  Liden S ,  Wigzell H ,  Gudmundsson G H  (1997). The expression of the gene coding for the antibacterial peptide LL-37 is induced in human keratinocytes duringinflammatory disorders. J Biol Chem, 272(24): 15258–15263

DOI

17
Godaly G, Ambite  I, Svanborg C  (2015). Innate immunity and genetic determinants of urinary tract infection susceptibility. See comment in PubMed Commons below. Curr Opin Infect Dis, 28: 88–96

18
Gorr S U (2012). Antimicrobial peptides in periodontal innate defense. Front Oral Biol, 15: 84–98

DOI

19
Gorr S U, Abdolhosseini  M (2011). Antimicrobial peptides and periodontal disease. J Clin Periodontol, 38(Suppl. 11): 126–141

DOI

20
Greer A, Zenobia  C, Darveau R P  (2013). Defensins and LL-37: a review of function in the gingival epithelium. Periodontol 2000, 63(1): 67–79

DOI

21
Gronberg A, Mahlapuu  M, Stahle M ,  Whately-Smith C ,  Rollman O  (2014). Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen, 22(5): 613–621

DOI

22
Gutner M, Chaushu  S, Balter D ,  Bachrach G  (2009). Saliva enables the antimicrobial activity of LL-37 in the presence of proteases of Porphyromonas gingivalis. Infect Immun, 77(12): 5558–5563

DOI

23
Guzman-Rodriguez J J ,  Ochoa-Zarzosa A ,  Lopez-Gomez R ,  Lopez-Meza J E  (2015). Plant antimicrobial peptides as potential anticancer agents. BioMed Res Int, 735087 

DOI

24
Guzman-Rodriguez J J ,  Ochoa-Zarzosa A ,  Lopez-Gomez R ,  Lopez-Meza J E  (2015). Plant antimicrobial peptides as potential anticancer agents. BioMed Res Int, 735087 

DOI

25
Hancock R E, Diamond  G (2000). The role of cationic antimicrobial peptides in innate host defences. Trends Microbiol, 8(9): 402–410

DOI

26
Hatipoglu M, Saglam  M, Koseoglu S ,  Koksal E ,  Keleş A ,  Esen H H  (2015). The effectiveness of Crataegus orientalis M Bieber. (Hawthorn) extract administration in preventing alveolar bone loss in rats with experimental periodontitis. PLoS One, 10(6): e0128134

DOI

27
Henzler Wildman K A ,  Lee D K ,  Ramamoorthy A  (2003). Mechanism of lipid bilayer disruption by human antimicrobial peptide, LL-37. Biochemistry, 42(21): 6545–6558

DOI

28
Inomata M, Into  T, Murakami Y  (2010). Suppressive effect of the antimicrobial peptide LL-37 on expression of IL-6, IL-8 and CXCL10 induced by Porphyromonas gingivalis cells and extracts in human gingival fibroblasts. Eur J Oral Sci, 118(6): 574–581

DOI

29
Into T, Inomata  M, Shibata K ,  Murakami Y  (2010). Effect of the antimicrobial peptide LL-37 on Toll-like receptors 2-, 3- and 4-triggered expression of IL-6, IL-8 andCXCL10 in human gingival fibroblasts. Cell Immunol, 264(1): 104–109

DOI

30
Jenssen H, Hamill  P, Hancock R E  (2006). Peptide antimicrobial agents. Clin Microbiol Rev, 19(3): 491–511

DOI

31
Khan F Y, Jan  S M, Mushtaq  M (2012). Papillon-Lefèvre syndrome: Case report and review of the literature. J Indian Soc Periodontol, 16(2): 261–265

DOI

32
Koczulla R, von Degenfeld  G, Kupatt C ,  Krotz F ,  Zahler S ,  Gloe T, Issbrucker  K, Unterberger P ,  Zaiou M ,  Lebherz C ,  Karl A, Raake  P, Pfosser A ,  Boekstegers P ,  Welsch U ,  Hiemstra P S ,  Vogelmeier C ,  Gallo R L ,  Clauss M ,  Bals R (2003). An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J Clin Invest, 111(11): 1665–1672

DOI

33
Koziel J, Karim  A Y, Przybyszewska  K, Ksiazek M ,  Rapala-Kozik M ,  Nguyen K A ,  Potempa J  (2010). Proteolytic inactivation of LL-37 by karilysin, a novel virulence mechanism of Tannerella forsythia. J Innate Immun, 2(3): 288–293

DOI

34
Leszczynska K, Namiot  A, Janmey P A ,  Bucki R  (2010). Modulation of exogenous antibiotic activity by host cathelicidin LL-37. APMIS, 118(11): 830–836

DOI

35
Leszczynska K, Namiot  D, Byfield F J ,  Cruz K, Zendzian-Piotrowska  M, Fein D E ,  Savage P B ,  Diamond S ,  McCulloch C A ,  Janmey P A ,  Bucki R  (2013). Antibacterial activity of the human host defence peptide LL-37 and selected synthetic cationic lipids against bacteria associated with oral and upper respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother, 68(3): 610–618

DOI

36
Lombardo Bedran T B ,  Palomari Spolidorio D ,  Grenier D  (2015). Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate and cranberry proanthocyanidins act in synergy withcathelicidin (LL-37) to reduce the LPS-induced inflammatory response in a three-dimensional co-culture model ofgingival epithelial cells and fibroblasts. Arch Oral Biol, 60(6): 845–853

DOI

37
Lopez-Meza J E ,  Ochoa-Zarzosa A ,  Barboza-Corona J E ,  Bideshi D K  (2015). Antimicrobial peptides: current and potential applications in biomedical therapies. BioMed Res Int, 367243 doi:10.1155/2015/367243

38
Mahanonda R, Pichyangkul  S (2007). Toll-like receptors and their role in periodontal health and disease. Periodontol 2000, 43(1): 41–55

DOI

39
Makeudom A, Kulpawaropas  S, Montreekachon P ,  Khongkhunthian S ,  Sastraruji T ,  Pothacharoen P ,  Kongtawelert P ,  Krisanaprakornkit S  (2014). Positive correlations between hCAP18/LL-37 and chondroitin sulphate levels in chronic periodontitis. J Clin Periodontol, 41(3): 252–261

DOI

40
McCrudden M T ,  Orr D F ,  Yu Y, Coulter  W A, Manning  G, Irwin C R ,  Lundy F T  (2013). LL-37 in periodontal health and disease and its susceptibility to degradation by proteinases present in gingival crevicular fluid. J Clin Periodontol, 40(10): 933–941

DOI

41
Mysak J, Podzimek  S, Sommerova P ,  Lyuya-Mi Y ,  Bartova J ,  Janatova T ,  Prochazkova J ,  Duskova J  (2014). Porphyromonas gingivalis: major periodontopathic pathogen overview. J Immunol Res, 476068 

DOI

42
Nakamichi Y, Horibe  K, Takahashi N ,  Udagawa N  (2014). Roles of cathelicidins in inflammation and bone loss. Odontology, 102(2): 137–146

DOI

43
Oh D Y, Koh  S J (2015). Cross-regulation of innate and adaptive immunity: a new perspective for the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Gut Liver, 9(3): 263–264

DOI

44
Oudhoff M J, Blaauboer  M E, Nazmi  K, Scheres N ,  Bolscher J G ,  Veerman E C  (2010). The role of salivary histatin and the human cathelicidin LL-37 in wound healing and innate immunity. Biol Chem, 391(5): 541–548

DOI

45
Oyinloye B E, Adenowo  A F, Kappo  A P (2015). Reactive oxygen species, apoptosis, antimicrobial peptides and human inflammatory diseases. Pharmaceuticals (Basel), 8(2): 151–175

DOI

46
Oyinloye B E, Adenowo  A F, Kappo  A P (2015). Reactive oxygen species, apoptosis, antimicrobial peptides and human inflammatory diseases. Pharmaceuticals (Basel), 8(2): 151–175

DOI

47
Pahwa P, Lamba  A K, Faraz  F, Tandon S  (2010). Haim-Munk syndrome. J Indian Soc Periodontol, 14(3): 201–203

DOI

48
Panteleev P V ,  Bolosov I A ,  Balandin S V ,  Ovchinnikova T V  (2015). Structure and biological functions of β-hairpin antimicrobial Peptides. Acta Naturae, 7: 37–47

49
Peschel A, Sahl  H G (2006). The co-evolution of host cationic antimicrobial peptides and microbial resistance. Nat Rev Microbiol, 4(7): 529–536

DOI

50
Puklo M, Guentsch  A, Hiemstra P S ,  Eick S, Potempa  J (2008). Analysis of neutrophil-derived antimicrobial peptides in gingival crevicular fluid suggests importance of cathelicidin LL-37 in the innate immune response against periodontogenic bacteria. Oral Microbiol Immunol, 23(4): 328–335

DOI

51
Putsep K, Carlsson  G, Boman H G ,  Andersson M  (2002). Deficiency of antibacterial peptides in patients with morbus Kostmann: an observation study. Lancet, 360(9340): 1144–1149

DOI

52
Roberts H M, Ling  M R, Insall  R, Kalna G ,  Spengler J ,  Grant M M ,  Chapple I L  (2015). Impaired neutrophil directional chemotactic accuracy in chronic periodontitis patients. J Clin Periodontol, 42(1): 1–11

DOI

53
Scott M G, Davidson  D J, Gold  M R, Bowdish  D, Hancock R E  (2002). The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses. J Immunol, 169(7): 3883–3891

DOI

54
Shah A F, Tangade  P, Agarwal S  (2014). Papillon-Lefevre syndrome: Reporting consanguinity as a risk factor. Saudi Dent J, 26(3): 126–131

DOI

55
Silva N, Abusleme  L, Bravo D ,  Dutzan N ,  Garcia-Sesnich J ,  Vernal R ,  Hernandez M ,  Gamonal J  (2015). Host response mechanisms in periodontal diseases. J Appl Oral Sci, 23(3): 329–355

DOI

56
Sorensen O E, Clemmensen  S N, Dahl  S L, Ostergaard  O, Heegaard N H ,  Glenthoj A ,  Nielsen F C ,  Borregaard N  (2014). Papillon-Lefèvre syndrome patient reveals species-dependent requirements for neutrophil defenses. J Clin Invest, 124(10): 4539–4548

DOI

57
Takeuchi Y, Nagasawa  T, Katagiri S ,  Kitagawara S ,  Kobayashi H ,  Koyanagi T ,  Izumi Y  (2012). Salivary levels of antibacterial peptide (LL-37/hCAP-18) and cotinine in patients with chronic periodontitis. J Periodontol, 83(6): 766–772

DOI

58
Tao R, Jurevic  R J, Coulton  K K, Tsutsui  M T, Roberts  M C, Kimball  J R, Wells  N, Berndt J ,  Dale B A  (2005). Salivary antimicrobial peptide expression and dental caries experience in children. Antimicrob Agents Chemother, 49(9): 3883–3888

DOI

59
Turkoglu O, Berdeli  A, Emingil G ,  Atilla G  (2011). A novel p.S34N mutation of CAMP gene in patients with periodontal disease. Arch Oral Biol, 56(6): 573–579

DOI

60
Turkoglu O, Emingil  G, Kutukçuler N, Atilla G  (2009). Gingival crevicular fluid levels of cathelicidin LL-37 and interleukin-18 in patients with chronic periodontitis. J Periodontol, 80(6): 969–976

DOI

61
Turkoglu O, Gurkan  A, Emingil G ,  Afacan B ,  Toz H, Kutukçuler  N, Atilla G  (2015). Are antimicrobial peptides related to cyclosporine A-induced gingival overgrowth? Arch Oral Biol, 60(3): 508–515

DOI

62
Turkoglu O, Kandiloglu  G, Berdeli A ,  Emingil G ,  Atilla G  (2011). Antimicrobial peptide hCAP-18/LL-37 protein and mRNA expressions in different periodontal diseases. Oral Dis, 17(1): 60–67

DOI

63
Turner J, Cho  Y, Dinh N N ,  Waring A J ,  Lehrer R I  (1998). Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils. Antimicrob Agents Chemother, 42: 2206–2214

64
Usher A K, Stockley  R A (2013). The link between chronic periodontitis and COPD: a common role for the neutrophil? BMC Med, 11(1):  241

DOI

65
Ximenez-Fyvie L A ,  Haffajee A D ,  Socransky S S  (2000). Microbial composition of supra- and subgingival plaque in subjects with adult periodontitis. J Clin Periodontol, 27(10): 722–732

DOI

66
Yılmaz D, Guncu  GN, Kononen E ,  Barış E ,  Çaglayan F ,  Gursoy UK  (2015). Overexpressions of hBD-2, hBD-3, and hCAP18/LL-37 in gingiva of diabetics with periodontitis. Immunobiology, pii: S0171–2985: 30010–3

67
Zetterstrom R (2002). Kostmann disease-infantile genetic agranulocytosis: historical views and new aspects. Acta Paediatr, 91(12): 1279–1281

DOI

Outlines

/