Nanomaterials-mediated glycolysis rewriting to potentiate tumor immunotherapy

Abstract

Immunotherapy has emerged as a transformative paradigm in tumor therapy, but its clinical potential remains limited by the immunosuppressive tumor microenvironment driven by dysregulated tumor metabolism. Aerobic glycolysis, a hallmark of abnormal tumor metabolism, not only fuels tumor proliferation but also reshapes the tumor microenvironment through lactate accumulation, hypoxia, and competitive glucose consumption. Recent advances in nanomedicine offer innovative strategies to reprogram tumor glycolysis for enhanced immunotherapy, achieved through precision targeting of pivotal nodes of glycolysis pathways, including glucose transport, enzymatic activity, and lactate consumption. This review systematically summarizes cutting-edge advances in glycolysis-rewiring nanomedicines, emphasizing their mechanisms in reversing immunosuppression and reinvigorating antitumor immune responses. Challenges in clinical translation and future directions for designing multifunctional metabolic-immune modulators are also critically discussed.

Keywords

glycolysis / nanomedicine / tumor immunotherapy

References

[1] X. Dong, S. Xia, S. Du, M.-H. Zhu, X. Lai, S. Q. Yao, H.-Z. Chen, C. Fang, ACS Cent. Sci. 2023, 9, 1864.

[2] R. L. Siegel, K. D. Miller, H. E. Fuchs, A. Jemal, Ca-Cancer J. Clin. 2022, 72, 7.

[3] H. Sung, J. Ferlay, R. L. Siegel, M. Laversanne, I. Soerjomataram, A. Jemal, F. Bray, Ca-Cancer J. Clin. 2021, 71, 209.

[4] L. Yang, J. E. Wilusz, L.-L. Chen, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2022, 38, 263.

[5] D. S. Chen, I. Mellman, Immunity 2013, 39, 1.

[6] S. Billan, O. Kaidar-Person, Z. Gil, Lancet Oncol. 2020, 21, e463.

[7] K. J. Hiam-Galvez, B. M. Allen, M. H. Spitzer, Nat. Rev. Cancer 2021, 21, 345.

[8] W. J. Lesterhuis, J. B. A. G. Haanen, C. J. A. Punt, Nat. Rev. Drug Discovery 2011, 10, 591.

[9] S. A. Rosenberg, N. P. Restifo, Science 2015, 348, 62.

[10] M. Saxena, S. H. van der Burg, C. J. M. Melief, N. Bhardwaj, Nat. Rev. Cancer 2021, 21, 360.

[11] A. D. Waldman, J. M. Fritz, M. J. Lenardo, Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 651.

[12] H. Dai, Q. Fan, C. Wang, Exploration 2022, 2, 20210157.

[13] M. J. Grant, R. S. Herbst, S. B. Goldberg, Nat. Rev. Clin. Oncol. 2021, 18, 625.

[14] R. Kim, M. An, H. Lee, A. Mehta, Y. J. Heo, K.-M. Kim, S.-Y. Lee, J. Moon, S. T. Kim, B.-H. Min, T. J. Kim, S. Y. Rha, W. K. Kang, W.-Y. Park, S. J. Klempner, J. Lee, Cancer Discovery 2022, 12, 984.

[15] P. Martinez, S. Peters, T. Stammers, J.-C. Soria, Clin. Cancer Res. 2019, 25, 2691.

[16] G. Zhang, N. Wang, Y. Ma, S. Zhai, T. Ngai, S. Ni, X. Jiang, J. Jiao, J. Cui, BMEMat 2024, 2, e12077.

[17] T. Cascone, J. A. McKenzie, R. M. Mbofung, S. Punt, Z. Wang, C. Xu, L. J. Williams, Z. Wang, C. A. Bristow, A. Carugo, M. D. Peoples, L. Li, T. Karpinets, L. Huang, S. Malu, C. Creasy, S. E. Leahey, J. Chen, Y. Chen, H. Pelicano, C. Bernatchez, Y. N. V. Gopal, T. P. Heffernan, J. Hu, J. Wang, R. N. Amaria, L. A. Garraway, P. Huang, P. Yang, I. I. Wistuba, S. E. Woodman, J. Roszik, R. E. Davis, M. A. Davies, J. V. Heymach, P. Hwu, W. Peng, Cell Metab. 2018, 27, 977.

[18] K. DePeaux, G. M. Delgoffe, Nat. Rev. Immunol. 2021, 21, 785.

[19] I. Elia, M. C. Haigis, Nat. Metab. 2021, 3, 21.

[20] L. F. Somarribas Patterson, S. A. Vardhana, Trends Immunol. 2021, 42, 975.

[21] I. Kaymak, K. S. Williams, J. R. Cantor, R. G. Jones, Cancer Cell 2021, 39, 28.

[22] K.-C. Kao, S. Vilbois, C.-H. Tsai, P.-C. Ho, Nat. Cell Biol. 2022, 24, 1574.

[23] S. Kouidhi, F. Ben Ayed, A. Benammar Elgaaied, Front. Immunol. 2018, 9, 353.

[24] X. Liu, D. F. Hoft, G. Peng, Trends Immunol. 2022, 43, 132.

[25] M. D. A. Paskeh, M. Entezari, S. Mirzaei, A. Zabolian, H. Saleki, M. J. Naghdi, S. Sabet, M. A. Khoshbakht, M. Hashemi, K. Hushmandi, G. Sethi, A. Zarrabi, A. P. Kumar, S. C. Tan, M. Papadakis, A. Alexiou, M. A. Islam, E. Mostafavi, M. Ashrafizadeh, J. Hematol. Oncol. 2022, 15, 83.

[26] K. Oura, A. Morishita, J. Tani, T. Masaki, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5801.

[27] Y. Zheng, Y. Han, Q. Sun, Z. Li, Exploration 2022, 2, 20210166.

[28] R. J. DeBerardinis, N. S. Chandel, Nat. Metab. 2020, 2, 127.

[29] I. Martínez-Reyes, N. S. Chandel, Nat. Rev. Cancer 2021, 21, 669.

[30] N. Kirchhammer, M. P. Trefny, P. Auf der Maur, H. Läubli, A. Zippelius, Sci. Transl. Med. 2022, 14, eabo3605.

[31] C. Rodríguez, N. Puente-Moncada, R. J. Reiter, A. M. Sánchez-Sánchez, F. Herrera, J. Rodríguez-Blanco, C. Duarte-Olivenza, M. Turos-Cabal, I. Antolín, V. Martín, J. Cell. Physiol. 2021, 236, 27.

[32] V. Callao, E. Montoya, Science 1961, 134, 2041.

[33] A. M. Hosios, B. D. Manning, Cancer Res. 2021, 81, 4896.

[34] P. P. Hsu, D. M. Sabatini, Cell 2008, 134, 703.

[35] V. M. Ngwa, D. N. Edwards, M. Philip, J. Chen, Cancer Res. 2019, 79, 4003.

[36] C. Harmon, C. O’Farrelly, M. W. Robinson, Adv. Exp. Med. Biol. 2020, 1259, 113.

[37] M. G. Vander Heiden, L. C. Cantley, C. B. Thompson, Science 2009, 324, 1029.

[38] M. V. Liberti, J. W. Locasale, Trends Biochem. Sci. 2016, 41, 211.

[39] V. Pucino, D. Cucchi, C. Mauro, Expert Opin. Ther. Targets 2018, 22, 735.

[40] L. Ye, Y. Jiang, M. Zhang, Cytokine Growth Factor Rev. 2022, 68, 81.

[41] B. I. Reinfeld, M. Z. Madden, M. M. Wolf, A. Chytil, J. E. Bader, A. R. Patterson, A. Sugiura, A. S. Cohen, A. Ali, B. T. Do, A. Muir, C. A. Lewis, R. A. Hongo, K. L. Young, R. E. Brown, V. M. Todd, T. Huffstater, A. Abraham, R. T. O’Neil, M. H. Wilson, F. Xin, M. N. Tantawy, W. D. Merryman, R. W. Johnson, C. S. Williams, E. F. Mason, F. M. Mason, K. E. Beckermann, M. G. Vander Heiden, H. C. Manning, J. C. Rathmell, W. K. Rathmell, Nature 2021, 593, 282.

[42] D. Huang, T. Li, L. Wang, L. Zhang, R. Yan, K. Li, S. Xing, G. Wu, L. Hu, W. Jia, S.-C. Lin, C. V. Dang, L. Song, P. Gao, H. Zhang, Cell Res. 2016, 26, 1112.

[43] K. G. de la Cruz-López, L. J. Castro-Muñoz, D. O. Reyes-Hernández, A. García-Carrancá, J. Manzo-Merino, Front. Oncol. 2019, 9, 1143.

[44] G. Cheng, Q. Zhang, J. Pan, Y. Lee, O. Ouari, M. Hardy, M. Zielonka, C. R. Myers, J. Zielonka, K. Weh, A. C. Chang, G. Chen, L. Kresty, B. Kalyanaraman, M. You, Nat. Commun. 2019, 10, 2205.

[45] I. Cohen-Erez, C. Issacson, Y. Lavi, R. Shaco-Levy, J. Milam, B. Laster, L. A. Gheber, H. Rapaport, ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 32670.

[46] R. Zhou, H. He, Z. Guo, D. Qiu, W. Li, S. Lin, X. Xu, Q. Liu, Blood 2014, 124, 4975.

[47] J. Li, J. Pan, Y. Liu, X. Luo, C. Yang, W. Xiao, Q. Li, L. Yang, X. Zhang, Exp. Ther. Med. 2022, 24, 520.

[48] C. Li, J. Wang, Y. Wang, H. Gao, G. Wei, Y. Huang, H. Yu, Y. Gan, Y. Wang, L. Mei, H. Chen, H. Hu, Z. Zhang, Y. Jin, Acta Pharm. Sin. B 2019, 9, 1145.

[49] H. Iqbal, T. Yang, T. Li, M. Zhang, H. Ke, D. Ding, Y. Deng, H. Chen, J. Controlled Release 2021, 329, 997.

[50] B. Yang, J. Gao, Q. Pei, H. Xu, H. Yu, Adv. Sci. 2020, 7, 2002365.

[51] A. C. Marques, P. C. Costa, S. Velho, M. H. Amaral, Gels 2023, 9, 593.

[52] A. Schroeder, D. A. Heller, M. M. Winslow, J. E. Dahlman, G. W. Pratt, R. Langer, T. Jacks, D. G. Anderson, Nat. Rev. Cancer 2011, 12, 39.

[53] T. Li, Z. Liu, X. Fu, Y. Chen, S. Zhu, J. Zhang, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2022, 177, 175.

[54] W. He, A. Turkeshi, X. Li, H. Zhang, Ther. Delivery 2020, 11, 591.

[55] K. M. Gharpure, S. Y. Wu, C. Li, G. Lopez-Berestein, A. K. Sood, Clin. Cancer Res. 2015, 21, 3121.

[56] M. García-Aranda, M. Redondo, Cancers 2019, 11, 1822.

[57] C. Geng, S. Pang, R. Ye, J. Shi, Q. Yang, C. Chen, W. Wang, Biomed. Pharmacother. 2023, 165, 115009.

[58] E. S. Ali, S. Md. Sharker, M. T. Islam, I. N. Khan, S. Shaw, Md. A. Rahman, S. J. Uddin, M. C. Shill, S. Rehman, N. Das, S. Ahmad, J. A. Shilpi, S. Tripathi, S. K. Mishra, M. S. Mubarak, Semin. Cancer Biol. 2021, 69, 52.

[59] X. Zhu, S. Li, Mol. Cancer 2023, 22, 94.

[60] J. Shi, P. W. Kantoff, R. Wooster, O. C. Farokhzad, Nat. Rev. Cancer 2017, 17, 20.

[61] M. Karimi, A. Ghasemi, P. S. Zangabad, R. Rahighi, S. M. M. Basri, H. Mirshekari, M. Amiri, Z. S. Pishabad, A. Aslani, M. Bozorgomid, D. Ghosh, A. Beyzavi, A. Vaseghi, A. R. Aref, L. Haghani, S. Bahrami, M. R. Hamblin, Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 1457.

[62] B. Pajak, E. Siwiak, M. Sołtyka, A. Priebe, R. Zieliński, I. Fokt, M. Ziemniak, A. Jaśkiewicz, R. Borowski, T. Domoradzki, W. Priebe, Int. J. Mol. Sci. 2019, 21, 234.

[63] Z. Chen, Z. Yue, K. Yang, Z. Cheng, X. Zhou, S. Li, Adv. Healthcare Mater. 2023, 12, 2300882.

[64] X. Lai, X.-L. Liu, H. Pan, M.-H. Zhu, M. Long, Y. Yuan, Z. Zhang, X. Dong, Q. Lu, P. Sun, J. F. Lovell, H.-Z. Chen, C. Fang, Adv. Mater. 2022, 34, 2106682.

[65] T. Xiao, M. He, F. Xu, Y. Fan, B. Jia, M. Shen, H. Wang, X. Shi, ACS Nano 2021, 15, 20377.

[66] K. Yang, Z. Yang, G. Yu, Z. Nie, R. Wang, X. Chen, Adv. Mater. 2022, 34, 2107434.

[67] L. Li, Z. Yang, X. Chen, Acc. Chem. Res. 2020, 53, 2044.

[68] Z. Chen, Z. Yue, K. Yang, S. Li, J. Nanobiotechnol. 2022, 20, 484.

[69] S. Liang, B. Liu, X. Xiao, M. Yuan, L. Yang, P. Ma, Z. Cheng, J. Lin, Adv. Mater. 2021, 33, e2101467.

[70] Y. Wang, M. Song, Colloids Surf., B. 2020, 192, 111029.

[71] H. Xiang, Y. Wu, X. Zhu, M. She, Q. An, R. Zhou, P. Xu, F. Zhao, L. Yan, Y. Zhao, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11449.

[72] J. Dang, H. Ye, Y. Li, Q. Liang, X. Li, L. Yin, Biomaterials 2019, 223, 119463.

[73] H.-Y. Feng, Y. Yuan, Y. Zhang, H.-J. Liu, X. Dong, S.-C. Yang, X.-L. Liu, X. Lai, M.-H. Zhu, J. Wang, Q. Lu, Q. Lin, H.-Z. Chen, J. F. Lovell, P. Sun, C. Fang, Nano-Micro Letters 2021, 13, 145.

[74] S. Liang, J. Yao, D. Liu, L. Rao, X. Chen, Z. Wang, Adv. Mater. 2023, 35, e2211130.

[75] Y. Zhou, S. Fan, L. Feng, X. Huang, X. Chen, Adv. Mater. 2021, 33, e2104223.

[76] Y. Xu, Y. Guo, C. Zhang, M. Zhan, L. Jia, S. Song, C. Jiang, M. Shen, X. Shi, ACS Nano 2022, 16, 984.

[77] B. I. Reinfeld, W. K. Rathmell, T. K. Kim, J. C. Rathmell, Cell. Mol. Immunol. 2022, 19, 46.

[78] Q. Qiao, S. Hu, X. Wang, Cancer Commun. 2024, 44, 761.

[79] G. Kroemer, J. Pouyssegur, Cancer Cell 2008, 13, 472.

[80] R. J. DeBerardinis, J. J. Lum, G. Hatzivassiliou, C. B. Thompson, Cell Metab. 2008, 7, 11.

[81] S. Cardaci, E. Desideri, M. R. Ciriolo, J. Bioenerg. Biomembr. 2012, 44, 17.

[82] P. Vaupel, H. Schmidberger, A. Mayer, Int. J. Radiat. Biol. 2019, 95, 912.

[83] H. L. Penny, J. L. Sieow, G. Adriani, W. H. Yeap, P. See Chi Ee, B. San Luis, B. Lee, T. Lee, S. Y. Mak, Y. S. Ho, K. P. Lam, C. K. Ong, R. Y. J. Huang, F. Ginhoux, O. Rotzschke, R. D. Kamm, S. C. Wong, OncoImmunology 2016, 5, e1191731.

[84] T. Li, D. Xu, Z. Ruan, J. Zhou, W. Sun, B. Rao, H. Xu, Adv. Sci. 2024, 11, 2310163.

[85] L. Wang, Z. Mei, G. Jin, H. Liu, S. Lv, R. Fu, M. Li, C. Yao, Bioact. Mater. 2024, 36, 541.

[86] L. Bai, J. Yang, S. Yu, Z. Xiang, Y. Zeng, M. Shen, X. Kou, Q. Wu, C. Gong, Acta Pharm. Sin. B 2024, 14, 821.

[87] Y. Gao, Z. Ouyang, S. Shen, H. Yu, B. Jia, H. Wang, M. Shen, X. Shi, ACS Nano 2023, 17, 23889.

[88] L. Zhang, X. Chen, B. Zhou, W. Meng, H. Zeng, Y. Chen, G. Huang, Y. Zhang, H. Wang, M. Chen, J. Chen, Acta Biomater. 2025, 193, 316.

[89] J. Qiu, M. Villa, D. E. Sanin, M. D. Buck, D. O’Sullivan, R. Ching, M. Matsushita, K. M. Grzes, F. Winkler, C.-H. Chang, J. D. Curtis, R. L. Kyle, N. Van Teijlingen Bakker, M. Corrado, F. Haessler, F. Alfei, J. Edwards-Hicks, L. B. Maggi, D. Zehn, T. Egawa, B. Bengsch, R. I. Klein Geltink, T. Jenuwein, E. J. Pearce, E. L. Pearce, Cell Rep. 2019, 27, 2063.

[90] M. Togo, T. Yokobori, K. Shimizu, T. Handa, K. Kaira, T. Sano, M. Tsukagoshi, T. Higuchi, S. Yokoo, K. Shirabe, T. Oyama, Br. J. Cancer 2020, 122, 1686.

[91] C. S. Palmer, M. Ostrowski, B. Balderson, N. Christian, S. M. Crowe, Front. Immunol. 2015, 6, 1.

[92] D. Kolb, N. Kolishetti, B. Surnar, S. Sarkar, S. Guin, A. S. Shah, S. Dhar, ACS Nano 2020, 14, 11055.

[93] M. Sukumar, R. Roychoudhuri, N. P. Restifo, Cell 2015, 162, 1206.

[94] Y. Zheng, G. M. Delgoffe, C. F. Meyer, W. Chan, J. D. Powell, J. Immunol. 2009, 183, 6095.

[95] D. Deng, C. Xu, P. Sun, J. Wu, C. Yan, M. Hu, N. Yan, Nature 2014, 510, 121.

[96] Z. Zhang, X. Li, F. Yang, C. Chen, P. Liu, Y. Ren, P. Sun, Z. Wang, Y. You, Y.-X. Zeng, X. Li, Nat. Commun. 2021, 12, 5872.

[97] S. Shafi, M. A. Khan, J. Ahmad, S. A. Rabbani, S. Singh, A. K. Najmi, Curr. Drug Targets 2024, 26, 109.

[98] L. Wu, Y. Jin, X. Zhao, K. Tang, Y. Zhao, L. Tong, X. Yu, K. Xiong, C. Luo, J. Zhu, F. Wang, Z. Zeng, D. Pan, Cell Metab. 2023, 35, 1580.

[99] X. Xi, J. Wang, Y. Qin, W. Huang, Y. You, J. Zhan, Cell Death Dis. 2022, 13, 708.

[100] J. Heo, J. Lee, Y. J. Nam, Y. Kim, H. Yun, S. Lee, H. Ju, C.-M. Ryu, S. M. Jeong, J. Lee, J. Lim, Y. M. Cho, E. M. Jeong, B. Hong, J. Son, D.-M. Shin, Exp. Mol. Med. 2022, 54, 801.

[101] Z.-B. Jiang, W.-J. Wang, C. Xu, Y.-J. Xie, X.-R. Wang, Y.-Z. Zhang, J.-M. Huang, M. Huang, C. Xie, P. Liu, X.-X. Fan, Y.-P. Ma, P.-Y. Yan, L. Liu, X.-J. Yao, Q.-B. Wu, E. Lai-Han Leung, Cancer Lett. 2021, 515, 36.

[102] Y.-W. Li, J. Xu, G.-Y. Zhu, Z.-J. Huang, Y. Lu, X.-Q. Li, N. Wang, F.-X. Zhang, Cell Death Discovery 2018, 4, 105.

[103] M. Zhao, Y.-L. Chen, L.-H. Yang, Prog. Biophys. Mol. Biol. 2024, 192, 11.

[104] S. Y. Lunt, M. G. Vander Heiden, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2011, 27, 441.

[105] Z. Kooshan, L. Cárdenas-Piedra, J. Clements, J. Batra, Cancer Lett. 2024, 600, 217156.

[106] L. Guo, N. Wang, Y. Zhang, A. M. Omer, X. Ouyang, J. Zhang, L. Mei, Colloids Surf., B 2025, 253, 114729.

[107] X. Meng, Z. Lu, Q. Lv, Y. Jiang, L. Zhang, Z. Wang, Acta Biomater. 2022, 145, 222.

[108] J. Li, D. Tong, J. Lin, Zhejiang Da Xue Xue Bao, Yi Xue Ban 2022, 51, 241.

[109] S. Li, Q. Wang, Z. Jia, M. Da, J. Zhao, R. Yang, D. Chen, Heliyon 2023, 9, e20407.

[110] J. A. Stinson, A. Sheen, B. M. Lax, G. N. Yang, L. Duhamel, L. Santollani, E. Fink, J. R. Palmeri, K. D. Wittrup, Mol. Cancer Ther. 2025, 24, 118.

[111] X. Sun, Y. Peng, J. Zhao, Z. Xie, X. Lei, G. Tang, Bioorg. Chem. 2021, 112, 104891.

[112] A. Malla, S. Gupta, R. Sur, Cell Biochem. Biophys. 2024, 82, 351.

[113] W. Xu, J. Weng, M. Xu, Q. Zhou, S. Liu, Z. Hu, N. Ren, C. Zhou, Y. Shen, Cell. Reprogram. 2023, 25, 91.

[114] F. Qi, D. Fu, H. Cai, Y. Zheng, N. Wang, Z. Xu, Adv. Funct. Mater. 2024, 35, 2418240.

[115] Z. Chen, L. Chen, Y. Ma, Y. Liu, Q. Zhang, H. Qin, Y. Chen, B. Tian, J. Dong, Adv. Mater. 2023, 35, 2304246.

[116] Z. Zheng, S. Lu, Y. Wu, A. Başak Kayitmazer, A. Ahmad, N. Ramzan, M. Shahid Rafique, J. Yang, X. Zhou, Y. Xu, Y. Si, Chem. Eng. J. 2024, 498, 155024.

[117] Y. Zhang, H. Ma, L. Li, C. Sun, C. Yu, L. Wang, D. Xu, X. Song, R. Yu, Adv. Mater. 2024, 36, 2400502.

[118] P. Zhang, Z. Li, W. Cao, J. Tang, Y. Xia, L. Peng, J. Ma, Adv. Mater. 2023, 35, 2305215.

[119] Y. Wang, B. Zhang, Q. Xi, C. Chen, Z. Wang, F. Li, S. Wang, W. Yang, X.-J. Liang, Z. Yu, M. Yu, Nano Today 2023, 53, 102009.

[120] A. Wolf, S. Agnihotri, J. Micallef, J. Mukherjee, N. Sabha, R. Cairns, C. Hawkins, A. Guha, J. Exp. Med. 2011, 208, 313.

[121] J. Chen, G. Li, D. Sun, H. Li, L. Chen, Eur. J. Med. Chem. 2024, 264, 115986.

[122] W. Liao, J. Du, Z. Wang, Q. Feng, M. Liao, H. Liu, K. Yuan, Y. Zeng, Int. J. Cancer 2022, 151, 337.

[123] H. R. Christofk, M. G. Vander Heiden, M. H. Harris, A. Ramanathan, R. E. Gerszten, R. Wei, M. D. Fleming, S. L. Schreiber, L. C. Cantley, Nature 2008, 452, 230.

[124] L. B. Tanner, A. G. Goglia, M. H. Wei, T. Sehgal, L. R. Parsons, J. O. Park, E. White, J. E. Toettcher, J. D. Rabinowitz, Cell Syst. 2018, 7, 49.

[125] Y. Feng, Y. Zhang, Y. Cai, R. Liu, M. Lu, T. Li, Y. Fu, M. Guo, H. Huang, Y. Ou, Y. Chen, Cell Death Dis. 2020, 11, 89.

[126] W. Yang, Y. Zheng, Y. Xia, H. Ji, X. Chen, F. Guo, C. A. Lyssiotis, K. Aldape, L. C. Cantley, Z. Lu, Nat. Cell Biol. 2012, 14, 1295.

[127] N. Wong, D. Ojo, J. Yan, D. Tang, Cancer Lett. 2015, 356, 184.

[128] Q. Zhou, Y. Yin, M. Yu, D. Gao, J. Sun, Z. Yang, J. Weng, W. Chen, M. Atyah, Y. Shen, Q. Ye, C.-W. Li, M.-C. Hung, Q. Dong, C. Zhou, N. Ren, Redox Biol. 2022, 56, 102458.

[129] T. Golias, M. Kery, S. Radenkovic, I. Papandreou, Int. J. Cancer 2019, 144, 674.

[130] R. Arsenic, Diagn. Pathol. 2014, 9, 82.

[131] A. Prigione, N. Rohwer, S. Hoffmann, B. Mlody, K. Drews, R. Bukowiecki, K. Blümlein, E. E. Wanker, M. Ralser, T. Cramer, J. Adjaye, Stem Cell. 2014, 32, 364.

[132] F. Dupuy, S. Tabariès, S. Andrzejewski, Z. Dong, J. Blagih, M. G. Annis, A. Omeroglu, D. Gao, S. Leung, E. Amir, M. Clemons, A. Aguilar-Mahecha, M. Basik, E. E. Vincent, J. St-Pierre, R. G. Jones, P. M. Siegel, Cell Metab. 2015, 22, 577.

[133] Z. Cai, C.-F. Li, F. Han, C. Liu, A. Zhang, C.-C. Hsu, D. Peng, X. Zhang, G. Jin, A.-H. Rezaeian, G. Wang, W. Zhang, B.-S. Pan, C.-Y. Wang, Y.-H. Wang, S.-Y. Wu, S.-C. Yang, F.-C. Hsu, R. B. D’Agostino, C. M. Furdui, G. L. Kucera, J. S. Parks, F. H. Chilton, C.-Y. Huang, F.-J. Tsai, B. Pasche, K. Watabe, H.-K. Lin, Mol. Cell 2020, 80, 263.

[134] L. Gao, Z. Xu, Z. Huang, Y. Tang, D. Yang, J. Huang, L. He, M. Liu, Z. Chen, Y. Teng, J. Exp. Clin. Cancer Res. 2020, 39, 73.

[135] T. S. Pardee, K. Lee, J. Luddy, C. Maturo, R. Rodriguez, S. Isom, L. D. Miller, K. M. Stadelman, D. Levitan, D. Hurd, L. R. Ellis, R. Harrelson, M. Manuel, S. Dralle, S. Lyerly, B. L. Powell, Clin. Cancer Res. 2014, 20, 5255.

[136] S. Johnson, M. C. Haigis, S. K. Dougan, Cancer Cell 2022, 40, 127.

[137] S. K. Parks, J. Pouysségur, Semin. Cancer Biol. 2017, 43, 66.

[138] M. Certo, C.-H. Tsai, V. Pucino, P.-C. Ho, C. Mauro, Nat. Rev. Immunol. 2021, 21, 151.

[139] J. Pastorek, S. Pastorekova, Semin. Cancer Biol. 2015, 31, 52.

[140] X. Lian, K. Yang, R. Li, M. Li, J. Zuo, B. Zheng, W. Wang, P. Wang, S. Zhou, Mol. Cancer 2022, 21, 27.

[141] N. M. de-Brito, J. Duncan-Moretti, H. C. da-Costa, R. Saldanha-Gama, H. A. Paula-Neto, G. G. Dorighello, R. L. Simões, C. Barja-Fidalgo, Biochim. Biophys. Acta, Mol. Cell Res. 2020, 1867, 118604.

[142] M. M. LaRue, S. Parker, J. Puccini, M. Cammer, A. C. Kimmelman, D. Bar-Sagi, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2022, 119, e2119168119.

[143] O. R. Colegio, N.-Q. Chu, A. L. Szabo, T. Chu, A. M. Rhebergen, V. Jairam, N. Cyrus, C. E. Brokowski, S. C. Eisenbarth, G. M. Phillips, G. W. Cline, A. J. Phillips, R. Medzhitov, Nature 2014, 513, 559.

[144] H. Liu, S. Jiang, M. Li, S. Lei, J. Wu, T. He, D. Wang, J. Lin, P. Huang, ACS Nano 2024, 18, 30345.

[145] F. Cappellesso, M. Mazzone, F. Virga, Cancer Cell Int. 2024, 24, 354.

[146] D. Langin, Cell Metab. 2010, 11, 242.

[147] D. Senft, Nat. Rev. Cancer 2025, 25, 5.

[148] X. Han, D. Xiang, J. Li, S. Liao, D. Tang, Y. Han, M. Xu, W. Bi, H. Xiao, Nano Today 2024, 54, 102057.

[149] Y. Liu, H. Li, Y.-Y. Hao, L.-L. Huang, X. Li, J. Zou, S.-Y. Zhang, X.-Y. Yang, H.-F. Chen, Y.-X. Guo, Y.-Y. Guan, Z.-Y. Zhang, Small 2025, 21, 2406870.

[150] Q. Yao, J. Ye, Y. Chen, L. Huang, L. Sun, Z. He, J. Wu, Y. Zhao, X. Zhao, A. Cai, X. Chen, H. Zheng, A. Sysa, C. Xie, R. Chen, L. Kou, Chem. Eng. J. 2024, 480, 148069.

[151] G. Chen, L. Lin, Z. Mai, Y. Tang, Q. Zhang, G. Chen, Z. Li, J. Zhang, Y. Wang, Y. Yang, Z. Yu, ACS Nano 2024, 18, 19875.

[152] X. Wu, S. Zhang, M. Feng, H. Sun, X. Lan, W. Liang, C. Liu, Y. Li, Adv. Healthcare Mater. 2024, 14, 2403380.

[153] H. Zhang, J. Xia, L. Xie, M. Hao, W. Liang, S. Wang, X. Dong, Y. Li, Q. Mu, Adv. Compos. Hybrid Mater. 2025, 8, 45.

[154] Z. Liu, X. Luan, Q. Lu, S. Qin, F. Zeng, Z. Li, B. He, Y. Song, Nat. Commun. 2025, 16, 4708.

[155] I. A. Hassanin, H. M. Saeed, M. G. Shehat, N. M. Yakout, E. A. Hassanin, M. A. Abdelmoneem, M. Teleb, H. A. Nematallah, S. N. Khattab, K. A. Elkhodairy, A. O. Elzoghby, Chem. Eng. J. 2025, 514, 163015.

[156] S. Wu, L. Xu, C. He, P. Wang, J. Qin, F. Guo, Y. Wang, Adv. Sci. 2023, 10, 2300686.

[157] Y. Lu, Y. Wang, W. Liu, H. Ma, B. Yang, K. Shao, S. Long, W. Sun, J. Du, J. Fan, B. Liu, L. Wang, X. Peng, Biomaterials 2023, 296, 122089.

[158] Q. Wang, X. Li, Z. Cao, W. Feng, Y. Chen, D. Jiang, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 3c13165.

[159] A. Li, Y. Gao, X. Xiao, H. Guo, J. Wang, Z. Zhang, L. He, K. Li, D. Shcharbin, X. Shi, M. Shen, Adv. Funct. Mater. 2024, 35, 2420825.

[160] H. Lu, B. Liang, A. Hu, H. Zhou, C. Jia, A. Aji, Q. Chen, Y. Ma, W. Cui, L. Jiang, J. Dong, Adv. Mater. 2024, 37, 2412655.

[161] J. Chen, C. Bu, Y. Lu, X. Peng, J. Yu, X. Ding, P. Yuan, S. Hong, Biomaterials 2025, 317, 123100.

[162] Q.-R. Li, X. Zhang, C. Zhang, Y. Zhang, M.-T. Niu, Z. Chen, S.-M. Zhang, J. He, W.-H. Chen, X.-Z. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 24555.

[163] M. Singh, J. Afonso, D. Sharma, R. Gupta, V. Kumar, R. Rani, F. Baltazar, V. Kumar, Semin. Cancer Biol. 2023, 90, 1.

[164] T. B. S. Miholjcic, H. Halse, M. Bonvalet, A. Bigorgne, M. Rouanne, L. Dercle, V. Shankar, A. Marabelle, Eur. J. Cancer 2023, 181, 166.

[165] M. Manerba, L. Di Ianni, M. Govoni, M. Roberti, M. Recanatini, G. Di Stefano, Eur. J. Pharm. Sci. 2017, 96, 37.

[166] X. Song, L. Tan, M. Wang, C. Ren, C. Guo, B. Yang, Y. Ren, Z. Cao, Y. Li, J. Pei, Biomed. Pharmacother. 2021, 134, 111017.

[167] Z. Tian, K. Yang, T. Yao, X. Li, Y. Ma, C. Qu, X. Qu, Y. Xu, Y. Guo, Y. Qu, Small 2019, 15, e1903746.

[168] H. Choi, M. Yeo, Y. Kang, H. J. Kim, S. G. Park, E. Jang, S. H. Park, E. Kim, S. Kang, J. Nanobiotechnol. 2023, 21, 5.

[169] Y. Dai, Z. Sun, H. Zhao, D. Qi, X. Li, D. Gao, M. Li, Q. Fan, Q. Shen, W. Huang, Biomaterials 2021, 275, 120935.

[170] G. Cheng, J. Zielonka, B. P. Dranka, D. McAllister, A. C. Mackinnon, Jr, J. Joseph, B. Kalyanaraman, Cancer Res. 2012, 72, 2634.

[171] Z. Wei, L. Huang, L. Cui, X. Zhu, Biomed. Pharmacother. 2020, 129, 110420.

[172] Z. Fan, Y. Wang, S. Xiang, W. Zuo, D. Huang, B. Jiang, H. Sun, W. Yin, L. Xie, Z. Hou, J. Mater. Chem. B 2020, 8, 1922.

[173] Y. Fu, T. Bai, P. Xue, Q. Chen, W. Deng, S. Yan, X. Zeng, J. Mater. Chem. B 2023, 11, 10717.

[174] Y. Luo, Y. Li, Z. Huang, X. Li, Y. Wang, J. Hou, S. Zhou, Nano Lett. 2022, 22, 6418.

[175] F. Teng, D. Fu, C.-C. Shi, A. Xiong, M.-X. Yang, C. Su, M. Lei, Y.-O. Cao, X.-D. Shen, Y. Chen, P.-H. Wang, S.-Q. Liu, Mater. Today Bio 2024, 25, 100984.

[176] A. Ashokan, S. Sarkar, M. Z. Kamran, B. Surnar, A. A. Kalathil, A. Spencer, S. Dhar, PNAS 2024, 121, e2318119121.

[177] J. Yan, W. Li, H. Tian, B. Li, X. Yu, G. Wang, W. Sang, Y. Dai, ACS Nano 2023, 17, 14667.

[178] L. He, J. Zhao, H. Li, B. Xie, L. Xu, G. Huang, T. Liu, Z. Gu, T. Chen, Adv. Sci. 2023, 10, 2202519.

[179] C.-H. Chang, J. Qiu, D. O’Sullivan, M. D. Buck, T. Noguchi, J. D. Curtis, Q. Chen, M. Gindin, M. M. Gubin, G. J. W. van der Windt, E. Tonc, R. D. Schreiber, E. J. Pearce, E. L. Pearce, Cell 2015, 162, 1229.

[180] P.-C. Ho, J. D. Bihuniak, A. N. Macintyre, M. Staron, X. Liu, R. Amezquita, Y.-C. Tsui, G. Cui, G. Micevic, J. C. Perales, S. H. Kleinstein, E. D. Abel, K. L. Insogna, S. Feske, J. W. Locasale, M. W. Bosenberg, J. C. Rathmell, S. M. Kaech, Cell 2015, 162, 1217.

[181] Y.-R. Yu, H. Imrichova, H. Wang, T. Chao, Z. Xiao, M. Gao, M. Rincon-Restrepo, F. Franco, R. Genolet, W.-C. Cheng, C. Jandus, G. Coukos, Y.-F. Jiang, J. W. Locasale, A. Zippelius, P.-S. Liu, L. Tang, C. Bock, N. Vannini, P.-C. Ho, Nat. Immunol. 2020, 21, 1540.

[182] M. R. Sullivan, L. V. Danai, C. A. Lewis, S. H. Chan, D. Y. Gui, T. Kunchok, E. A. Dennstedt, M. G. Vander Heiden, A. Muir, eLife 2019, 8, e44235.

[183] M. Villa, D. O’Sullivan, E. L. Pearce, Cancer Cell 2021, 39, 460.

[184] M. J. Watson, P. D. A. Vignali, S. J. Mullett, A. E. Overacre-Delgoffe, R. M. Peralta, S. Grebinoski, A. V. Menk, N. L. Rittenhouse, K. DePeaux, R. D. Whetstone, D. A. A. Vignali, T. W. Hand, A. C. Poholek, B. M. Morrison, J. D. Rothstein, S. G. Wendell, G. M. Delgoffe, Nature 2021, 591, 645.

[185] T. Tian, J. Wang, W. Wang, H. Wu, Q. Li, F. Wang, H. Wang, Z. Zha, Adv. Funct. Mater. 2024, 34, 202403118.

[186] Q. Guo, X. Li, W. Zhou, Y. Chu, Q. Chen, Y. Zhang, C. Li, H. Chen, P. Liu, Z. Zhao, Y. Wang, Z. Zhou, Y. Luo, C. Li, H. You, H. Song, B. Su, T. Zhang, T. Sun, C. Jiang, ACS Nano 2021, 15, 13826.

[187] A. Viola, F. Munari, R. Sánchez-Rodríguez, T. Scolaro, A. Castegna, Front. Immunol. 2019, 10, 1462.

[188] C. D. Mills, K. Kincaid, J. M. Alt, M. J. Heilman, A. M. Hill, J. Immunol. 2000, 164, 6166.

[189] A. Puthenveetil, S. Dubey, Ann. Transl. Med 2020, 8, 1030.

[190] A. Miller, C. Nagy, B. Knapp, J. Laengle, E. Ponweiser, M. Groeger, P. Starkl, M. Bergmann, O. Wagner, A. Haschemi, Cell Metab. 2017, 26, 788.

[191] C. Jiang, M. Tang, Y. Su, J. Xie, Q. Shang, M. Guo, X. An, L. Lin, R. Wang, Q. Huang, G. Zhang, H. Li, F. Wang, Acta Pharm. Sin. B 2025, 15, 2845.

[192] X. Wang, L. Wang, Q. Hao, M. Cai, X. Wang, W. An, Theranostics 2024, 14, 6831.

[193] Y. Zhou, M. Liu, N. Lu, X. Deng, X. Chen, L. Tang, Z. Xie, X. Lei, X. Yang, S. Zhou, G. Tang, Z. Wang, Colloids Surf., B 2025, 254, 114844.

[194] Y. Guan, W. Zhang, Y. Mao, S. Li, Mol. Cancer 2024, 23, 246.

[195] M. Xu, S. Li, Cancer Lett. 2023, 574, 216397.

[196] Y. Kang, S. Li, Int. J. Biol. Macromol. 2023, 230, 123159.

[197] Q. Liu, C. Huang, G. Zhan, Y. Guan, S. Li, Lancet 2025, 405, 1339.

Rights & permissions

2025 The Author(s). BMEMat published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Shandong University.