REVIEW

Intestinal organoid as an in vitromodel in studying host-microbial interactions

  • Jun Sun
Expand
  • Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, University of Illinois at Chicago, 840 S Wood Street, Chicago, IL 60612, USA

Received date: 11 Nov 2016

Accepted date: 15 Jan 2017

Published date: 17 Apr 2017

Copyright

2017 Higher Education Press and Springer-Verlag Berlin Heidelberg

Abstract

BACKGROUND: Organoid is an in vitro three-dimensional organ-bud that shows realistic microanatomy and physiological relevance. The progress in generating organoids that faithfully recapitulate humanin vivo tissue composition has extended organoid applications from being just a basic research tool to a translational platform with a wide range of uses. Study of host-microbial interactions relies on model systems to mimic thein vivo infection. Researchers have developed various experimental models in vitro and in vivo to examine the dynamic host-microbial interactions. For some infectious pathogens, model systems are lacking whereas some of the used systems are far from optimal.

OBJECTIVE: In the present work, we will review the brief history and recent findings using organoids for studying host-microbial interactions.

METHODS: A systematic literature search was performed using the PubMed search engine. We also shared our data and research contribution to the field.

RESULTS: we summarize the brief history of 3D organoids. We discuss the feasibility of using organoids in studying host-microbial interactions, focusing on the development of intestinal organoids and gastric organoids. We highlight the advantage and challenges of the new experimental models. Further, we discuss the future direction in using organoids in studying host-microbial interactions and its potential application in biomedical studies.

CONCLUSION: In combination with genetic, transcriptome and proteomic profiling, both murine- and human-derived organoids have revealed crucial aspects of development, homeostasis and diseases. Specifically, human organoids from susceptible host will be used to test their responses to pathogens, probiotics, and drugs. Organoid system is an exciting tool for studying infectious disease, microbiome, and therapy.

Cite this article

Jun Sun . Intestinal organoid as an in vitromodel in studying host-microbial interactions[J]. Frontiers in Biology, 2017 , 12(2) : 94 -102 . DOI: 10.1007/s11515-017-1444-4

Acknowledgements

This work was supported by the NIDDK 1R01DK105118-01 and the UIC Cancer Center to Jun Sun.

Compliance with ethics guidelines

No financial interests.
1
Aoki-Yoshida A, Saito  S, Fukiya S ,  Aoki R, Takayama  Y, Suzuki C ,  Sonoyama K  (2016). Lactobacillus rhamnosus GG increases Toll-like receptor 3 gene expression in murine small intestine ex vivo and in vivo. Benef Microbes, 7(3): 421–429

DOI PMID

2
Arnold J W, Roach  J, Azcarate-Peril M A  (2016). Emerging technologies for gut microbiome research. Trends Microbiol, 24(11): 887–901

DOI PMID

3
Barrandon Y, Green  H (1987). Three clonal types of keratinocyte with different capacities for multiplication. Proc Natl Acad Sci USA, 84(8): 2302–2306

DOI PMID

4
Bartfeld S, Bayram  T, van de Wetering  M, Huch M ,  Begthel H ,  Kujala P ,  Vries R ,  Peters P J ,  Clevers H  (2015). In vitro expansion of human gastric epithelial stem cells and their responses to bacterial infection. Gastroenterology, 148(1): 126–136.e6

DOI PMID

5
Bartfeld S, Clevers  H (2015). Organoids as model for infectious diseases: Culture of human and murine stomach organoids and microinjection of Helicobacter pylori. J Vis Exp, 43(105):816–818

6
Bertaux-Skeirik N, Feng  R, Schumacher M A ,  Li J, Mahe  M M, Engevik  A C, Javier  J E, Peek  R M Jr, Ottemann  K, Orian-Rousseau V ,  Boivin G P ,  Helmrath M A ,  Zavros Y  (2015). CD44 plays a functional role in Helicobacter pylori-induced epithelial cell proliferation. PLoS Pathog, 11(2): e1004663

DOI PMID

7
Crosnier C, Stamataki  D, Lewis J  (2006). Organizing cell renewal in the intestine: stem cells, signals and combinatorial control. Nat Rev Genet, 7(5): 349–359

DOI PMID

8
D’Aiuto L, Di Maio  R, Heath B ,  Raimondi G ,  Milosevic J ,  Watson A M ,  Bamne M ,  Parks W T ,  Yang L, Lin  B, Miki T ,  Mich-Basso J D ,  Arav-Boger R ,  Sibille E ,  Sabunciyan S ,  Yolken R ,  Nimgaonkar V  (2012). Human induced pluripotent stem cell-derived models to investigate human cytomegalovirus infection in neural cells. PLoS One, 7(11): e49700

DOI PMID

9
Dedhia P H, Bertaux-Skeirik  N, Zavros Y ,  Spence J R  (2016). Organoid models of human gastrointestinal development and disease. Gastroenterology, 150(5): 1098–1112nbsp;PMID:26774180

DOI

10
Dingli D, Nowak  M A (2006). Cancer biology: infectious tumour cells. Nature, 443(7107): 35–36

DOI PMID

11
Engevik M A, Aihara  E, Montrose M H ,  Shull G E ,  Hassett D J ,  Worrell R T  (2013). Loss of NHE3 alters gut microbiota composition and influences Bacteroides thetaiotaomicron growth. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 305(10): G697–G711

DOI PMID

12
Ettayebi K, Crawford  S E, Murakami  K, Broughman J R ,  Karandikar U ,  Tenge V R ,  Neill F H ,  Blutt S E ,  Zeng X L ,  Qu L, Kou  B, Opekun A R ,  Burrin D ,  Graham D Y ,  Ramani S ,  Atmar R L ,  Estes M K  (2016). Replication of human noroviruses in stem cell-derived human enteroids. Science, 353(6306): 1387–1393

DOI PMID

13
Fang S B, Schüller S, Phillips A D (2013). Human intestinal in vitro organ culture as a model for investigation of Bacteriae-host interactions. J Exp Clin Med, 5(2): 43–50

DOI

14
Fatehullah A, Tan  S H, Barker  N (2016). Organoids as an in vitro model of human development and disease. Nat Cell Biol, 18(3): 246–254

DOI PMID

15
Finkbeiner S R ,  Zeng X L ,  Utama B ,  Atmar R L ,  Shroyer N F ,  Estes M K  (2012). Stem cell-derived human intestinal organoids as an infection model for rotaviruses. MBio, 3(4): e00159–e12

DOI PMID

16
Forbester J L ,  Goulding D ,  (2014). Intestinal organoids are a novel system to study Salmonella enterica Serovar Typhimurium interaction with the intestinal epithelial barrier. Immunology, 143: 111–112

17
Forbester J L ,  Goulding D ,  Vallier L ,  Hannan N ,  Hale C, Pickard  D, Mukhopadhyay S ,  Dougan G  (2015). Interaction of Salmonella enterica Serovar Typhimurium with intestinal organoids derived from human induced pluripotent stem cells. Infect Immun, 83(7): 2926–2934

DOI PMID

18
Foulke-Abel J, In  J, Kovbasnjuk O ,  Zachos N C ,  Ettayebi K ,  Blutt S E ,  Hyser J M ,  Zeng X L ,  Crawford S E ,  Broughman J R ,  Estes M K ,  Donowitz M  (2014). Human enteroids as an ex-vivo model of host-pathogen interactions in the gastrointestinal tract. Exp Biol Med (Maywood), 239(9): 1124–1134

DOI PMID

19
Garcez P P, Loiola  E C, Madeiro da Costa  R, Higa L M ,  Trindade P ,  Delvecchio R ,  Nascimento J M ,  Brindeiro R ,  Tanuri A ,  Rehen S K  (2016). Zika virus impairs growth in human neurospheres and brain organoids. Science, 352(6287): 816–818

DOI PMID

20
Gjorevski N, Sachs  N, Manfrin A ,  Giger S ,  Bragina M E ,  Ordóñez-Morán P, Clevers H ,  Lutolf M P  (2016). Designer matrices for intestinal stem cell and organoid culture. Nature, 539(7630): 560–564

DOI PMID

21
Harrison R G (1907). Observations on the living developing fiber. Proc Soc Exp Biol Med, 4(1): 140–143

DOI

22
Heuberger J, Kosel  F, Qi J ,  Grossmann K S ,  Rajewsky K ,  Birchmeier W  (2014). Shp2/MAPK signaling controls goblet/paneth cell fate decisions in the intestine. Proc Natl Acad Sci USA, 111(9): 3472–3477

DOI PMID

23
Hilleman M R (1990). History, precedent, and progress in the development of mammalian cell culture systems for preparing vaccines: safety considerations revisited. J Med Virol, 31(1): 5–12

DOI PMID

24
Huang G, Ye  S, Zhou X ,  Liu D, Ying  Q L (2015a). Molecular basis of embryonic stem cell self-renewal: from signaling pathways to pluripotency network. Cell Mol Life Sci, 72(9): 1741–1757

DOI PMID

25
Huang J Y, Sweeney  E G, Sigal  M, Zhang H C ,  Remington S J ,  Cantrell M A ,  Kuo C J ,  Guillemin K ,  Amieva M R  (2015b). Chemodetection and destruction of host urea allows Helicobacter pylori to locate the epithelium. Cell Host Microbe, 18(2): 147–156

DOI PMID

26
Huch M, Koo  B K (2015). Modeling mouse and human development using organoid cultures. Development, 142(18): 3113–3125

DOI PMID

27
In J G, Foulke-Abel  J, Estes M K ,  Zachos N C ,  Kovbasnjuk O ,  Donowitz M  (2016). Human mini-guts: new insights into intestinal physiology and host-pathogen interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 13(11): 633–642

DOI PMID

28
Jung P, Sato  T, Merlos-Suárez A, Barriga F M ,  Iglesias M ,  Rossell D ,  Auer H, Gallardo  M, Blasco M A ,  Sancho E ,  Clevers H ,  Batlle E  (2011). Isolation and in vitro expansion of human colonic stem cells. Nat Med, 17(10): 1225–1227

DOI PMID

29
Klotz C, Aebischer  T, Seeber F  (2012). Stem cell-derived cell cultures and organoids for protozoan parasite propagation and studying host-parasite interaction. Int J Med Microbiol, 302(4-5): 203–209

DOI PMID

30
Kristin W, Weitz  J,  (2016). Organoids as model systems for gastrointestinal diseases: tissue engineering meets. Curr Pathobiol Rep, 4(1): 1–9

DOI

31
Leslie J L, Huang  S, Opp J S ,  Nagy M S ,  Kobayashi M ,  Young V B ,  Spence J R  (2015). Persistence and toxin production by Clostridium difficile within human intestinal organoids result in disruption of epithelial paracellular barrier function. Infect Immun, 83(1): 138–145

DOI PMID

32
Mahe M M, Aihara  E, Schumacher M A ,  Zavros Y ,  Montrose M H ,  Helmrath M A ,  Sato T, Shroyer  N F (2013). Establishment of gastrointestinal epithelial organoids. Curr Protoc Mouse Biol, 3(4): 217–240

DOI PMID

33
Mahe M M, Sundaram  N, Watson C L ,  Shroyer N F ,  Helmrath M A  (2015). Establishment of human epithelial enteroids and colonoids from whole tissue and biopsy. J Vis Exp, (97): e52483-e52483 

PMID

34
McCracken K W ,  Catá E M ,  Crawford C M ,  Sinagoga K L ,  Schumacher M ,  Rockich B E ,  Tsai Y H ,  Mayhew C N ,  Spence J R ,  Zavros Y ,  Wells J M  (2014). Modelling human development and disease in pluripotent stem-cell-derived gastric organoids. Nature, 516(7531): 400–404

DOI PMID

35
Miyoshi H, Stappenbeck  T S (2013). In vitro expansion and genetic modification of gastrointestinal stem cells in spheroid culture. Nat Protoc, 8(12): 2471–2482

DOI PMID

36
Ng S, Schwartz  R E, March  S, Galstian A ,  Gural N ,  Shan J, Prabhu  M, Mota M M ,  Bhatia S N  (2015). Human iPSC-derived hepatocyte-like cells support Plasmodium liver-stage infection in vitro. Stem Cell Rep, 4(3): 348–359

DOI PMID

37
Ootani A, Li  X, Sangiorgi E ,  Ho Q T ,  Ueno H, Toda  S, Sugihara H ,  Fujimoto K ,  Weissman I L ,  Capecchi M R ,  Kuo C J  (2009). Sustained in vitro intestinal epithelial culture within a Wnt-dependent stem cell niche. Nat Med, 15(6): 701–706

DOI PMID

38
Penkert R R, Kalejta  R F (2013). Human embryonic stem cell lines model experimental human cytomegalovirus latency. MBio, 4(3): e00298–e13

DOI PMID

39
Roelandt P, Obeid  S, Paeshuyse J ,  Vanhove J ,  Van Lommel A ,  Nahmias Y ,  Nevens F ,  Neyts J ,  Verfaillie C M  (2012). Human pluripotent stem cell-derived hepatocytes support complete replication of hepatitis C virus. J Hepatol, 57(2): 246–251

DOI PMID

40
Salama N R, Hartung  M L, Müller  A (2013). Life in the human stomach: persistence strategies of the bacterial pathogen Helicobacter pylori. Nat Rev Microbiol, 11(6): 385–399

DOI PMID

41
Sato T, Stange  D E, Ferrante  M, Vries R G ,  Van Es J H ,  Van den Brink S ,  Van Houdt W J ,  Pronk A ,  Van Gorp J ,  Siersema P D ,  Clevers H  (2011a). Long-term expansion of epithelial organoids from human colon, adenoma, adenocarcinoma, and Barrett’s epithelium. Gastroenterology, 141(5): 1762–1772

DOI PMID

42
Sato T, van Es  J H, Snippert  H J, Stange  D E, Vries  R G, van den Born  M, Barker N ,  Shroyer N F ,  van de Wetering M ,  Clevers H  (2011b). Paneth cells constitute the niche for Lgr5 stem cells in intestinal crypts. Nature, 469(7330): 415–418

DOI PMID

43
Sato T, Vries  R G, Snippert  H J, van de Wetering  M, Barker N ,  Stange D E ,  van Es J H ,  Abo A, Kujala  P, Peters P J ,  Clevers H  (2009). Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature, 459(7244): 262–265

DOI PMID

44
Saxena K, Blutt  S E, Ettayebi  K, Zeng X L ,  Broughman J R ,  Crawford S E ,  Karandikar U C ,  Sastri N P ,  Conner M E ,  Opekun A R ,  Graham D Y ,  Qureshi W ,  Sherman V ,  Foulke-Abel J ,  In J, Kovbasnjuk  O, Zachos N C ,  Donowitz M ,  Estes M K  (2015). Human intestinal enteroids: a new model to study human rotavirus infection, host restriction, and pathophysiology. J Virol, 90(1): 43–56

DOI PMID

45
Schlaermann P, Toelle  B, Berger H ,  Schmidt S C ,  Glanemann M ,  Ordemann J ,  Bartfeld S ,  Mollenkopf H J ,  Meyer T F  (2016). A novel human gastric primary cell culture system for modelling Helicobacter pylori infection in vitro. Gut, 65(2): 202–213

DOI PMID

46
Schumacher M A ,  Feng R, Aihara  E, Engevik A C ,  Montrose M H ,  Ottemann K M ,  Zavros Y  (2015). Helicobacter pylori-induced Sonic Hedgehog expression is regulated by NFkB pathway activation: the use of a novel in vitro model to study epithelial response to infection. Helicobacter, 20(1): 19–28

DOI PMID

47
Schwank G, Koo  B K, Sasselli  V, Dekkers J F ,  Heo I, Demircan  T, Sasaki N ,  Boymans S ,  Cuppen E ,  van der Ent C K ,  Nieuwenhuis E E ,  Beekman J M ,  Clevers H  (2013). Functional repair of CFTR by CRISPR/Cas9 in intestinal stem cell organoids of cystic fibrosis patients. Cell Stem Cell, 13(6): 653–658

DOI PMID

48
Schwartz R E, Trehan  K, Andrus L ,  Sheahan T P ,  Ploss A ,  Duncan S A ,  Rice C M ,  Bhatia S N  (2012). Modeling hepatitis C virus infection using human induced pluripotent stem cells. Proc Natl Acad Sci USA, 109(7): 2544–2548

DOI PMID

49
Shlomai A, Schwartz  R E, Ramanan  V, Bhatta A ,  de Jong Y P ,  Bhatia S N ,  Rice C M  (2014). Modeling host interactions with hepatitis B virus using primary and induced pluripotent stem cell-derived hepatocellular systems. Proc Natl Acad Sci USA, 111(33): 12193–12198

DOI PMID

50
Sigal M, Rothenberg  M E, Logan  C Y, Lee  J Y, Honaker  R W, Cooper  R L, Passarelli  B, Camorlinga M ,  Bouley D M ,  Alvarez G ,  Nusse R ,  Torres J ,  Amieva M R  (2015). Helicobacter pylori activates and expands Lgr5(+) stem cells through direct colonization of the gastric glands. Gastroenterology, 148(7): 1392–404.e21

DOI PMID

51
Spence J R, Mayhew  C N, Rankin  S A, Kuhar  M F, Vallance  J E, Tolle  K, Hoskins E E ,  Kalinichenko V V ,  Wells S I ,  Zorn A M ,  Shroyer N F ,  Wells J M  (2011). Directed differentiation of human pluripotent stem cells into intestinal tissue in vitro. Nature, 470(7332): 105–109

DOI PMID

52
Unsworth B R, Lelkes  P I (1998). Growing tissues in microgravity. Nat Med, 4(8): 901–907

DOI PMID

53
VanDussen K L ,  Marinshaw J M ,  Shaikh N ,  Miyoshi H ,  Moon C, Tarr  P I, Ciorba  M A, Stappenbeck  T S (2015). Development of an enhanced human gastrointestinal epithelial culture system to facilitate patient-based assays. Gut, 64(6): 911–920

DOI PMID

54
Wang X, Yamamoto  Y, Wilson L H ,  Zhang T ,  Howitt B E ,  Farrow M A ,  Kern F, Ning  G, Hong Y ,  Khor C C ,  Chevalier B ,  Bertrand D ,  Wu L, Nagarajan  N, Sylvester F A ,  Hyams J S ,  Devers T ,  Bronson R ,  Lacy D B ,  Ho K Y ,  Crum C P ,  McKeon F ,  Xian W (2015). Cloning and variation of ground state intestinal stem cells. Nature, 522(7555): 173–178

DOI PMID

55
Wilson S S, Tocchi  A, Holly M K ,  Parks W C ,  Smith J G  (2015). A small intestinal organoid model of non-invasive enteric pathogen-epithelial cell interactions. Mucosal Immunol, 8(2): 352–361

DOI PMID

56
Wroblewski L E ,  Peek R M  Jr,  Wilson K T  (2010). Helicobacter pylori and gastric cancer: factors that modulate disease risk. Clin Microbiol Rev, 23(4): 713–739

DOI PMID

57
Wu X, Robotham  J M, Lee  E, Dalton S ,  Kneteman N M ,  Gilbert D M ,  Tang H (2012). Productive hepatitis C virus infection of stem cell-derived hepatocytes reveals a critical transition to viral permissiveness during differentiation. PLoS Pathog, 8(4): e1002617

DOI PMID

58
Yin Y, Bijvelds  M, Dang W ,  Xu L, van der Eijk  A A, Knipping  K, Tuysuz N ,  Dekkers J F ,  Wang Y, de Jonge  J, Sprengers D ,  van der Laan L J ,  Beekman J M ,  Ten Berge D ,  Metselaar H J ,  de Jonge H ,  Koopmans M P ,  Peppelenbosch M P ,  Pan Q (2015). Modeling rotavirus infection and antiviral therapy using primary intestinal organoids. Antiviral Res, 123: 120–131

DOI PMID

59
Yoshida T, Takayama  K, Kondoh M ,  Sakurai F ,  Tani H, Sakamoto  N, Matsuura Y ,  Mizuguchi H ,  Yagi K (2011). Use of human hepatocyte-like cells derived from induced pluripotent stem cells as a model for hepatocytes in hepatitis C virus infection. Biochem Biophys Res Commun, 416(1-2): 119–124

DOI PMID

60
Yui S, Nakamura  T, Sato T ,  Nemoto Y ,  Mizutani T ,  Zheng X ,  Ichinose S ,  Nagaishi T ,  Okamoto R ,  Tsuchiya K ,  Clevers H ,  Watanabe M  (2012). Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+ stem cell. Nat Med, 18(4): 618–623

DOI PMID

61
Zhang Y G, Wu  S, Xia Y ,  Sun J (2014). Salmonella-infected crypt-derived intestinal organoid culture system for host-bacterial interactions. Physiol Rep, 2(9): e12147

DOI PMID

Outlines

/