Cationic antimicrobial peptide: LL-37 and its role in periodontitis

Abstract

BACKGROUND: Periodontitis i.e. inflammation of the periodontium is a multifactorial disease. Antimicrobial peptides (AMPs) which demonstrate a broad-spectrum of activity against varied number of bacteria, fungi, viruses, and parasites, and cancerous cells have been linked to periodontitis. The AMPs even possess the caliber of immunomodulation, and are significantly responsive to innate immuno-stimulation and infections. LL-37 plays a salubrious role by preventing and in treatment of chronic forms of periodontitis.

OBJECTIVE: In the present work we will review the role of antimicrobial peptide LL-37 in periodontitis.

METHODS: A systematic search was carried out from the beginning till August, 2016 using the Pubmed search engine. The keywords included “LL-37,” “periodontitis,” “Papillon–Lefevre syndrome,” “Morbus Kostmann,” “Haim-Munk syndrome” along with use of Boolean operator “and.”

RESULTS: The search resulted in identifying 67 articles which included articles linking LL-37 with periodontitis, articles on Papillon–Lefevre syndrome, Morbus Kostmann, Haim-Munk syndrome, LL-37 and periodontitis and articles on pathogenicity of periodontitis.

CONCLUSION: The literature search concluded that LL-37 plays a pivotal role in preventing and treatment of severe form of periodontitis.

Key words： LL-37; antimicrobial peptides; cathelicidin; periodontitis

References

1 Al Aboud K, Al Aboud  D (2011). Salim Haim and the syndrome that bears his name. Dermatol Online J, 17: 15

2 Aswath N, Swamikannu  B, Ramakrishnan S N ,  Shanmugam R ,  Thomas J ,  Ramanathan A  (2014). Heterozygous Ile453Val codon mutation in exon 7, homozygous single nucleotide polymorphisms in intron 2 and 5 of cathepsin C are associated with Haim-Munk syndrome. Eur J Dent, 8(1): 79–84

3 Bals R, Wang  X, Zasloff M ,  Wilson J M  (1998). The peptide antibiotic LL-37/hCAP-18 is expressed in epithelia of the human lung where it has broadantimicrobial activity at the airway surface. Proc Natl Acad Sci USA, 95(16): 9541–9546

4 Band V I, Weiss  D S (2015). Mechanisms of antimicrobial peptide resistance in Gram-negative bacteria. Antibiotics (Basel), 4(1): 18–41

5 Bedran T B, Mayer  M P, Spolidorio  D P, Grenier  D (2014). Synergistic anti-inflammatory activity of the antimicrobial peptides human beta-defensin-3 (hBD-3) and cathelicidin (LL-37) in a three-dimensional co-culture model of gingival epithelial cells and fibroblasts. PLoS One, 9(9): e106766

6 Bevec D, Cavalli  F, Cavalli V ,  Bacher G  (2008). Use of peptide ll-37 as a therapeutic agent. U.S. Patent Application 12/677,802, filed September 9

7 Carlsson G, Andersson  M, Putsep K ,  Garwicz D ,  Nordenskjold M ,  Henter J I ,  Palmblad J ,  Fadeel B  (2006). Kostmann syndrome or infantile genetic agranulocytosis, part one: celebrating 50 years of clinical and basic research on severe congenital neutropenia. Acta Paediatr, 95(12): 1526–1532

8 Chapple I L (2009). Periodontal diagnosis and treatment–where does the future lie? Periodontol 2000, 51(1): 9–24

9 Chung W O, Dommisch  H, Yin L ,  Dale B A  (2007). Expression of defensins in gingiva and their role in periodontal health and disease. Curr Pharm Des, 13(30): 3073–3083

10 Dahiya P, Kamal  R, Gupta R ,  Bhardwaj R ,  Chaudhary K ,  Kaur S (2013). Reactive oxygen species in periodontitis. J Indian Soc Periodontol, 17(4): 411–416

11 Dale B A (2003). Periodontal epithelium: a newly recognized role in health and disease. Periodontol 2000, 30(1): 70–78

12 Dale B A, Kimball  J R, Krisanaprakornkit  S, Roberts F ,  Robinovitch M ,  O’Neal R ,  Valore E V ,  Ganz T, Anderson  G M, Weinberg  A (2001). Localized antimicrobial peptide expression in human gingiva. J Periodontal Res, 36(5): 285–294

13 Davidopoulou S, Diza  E, Menexes G ,  Kalfas S  (2012). Salivary concentration of the antimicrobial peptide LL-37 in children. Arch Oral Biol, 57(7): 865–869

14 De Yang C Q ,  Chen Q, Schmidt  A P, Anderson  G M, Wang  J M, Wooters  J, Oppenheim J J ,  Chertov O  (2000). LL-37, the neutrophil granule- and epithelial cell-derived cathelicidin, utilizes formyl peptide receptor-like 1(FPRL1) as a receptor to chemoattract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cells. J Exp Med, 192(7): 1069–1074

15 Eick S, Puklo  M, Adamowicz K ,  Kantyka T ,  Hiemstra P ,  Stennicke H ,  Guentsch A ,  Schacher B ,  Eickholz P ,  Potempa J  (2014). Lack of cathelicidin processing in Papillon-Lefèvre syndrome patients reveals essential role of LL-37 inperiodontal homeostasis. Orphanet J Rare Dis, 9(1): 148

16 Frohm M, Agerberth  B, Ahangari G ,  Stahle-Backdahl M ,  Liden S ,  Wigzell H ,  Gudmundsson G H  (1997). The expression of the gene coding for the antibacterial peptide LL-37 is induced in human keratinocytes duringinflammatory disorders. J Biol Chem, 272(24): 15258–15263

17 Godaly G, Ambite  I, Svanborg C  (2015). Innate immunity and genetic determinants of urinary tract infection susceptibility. See comment in PubMed Commons below. Curr Opin Infect Dis, 28: 88–96

18 Gorr S U (2012). Antimicrobial peptides in periodontal innate defense. Front Oral Biol, 15: 84–98

19 Gorr S U, Abdolhosseini  M (2011). Antimicrobial peptides and periodontal disease. J Clin Periodontol, 38(Suppl. 11): 126–141

20 Greer A, Zenobia  C, Darveau R P  (2013). Defensins and LL-37: a review of function in the gingival epithelium. Periodontol 2000, 63(1): 67–79

21 Gronberg A, Mahlapuu  M, Stahle M ,  Whately-Smith C ,  Rollman O  (2014). Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen, 22(5): 613–621

22 Gutner M, Chaushu  S, Balter D ,  Bachrach G  (2009). Saliva enables the antimicrobial activity of LL-37 in the presence of proteases of Porphyromonas gingivalis. Infect Immun, 77(12): 5558–5563

23 Guzman-Rodriguez J J ,  Ochoa-Zarzosa A ,  Lopez-Gomez R ,  Lopez-Meza J E  (2015). Plant antimicrobial peptides as potential anticancer agents. BioMed Res Int, 735087 

24 Guzman-Rodriguez J J ,  Ochoa-Zarzosa A ,  Lopez-Gomez R ,  Lopez-Meza J E  (2015). Plant antimicrobial peptides as potential anticancer agents. BioMed Res Int, 735087 

25 Hancock R E, Diamond  G (2000). The role of cationic antimicrobial peptides in innate host defences. Trends Microbiol, 8(9): 402–410

26 Hatipoglu M, Saglam  M, Koseoglu S ,  Koksal E ,  Keleş A ,  Esen H H  (2015). The effectiveness of Crataegus orientalis M Bieber. (Hawthorn) extract administration in preventing alveolar bone loss in rats with experimental periodontitis. PLoS One, 10(6): e0128134

27 Henzler Wildman K A ,  Lee D K ,  Ramamoorthy A  (2003). Mechanism of lipid bilayer disruption by human antimicrobial peptide, LL-37. Biochemistry, 42(21): 6545–6558

28 Inomata M, Into  T, Murakami Y  (2010). Suppressive effect of the antimicrobial peptide LL-37 on expression of IL-6, IL-8 and CXCL10 induced by Porphyromonas gingivalis cells and extracts in human gingival fibroblasts. Eur J Oral Sci, 118(6): 574–581

29 Into T, Inomata  M, Shibata K ,  Murakami Y  (2010). Effect of the antimicrobial peptide LL-37 on Toll-like receptors 2-, 3- and 4-triggered expression of IL-6, IL-8 andCXCL10 in human gingival fibroblasts. Cell Immunol, 264(1): 104–109

30 Jenssen H, Hamill  P, Hancock R E  (2006). Peptide antimicrobial agents. Clin Microbiol Rev, 19(3): 491–511

31 Khan F Y, Jan  S M, Mushtaq  M (2012). Papillon-Lefèvre syndrome: Case report and review of the literature. J Indian Soc Periodontol, 16(2): 261–265

32 Koczulla R, von Degenfeld  G, Kupatt C ,  Krotz F ,  Zahler S ,  Gloe T, Issbrucker  K, Unterberger P ,  Zaiou M ,  Lebherz C ,  Karl A, Raake  P, Pfosser A ,  Boekstegers P ,  Welsch U ,  Hiemstra P S ,  Vogelmeier C ,  Gallo R L ,  Clauss M ,  Bals R (2003). An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J Clin Invest, 111(11): 1665–1672

33 Koziel J, Karim  A Y, Przybyszewska  K, Ksiazek M ,  Rapala-Kozik M ,  Nguyen K A ,  Potempa J  (2010). Proteolytic inactivation of LL-37 by karilysin, a novel virulence mechanism of Tannerella forsythia. J Innate Immun, 2(3): 288–293

34 Leszczynska K, Namiot  A, Janmey P A ,  Bucki R  (2010). Modulation of exogenous antibiotic activity by host cathelicidin LL-37. APMIS, 118(11): 830–836

35 Leszczynska K, Namiot  D, Byfield F J ,  Cruz K, Zendzian-Piotrowska  M, Fein D E ,  Savage P B ,  Diamond S ,  McCulloch C A ,  Janmey P A ,  Bucki R  (2013). Antibacterial activity of the human host defence peptide LL-37 and selected synthetic cationic lipids against bacteria associated with oral and upper respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother, 68(3): 610–618

36 Lombardo Bedran T B ,  Palomari Spolidorio D ,  Grenier D  (2015). Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate and cranberry proanthocyanidins act in synergy withcathelicidin (LL-37) to reduce the LPS-induced inflammatory response in a three-dimensional co-culture model ofgingival epithelial cells and fibroblasts. Arch Oral Biol, 60(6): 845–853

37 Lopez-Meza J E ,  Ochoa-Zarzosa A ,  Barboza-Corona J E ,  Bideshi D K  (2015). Antimicrobial peptides: current and potential applications in biomedical therapies. BioMed Res Int, 367243 doi:10.1155/2015/367243

38 Mahanonda R, Pichyangkul  S (2007). Toll-like receptors and their role in periodontal health and disease. Periodontol 2000, 43(1): 41–55

39 Makeudom A, Kulpawaropas  S, Montreekachon P ,  Khongkhunthian S ,  Sastraruji T ,  Pothacharoen P ,  Kongtawelert P ,  Krisanaprakornkit S  (2014). Positive correlations between hCAP18/LL-37 and chondroitin sulphate levels in chronic periodontitis. J Clin Periodontol, 41(3): 252–261

40 McCrudden M T ,  Orr D F ,  Yu Y, Coulter  W A, Manning  G, Irwin C R ,  Lundy F T  (2013). LL-37 in periodontal health and disease and its susceptibility to degradation by proteinases present in gingival crevicular fluid. J Clin Periodontol, 40(10): 933–941

41 Mysak J, Podzimek  S, Sommerova P ,  Lyuya-Mi Y ,  Bartova J ,  Janatova T ,  Prochazkova J ,  Duskova J  (2014). Porphyromonas gingivalis: major periodontopathic pathogen overview. J Immunol Res, 476068 

42 Nakamichi Y, Horibe  K, Takahashi N ,  Udagawa N  (2014). Roles of cathelicidins in inflammation and bone loss. Odontology, 102(2): 137–146

43 Oh D Y, Koh  S J (2015). Cross-regulation of innate and adaptive immunity: a new perspective for the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Gut Liver, 9(3): 263–264

44 Oudhoff M J, Blaauboer  M E, Nazmi  K, Scheres N ,  Bolscher J G ,  Veerman E C  (2010). The role of salivary histatin and the human cathelicidin LL-37 in wound healing and innate immunity. Biol Chem, 391(5): 541–548

45 Oyinloye B E, Adenowo  A F, Kappo  A P (2015). Reactive oxygen species, apoptosis, antimicrobial peptides and human inflammatory diseases. Pharmaceuticals (Basel), 8(2): 151–175

46 Oyinloye B E, Adenowo  A F, Kappo  A P (2015). Reactive oxygen species, apoptosis, antimicrobial peptides and human inflammatory diseases. Pharmaceuticals (Basel), 8(2): 151–175

47 Pahwa P, Lamba  A K, Faraz  F, Tandon S  (2010). Haim-Munk syndrome. J Indian Soc Periodontol, 14(3): 201–203

48 Panteleev P V ,  Bolosov I A ,  Balandin S V ,  Ovchinnikova T V  (2015). Structure and biological functions of β-hairpin antimicrobial Peptides. Acta Naturae, 7: 37–47

49 Peschel A, Sahl  H G (2006). The co-evolution of host cationic antimicrobial peptides and microbial resistance. Nat Rev Microbiol, 4(7): 529–536

50 Puklo M, Guentsch  A, Hiemstra P S ,  Eick S, Potempa  J (2008). Analysis of neutrophil-derived antimicrobial peptides in gingival crevicular fluid suggests importance of cathelicidin LL-37 in the innate immune response against periodontogenic bacteria. Oral Microbiol Immunol, 23(4): 328–335

51 Putsep K, Carlsson  G, Boman H G ,  Andersson M  (2002). Deficiency of antibacterial peptides in patients with morbus Kostmann: an observation study. Lancet, 360(9340): 1144–1149

52 Roberts H M, Ling  M R, Insall  R, Kalna G ,  Spengler J ,  Grant M M ,  Chapple I L  (2015). Impaired neutrophil directional chemotactic accuracy in chronic periodontitis patients. J Clin Periodontol, 42(1): 1–11

53 Scott M G, Davidson  D J, Gold  M R, Bowdish  D, Hancock R E  (2002). The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses. J Immunol, 169(7): 3883–3891

54 Shah A F, Tangade  P, Agarwal S  (2014). Papillon-Lefevre syndrome: Reporting consanguinity as a risk factor. Saudi Dent J, 26(3): 126–131

55 Silva N, Abusleme  L, Bravo D ,  Dutzan N ,  Garcia-Sesnich J ,  Vernal R ,  Hernandez M ,  Gamonal J  (2015). Host response mechanisms in periodontal diseases. J Appl Oral Sci, 23(3): 329–355

56 Sorensen O E, Clemmensen  S N, Dahl  S L, Ostergaard  O, Heegaard N H ,  Glenthoj A ,  Nielsen F C ,  Borregaard N  (2014). Papillon-Lefèvre syndrome patient reveals species-dependent requirements for neutrophil defenses. J Clin Invest, 124(10): 4539–4548

57 Takeuchi Y, Nagasawa  T, Katagiri S ,  Kitagawara S ,  Kobayashi H ,  Koyanagi T ,  Izumi Y  (2012). Salivary levels of antibacterial peptide (LL-37/hCAP-18) and cotinine in patients with chronic periodontitis. J Periodontol, 83(6): 766–772

58 Tao R, Jurevic  R J, Coulton  K K, Tsutsui  M T, Roberts  M C, Kimball  J R, Wells  N, Berndt J ,  Dale B A  (2005). Salivary antimicrobial peptide expression and dental caries experience in children. Antimicrob Agents Chemother, 49(9): 3883–3888

59 Turkoglu O, Berdeli  A, Emingil G ,  Atilla G  (2011). A novel p.S34N mutation of CAMP gene in patients with periodontal disease. Arch Oral Biol, 56(6): 573–579

60 Turkoglu O, Emingil  G, Kutukçuler N, Atilla G  (2009). Gingival crevicular fluid levels of cathelicidin LL-37 and interleukin-18 in patients with chronic periodontitis. J Periodontol, 80(6): 969–976

61 Turkoglu O, Gurkan  A, Emingil G ,  Afacan B ,  Toz H, Kutukçuler  N, Atilla G  (2015). Are antimicrobial peptides related to cyclosporine A-induced gingival overgrowth? Arch Oral Biol, 60(3): 508–515

62 Turkoglu O, Kandiloglu  G, Berdeli A ,  Emingil G ,  Atilla G  (2011). Antimicrobial peptide hCAP-18/LL-37 protein and mRNA expressions in different periodontal diseases. Oral Dis, 17(1): 60–67

63 Turner J, Cho  Y, Dinh N N ,  Waring A J ,  Lehrer R I  (1998). Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils. Antimicrob Agents Chemother, 42: 2206–2214

64 Usher A K, Stockley  R A (2013). The link between chronic periodontitis and COPD: a common role for the neutrophil? BMC Med, 11(1):  241

65 Ximenez-Fyvie L A ,  Haffajee A D ,  Socransky S S  (2000). Microbial composition of supra- and subgingival plaque in subjects with adult periodontitis. J Clin Periodontol, 27(10): 722–732

66 Yılmaz D, Guncu  GN, Kononen E ,  Barış E ,  Çaglayan F ,  Gursoy UK  (2015). Overexpressions of hBD-2, hBD-3, and hCAP18/LL-37 in gingiva of diabetics with periodontitis. Immunobiology, pii: S0171–2985: 30010–3

67 Zetterstrom R (2002). Kostmann disease-infantile genetic agranulocytosis: historical views and new aspects. Acta Paediatr, 91(12): 1279–1281