Harnessing nanomaterials to precisely regulate the immunosuppressive tumor microenvironment for enhanced immunotherapy

Abstract

The tumor microenvironment (TME) plays a crucial role in cancer progression and treatment, particularly in the field of immunotherapy. Composed of diverse cell types and extracellular matrix components, the TME collectively contributes to cancer pathogenesis and resistance to treatment. In recent years, innovative strategies targeting the TME have emerged as promising therapeutic approaches for cancer treatments. This review focuses on the latest advancements in engineered nanomaterials designed to modulate the immune-suppressive characteristics of the TME, including hypoxia, reactive oxygen species levels, high interstitial fluid pressure, and acidity. By strategically manipulating the TME with nanomaterials, we hold promise for creating a more conducive environment for immune cell activation and destruction of tumor cells, thereby enhancing the efficacy of immunotherapy. The development of these nanomaterials represents a significant leap forward in our battle against cancer by offering a novel approach to overcome challenges posed by immune-suppressive TME.

Keywords

acidity / hypoxia / immuno-suppressive tumor microenvironment / interstitial fluid pressure / reactive oxygen species

References

[1] A. Maia, A. Schöllhorn, J. Schuhmacher, C. Gouttefangeas, Semin. Immunopathol. 2023, 45, 203.

[2] T. Zhang, Y. Jia, Y. Yu, B. Zhang, F. Xu, H. Guo, Adv. Drug Delivery Rev. 2022, 186, 114319.

[3] N. A. Chugh, A. Koul, in Revamping Anticancer Strategies by Modulating Tumor Microenvironment Using Botanicals (Eds: R. C. Sobti, H. Sugimura, A. Sobti), Springer Nature Singapore, Singapore 2024, 727.

[4] Y. Takeuchi, T. Tanegashima, E. Sato, T. Irie, A. Sai, K. Itahashi, S. Kumagai, Y. Tada, Y. Togashi, S. Koyama, E. A. Akbay, T. Karasaki, K. Kataoka, S. Funaki, Y. Shintani, I. Nagatomo, H. Kida, G. Ishii, T. Miyoshi, K. Aokage, K. Kakimi, S. Ogawa, M. Okumura, M. Eto, A. Kumanogoh, M. Tsuboi, H. Nishikawa, Sci. Immunol. 2021, 6, eabc6424.

[5] Y. Guo, P. Hu, J. Shi, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 10217.

[6] Y. Huang, H. Fan, H. Ti, Asian J. Pharm. Sci. 2024, 19, 100902.

[7] C. Xia, S. Yin, K. K. W. To, L. Fu, Mol. Cancer 2023, 22, 44.

[8] M. Yang, J. Zhou, L. Lu, D. Deng, J. Huang, Z. Tang, X. Shi, P.-C. Lo, J. F. Lovell, Y. Zheng, H. Jin, Exploration 2024, 4, 20230171.

[9] J. Shen, Y. Zhou, L. Yin, BMEMat 2025, 3, e12112.

[10] A. C. Restaino, P. D. Vermeer, FASEB BioAdv. 2022, 4, 29.

[11] Y. Gao, Z. Pan, H. Li, F. Wang, J. Oncol. 2023, 2023, 6886135.

[12] H. Li, J. Yu, Y. Wu, B. Shao, X. Wei, J. Cell. Physiol. 2020, 235, 5490.

[13] L. Xue, A. S. Thatte, D. Mai, R. M. Haley, N. Gong, X. Han, K. Wang, N. C. Sheppard, C. H. June, M. J. Mitchell, Nat. Rev. Mater. 2023, 9, 100.

[14] T. Ji, Y. Zhao, Y. Ding, G. Nie, Adv. Mater. 2013, 25, 3508.

[15] S. Gao, D. Yang, Y. Fang, X. Lin, X. Jin, Q. Wang, X. Wang, L. Ke, K. Shi, Theranostics 2019, 9, 126.

[16] Y. Jin, Y. Huang, H. Ren, H. Huang, C. Lai, W. Wang, Z. Tong, H. Zhang, W. Wu, C. Liu, X. Bao, W. Fang, H. Li, P. Zhao, X. Dai, Biomaterials 2024, 305, 122463.

[17] J. D. Martin, T. Miyazaki, H. Cabral, Wiley Interdiscip. Rev.: Nanomed. Nanobiotechnol. 2021, 13, e1730.

[18] Y. Oya, Y. Hayakawa, K. Koike, Cancer Sci. 2020, 111, 2696.

[19] T. Pang, Z. Xu, C. Perera, M. V. Apte, in Tumor Microenvironment (Eds: H. G. Beger, M. W. Büchler, R. H. Hruban, J. Mayerle, J. P. Neoptolemos, T. Shimosegawa, A. L. Warshaw, D. C. Whitcomb, Y. Zhao, C. Groß), Wiley-VCH, Weinheim, Germany 2023, Ch. 123.

[20] Q. Li, Z. Shi, F. Zhang, W. Zeng, D. Zhu, L. Mei, Acta Pharm. Sin. B 2022, 12, 107.

[21] G. L. Beatty, W. L. Gladney, Clin. Cancer Res. 2015, 21, 687.

[22] V. Huber, C. Camisaschi, A. Berzi, S. Ferro, L. Lugini, T. Triulzi, A. Tuccitto, E. Tagliabue, C. Castelli, L. Rivoltini, Semin. Cancer Biol. 2017, 43, 74.

[23] T. L. Whiteside, Semin. Cancer Biol. 2012, 22, 327.

[24] A. Kimura, T. Kishimoto, Eur. J. Immunol. 2010, 40, 1830.

[25] D. A. A. Vignali, L. W. Collison, C. J. Workman, Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 523.

[26] M. Ovais, M. Guo, C. Chen, Adv. Mater. 2019, 31, 1808303.

[27] R. Hughes, B.-Z. Qian, C. Rowan, M. Muthana, I. Keklikoglou, O. C. Olson, S. Tazzyman, S. Danson, C. Addison, M. Clemons, A. M. Gonzalez-Angulo, J. A. Joyce, M. De Palma, J. W. Pollard, C. E. Lewis, Cancer Res. 2015, 75, 3479.

[28] J. A. Myers, J. S. Miller, Nat. Rev. Clin. Oncol. 2021, 18, 85.

[29] J. Bi, C. Cheng, C. Zheng, C. Huang, X. Zheng, X. Wan, Y. H. Chen, Z. Tian, H. Sun, Sci. Adv. 2023, 7, 6515.

[30] X. Peng, Y. He, J. Huang, Y. Tao, S. Liu, Front. Immunol. 2021, 12, 613492.

[31] J. Yang, X. Pan, J. Zhang, S. Ma, J. Zhou, Z. Jia, Y. Wei, Z. Liu, N. Yang, Q. Shen, Nano Today 2022, 46, 101618.

[32] T. Rogers, R. J. DeBerardinis, Trends Cancer 2021, 7, 700.

[33] Z. G. Fridlender, J. Sun, S. Kim, V. Kapoor, G. Cheng, L. Ling, G. S. Worthen, S. M. Albelda, Cancer Cell 2009, 16, 183.

[34] J. X. Wang, S. Y. C. Choi, X. Niu, N. Kang, H. Xue, J. Killam, Y. Wang, Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8363.

[35] M. H. Rashid, T. F. Borin, R. Ara, R. Piranlioglu, B. R. Achyut, H. Korkaya, Y. Liu, A. S. Arbab, Oncol. Rep. 2021, 45, 1171.

[36] K. E. de Visser, J. A. Joyce, Cancer Cell 2023, 41, 374.

[37] Y. Chao, Z. Liu, Nat. Rev. Bioeng. 2023, 1, 125.

[38] A. Gulzar, J. Xu, C. Wang, F. He, D. Yang, S. Gai, P. Yang, J. Lin, D. Jin, B. Xing, Nano Today 2019, 26, 16.

[39] M. A. Swartz, A. W. Lund, Nat. Rev. Cancer 2012, 12, 210.

[40] M. B. Schaaf, A. D. Garg, P. Agostinis, Cell Death Dis. 2018, 9, 115.

[41] M. Tajaldini, M. Saeedi, T. Amiriani, A. H. Amiriani, S. Sedighi, F. Mohammad zadeh, M. Dehghan, M. Jahanshahi, M. Zanjan Ghandian, P. Khalili, A. h. poorkhani, A. M. Alizadeh, V. Khori, Eur. J. Pharmacol. 2022, 928, 175087.

[42] Y. Yang, J. Guo, L. Huang, Trends Pharmacol. Sci. 2020, 41, 701.

[43] M. A. Lakins, E. Ghorani, H. Munir, C. P. Martins, J. D. Shields, Nat. Commun. 2018, 9, 948.

[44] X. Mao, J. Xu, W. Wang, C. Liang, J. Hua, J. Liu, B. Zhang, Q. Meng, X. Yu, S. Shi, Mol. Cancer 2021, 20, 131.

[45] K. Park, M. S. Veena, D. S. Shin, Front. Cell Dev. Biol. 2022, 10, 830208.

[46] Y. Zheng, Z. Chen, Y. Han, L. Han, X. Zou, B. Zhou, R. Hu, J. Hao, S. Bai, H. Xiao, W. V. Li, A. Bueker, Y. Ma, G. Xie, J. Yang, S. Chen, H. Li, J. Cao, L. Shen, Nat. Commun. 2020, 11, 6268.

[47] J. Park, P. C. Hsueh, Z. Li, P. C. Ho, Immunity 2023, 56, 32.

[48] Y. Bian, W. Li, D. M. Kremer, P. Sajjakulnukit, S. Li, J. Crespo, Z. C. Nwosu, L. Zhang, A. Czerwonka, A. Pawłowska, H. Xia, J. Li, P. Liao, J. Yu, L. Vatan, W. Szeliga, S. Wei, S. Grove, J. R. Liu, K. McLean, M. Cieslik, A. M. Chinnaiyan, W. Zgodziński, G. Wallner, I. Wertel, K. Okła, I. Kryczek, C. A. Lyssiotis, W. Zou, Nature 2020, 585, 277.

[49] M. Jin, W. Jin, Signal. Transduction Targeted Ther. 2020, 5, 166.

[50] R. Shi, Y.-Q. Tang, H. Miao, MedComm 2020, 1, 47.

[51] M. Ovais, S. Mukherjee, A. Pramanik, D. Das, A. Mukherjee, A. Raza, C. Chen, Adv. Mater. 2020, 32, 2000055.

[52] Z. Li, X. Shan, Z. Chen, N. Gao, W. Zeng, X. Zeng, L. Mei, Adv. Sci. 2020, 8, 2002589.

[53] N. Liu, J. Zhu, W. Zhu, L. Chen, M. Li, J. Shen, M. Chen, Y. Wu, F. Pan, Z. Deng, Y. Liu, G. Yang, Z. Liu, Q. Chen, Y. Yang, Adv. Mater. 2023, 35, e2302220.

[54] G. He, X. Peng, S. Wei, S. Yang, X. Li, M. Huang, S. Tang, H. Jin, J. Liu, S. Zhang, H. Zheng, Q. Fan, J. Liu, L. Yang, H. Li, Mol. Cancer 2022, 21, 19.

[55] P. Carmeliet, R. K. Jain, Nature 2000, 407, 249.

[56] C. Wigerup, S. Påhlman, D. Bexell, Pharmacol. Ther. 2016, 164, 152.

[57] X. Lin, S. Chen, Y. Su, Y. Wu, L. Huang, Q. Ye, J. Song, Adv. Sci. 2024, 11, e2306301.

[58] F. Melia, P. Udomjarumanee, R. Rogoyski, M. Z. I. Pranjol, in Tumor Microenvironment-Responsive Nanoplatforms for Triggering Drug Delivery (Ed: N. Rezaei), Springer International Publishing, Cham 2023, 1.

[59] A. Lequeux, M. Z. Noman, M. Xiao, K. Van Moer, M. Hasmim, A. Benoit, M. Bosseler, E. Viry, T. Arakelian, G. Berchem, S. Chouaib, B. Janji, Oncogene 2021, 40, 4725.

[60] Y. Zhang, Z. Dong, Y. Hao, Y. Gong, C. Wang, Y. Yan, M. Chen, Y. Wu, Q. Li, Z. Liu, L. Feng, Nano Res. 2023, 16, 9815.

[61] I. Martínez-Reyes, N. S. Chandel, Nat. Rev. Cancer 2021, 21, 669.

[62] C. Qu, X. Shao, R. Jia, G. Song, D. Shi, H. Wang, J. Wang, H. An, ACS Nano 2024, 18, 22153.

[63] L. Song, Y. Hao, C. Wang, Y. Han, Y. Zhu, L. Feng, L. Miao, Z. Liu, J. Controlled Release 2022, 350, 922.

[64] L. Tian, Y. Wang, L. Sun, J. Xu, Y. Chao, K. Yang, S. Wang, Z. Liu, Matter 2019, 1, 1061.

[65] M. Chen, G. Shu, X. Lv, X. Xu, C. Lu, E. Qiao, S. Fang, L. Shen, N. Zhang, J. Wang, C. Chen, J. Song, Z. Liu, Y. Du, J. Ji, Biomaterials 2022, 284, 121512.

[66] R. K. Jain, Cancer Cell 2014, 26, 605.

[67] W. Zhu, Z. Dong, T. Fu, J. Liu, Q. Chen, Y. Li, R. Zhu, L. Xu, Z. Liu, Adv. Funct. Mater. 2016, 26, 5490.

[68] Z. Deng, M. Xi, C. Zhang, X. Wu, Q. Li, C. Wang, H. Fang, G. Sun, Y. Zhang, G. Yang, Z. Liu, ACS Nano 2023, 17, 4495.

[69] Z. Dong, C. Wang, Y. Gong, Y. Zhang, Q. Fan, Y. Hao, Q. Li, Y. Wu, X. Zhong, K. Yang, L. Feng, Z. Liu, ACS Nano 2022, 16, 13884.

[70] K. Guo, Z. Jiao, X. Zhao, Y. Hu, N. Zhao, F.-J. Xu, ACS Nano 2023, 17, 10792.

[71] M. Foretz, B. Guigas, L. Bertrand, M. Pollak, B. Viollet, Cell Metab. 2014, 20, 953.

[72] L. He, Trends Pharmacol. Sci. 2020, 41, 868.

[73] Y. Kang, Z. Mao, Y. Wang, C. Pan, M. Ou, H. Zhang, W. Zeng, X. Ji, Nat. Commun. 2022, 13, 2425.

[74] J. Ye, Y. Fan, Y. Kang, M. Ding, G. Niu, J. Yang, R. Li, X. Wu, P. Liu, X. Ji, Adv. Funct. Mater. 2025, 35, 2416265.

[75] S. Wang, M. Cheng, S. Wang, W. Jiang, F. Yang, X. Shen, L. Zhang, X. Yan, B. Jiang, K. Fan, Adv. Mater. 2024, 36, 2403921.

[76] B. Chen, K. Guo, X. Zhao, Z. Liu, C. Xu, N. Zhao, F.-J. Xu, Exploration 2023, 3, 20220140.

[77] J. Ye, Y. Fan, Y. She, J. Shi, Y. Yang, X. Yuan, R. Li, J. Han, L. Liu, Y. Kang, X. Ji, Adv. Sci. 2024, 11, 2310211.

[78] J. Chen, C. Bu, Y. Lu, X. Peng, J. Yu, X. Ding, P. Yuan, S. Hong, Biomaterials 2025, 317, 123100.

[79] X. Zhao, Y. Zheng, Y. Liu, Y. Li, Z. Lin, H. Li, J. Zhang, M. Zhao, K. Zhang, Y. Li, H. Shen, N. Zhao, F.-J. Xu, ACS Nano 2024, 18, 32088.

[80] X. Zhang, Y. Lyu, J. Li, X. Yang, Z. Lan, Z. Chen, Adv. Funct. Mater. 2024, 34, 2406059.

[81] Y. Luo, X. He, Q. Du, L. Xu, J. Xu, J. Wang, W. Zhang, Y. Zhong, D. Guo, Y. Liu, X. Chen, Exploration 2024, 4, 20230134.

[82] B. Xu, Y. Cui, W. Wang, S. Li, C. Lyu, S. Wang, W. Bao, H. Wang, M. Qin, Z. Liu, W. Wei, H. Liu, Adv. Mater. 2020, 32, 2003563.

[83] Y. Yu, F. Zhang, W. Xiao, Q. Cheng, T. Li, J. Tang, W. Tao, L. Mei, ACS Nano 2024, 18, 5915.

[84] M. Zhao, P. Guan, S. Xu, H. Lu, Z. Liu, Nano Lett. 2023, 23, 8674.

[85] J. Duan, Y. Yu, Y. Li, Y. Yu, Z. Sun, Biomaterials 2013, 34, 5853.

[86] J. Lan, R. Zeng, Z. Li, X. Yang, L. Liu, L. Chen, L. Sun, Y. Shen, T. Zhang, Y. Ding, Adv. Mater. 2024, 36, 2408511.

[87] C. Yang, G. Mu, Y. Zhang, Y. Gao, W. Zhang, J. Liu, W. Zhang, P. Li, L. Yang, Z. Yang, J. Gao, J. Liu, Adv. Mater. 2022, 34, 2202625.

[88] R. Yuan, Y. Li, S. Han, X. Chen, J. Chen, J. He, H. Gao, Y. Yang, S. Yang, Y. Yang, ACS Cent. Sci. 2022, 8, 10.

[89] W. Jiao, Y. Feng, C. Liang, Q. Lu, H. Fan, X.-J. Liang, X. Liu, Nano Res. 2023, 16, 13100.

[90] E. C. Cheung, K. H. Vousden, Nat. Rev. Cancer 2022, 22, 280.

[91] H. Zhang, Z. Mao, Y. Kang, W. Zhang, L. Mei, X. Ji, Coord. Chem. Rev. 2023, 475, 214897.

[92] A. Mohapatra, P. Sathiyamoorthy, I.-K. Park, Pharmaceutics 2021, 13, 1867.

[93] C.-L. Kuo, A. Ponneri Babuharisankar, Y.-C. Lin, H.-W. Lien, Y. K. Lo, H.-Y. Chou, V. Tangeda, L.-C. Cheng, A. N. Cheng, A. Y.-L. Lee, J. Biomed. Sci. 2022, 29, 74.

[94] X. Yu, Y. Lao, X.-L. Teng, S. Li, Y. Zhou, F. Wang, X. Guo, S. Deng, Y. Chang, X. Wu, Z. Liu, L. Chen, L.-M. Lu, J. Cheng, B. Li, B. Su, J. Jiang, H.-B. Li, C. Huang, J. Yi, Q. Zou, Nat. Commun. 2018, 9, 3157.

[95] C. Zhao, H. Deng, X. Chen, Adv. Drug Delivery Rev. 2022, 188, 114456.

[96] Z. Zhou, K. Ni, H. Deng, X. Chen, Adv. Drug Delivery Rev. 2020, 158, 73.

[97] A. Patel, J. Kosanovich, S. Sansare, S. Balmuri, V. Sant, K. M. Empey, S. Sant, Bioact. Mater. 2023, 24, 124.

[98] N. M. Phan, T. L. Nguyen, J. Kim, Tissue Eng. Regener. Med. 2022, 19, 237.

[99] S. Sisakhtnezhad, M. Rahimi, S. Mohammadi, Biomed. Pharmacother. 2023, 163, 114833.

[100] T. Fang, J. Zhang, T. Zuo, G. Wu, Y. Xu, Y. Yang, J. Yang, Q. Shen, ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 31292.

[101] E. Casals, M. F. Gusta, J. Piella, G. Casals, W. Jiménez, V. Puntes, Front. Immunol. 2017, 8, 970.

[102] B. Lin, H. Chen, D. Liang, W. Lin, X. Qi, H. Liu, X. Deng, ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 11157.

[103] K. Wang, G. Rong, Y. Gao, M. Wang, J. Sun, H. Sun, X. Liao, Y. Wang, Q. Li, W. Gao, Y. Cheng, Small 2022, 18, 2203432.

[104] C. Wang, J. Wang, X. Zhang, S. Yu, D. Wen, Q. Hu, Y. Ye, H. Bomba, X. Hu, Z. Liu, G. Dotti, Z. Gu, Sci. Transl. Med. 2018, 10, eaan3682.

[105] H. Deng, W. Yang, Z. Zhou, R. Tian, L. Lin, Y. Ma, J. Song, X. Chen, Nat. Commun. 2020, 11, 4951.

[106] W. Zhang, S. Hu, J.-J. Yin, W. He, W. Lu, M. Ma, N. Gu, Y. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5860.

[107] C. Tu, H. Lu, T. Zhou, W. Zhang, L. Deng, W. Cao, Z. Yang, Z. Wang, X. Wu, J. Ding, F. Xu, C. Gao, Biomaterials 2022, 286, 121597.

[108] Y. Wu, Y. Wang, C. Zheng, C. Hu, L. Yang, Q. Kong, H. Zhang, Y. Wang, Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2305992.

[109] Y.-Q. Liu, Y. Mao, E. Xu, H. Jia, S. Zhang, V. L. Dawson, T. M. Dawson, Y.-M. Li, Z. Zheng, W. He, X. Mao, Nano Today 2021, 36, 101027.

[110] F. Li, Y. Qiu, F. Xia, H. Sun, H. Liao, A. Xie, J. Lee, P. Lin, M. Wei, Y. Shao, B. Yang, Q. Weng, D. Ling, Nano Today 2020, 35, 100925.

[111] Y. Liu, Y. Cheng, H. Zhang, M. Zhou, Y. Yu, S. Lin, B. Jiang, X. Zhao, L. Miao, C. W. Wei, Q. Liu, Y. W. Lin, Y. Du, C. J. Butch, H. Wei, Sci. Adv. 2020, 6, eabb2695.

[112] W. Mo, S. Liu, X. Zhao, F. Wei, Y. Li, X. Sheng, W. Cao, M. Ding, W. Zhang, X. Chen, L. Meng, S. Yao, W. Diao, H. Wei, H. Guo, Adv. Healthcare Mater. 2023, 12, 2300191.

[113] J. Liu, Y. Wang, W. J. Heelan, Y. Chen, Z. Li, Q. Hu, Sci. Adv. 2022, 8, eabp8798.

[114] S. Wang, R. Chen, Q. Yu, W. Huang, P. Lai, J. Tang, L. Nie, ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 45796.

[115] J. Yu, Z. Wang, J. Wang, W. Zhong, M. Ju, R. Cai, C. Qiu, X. Long, S. Yang, ChemSusChem 2020, 13, 5273.

[116] S. Koo, H. S. Sohn, T. H. Kim, S. Yang, S. Y. Jang, S. Ye, B. Choi, S. H. Kim, K. S. Park, H. M. Shin, O. K. Park, C. Kim, M. Kang, M. Soh, J. Yoo, D. Kim, N. Lee, B.-S. Kim, Y. Jung, T. Hyeon, Nat. Nanotechnol. 2023, 18, 1502.

[117] M. Li, J. Liu, L. Shi, C. Zhou, M. Zou, D. Fu, Y. Yuan, C. Yao, L. Zhang, S. Qin, M. Liu, Q. Cheng, Z. Wang, L. Wang, Bioact. Mater. 2023, 25, 95.

[118] D. Zhong, D. Zhang, W. Chen, J. He, C. Ren, X. Zhang, N. Kong, W. Tao, M. Zhou, Sci. Adv. 2021, 7, eabi9265.

[119] H.-M. Chiang, S.-Y. Chan, Y. Chu, K.-C. Wen, J. Agric. Food Chem. 2015, 63, 4551.

[120] A. T. Rahman, J. Shin, C.-H. Whang, W. Jung, D. Yoo, C. Seo, B.-K. Cho, S. Jon, ACS Nano 2023, 17, 10996.

[121] Y. Lee, H. Kim, S. Kang, J. Lee, J. Park, S. Jon, Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 7460.

[122] Z. Chen, Y. Chen, W. Hao, M. Shui, J. Zhang, H. Zhou, C. Zhang, Y. Wang, S. Wang, Adv. Healthcare Mater. 2023, 12, 2300946.

[123] Z. Zhuo, K. Guo, Y. Luo, Q. Yang, H. Wu, R. Zeng, R. Jiang, J. Li, R. Wei, Q. Lian, W. Sha, Y. Feng, H. Chen, Theranostics 2024, 14, 528.

[124] Y. Zhang, Y. Wu, B. Li, J. Tian, Free Radicals Biol. Med. 2024, 221, 283.

[125] D. Gol, O. Gok, J. Drug Delivery Sci. Technol. 2025, 104, 106577.

[126] Q.-V. Le, J. Suh, Y.-K. Oh, AAPS J. 2019, 21, 64.

[127] S. Zhang, K. Regan, J. Najera, M. W. Grinstaff, M. Datta, H. T. Nia, Trends Cancer 2023, 9, 609.

[128] H. Han, L. Xing, B.-T. Chen, Y. Liu, T.-J. Zhou, Y. Wang, L.-F. Zhang, L. Li, C.-S. Cho, H.-L. Jiang, Adv. Drug Delivery Rev. 2023, 200, 115051.

[129] Q. Chen, Q. Hu, E. Dukhovlinova, G. Chen, S. Ahn, C. Wang, E. A. Ogunnaike, F. S. Ligler, G. Dotti, Z. Gu, Adv. Mater. 2019, 31, 1900192.

[130] Y. Xiang, Q. Chen, Y. Nan, M. Liu, Z. Xiao, Y. Yang, J. Zhang, X. Ying, X. Long, S. Wang, J. Sun, Q. Huang, K. Ai, Adv. Funct. Mater. 2024, 34, 2312092.

[131] Y. He, Z. Li, C. Cong, F. Ye, J. Yang, X. Zhang, Y. Yuan, Z. Ma, K. Zhang, Y. Lin, L. Zheng, X.-J. Liang, D. Gao, ACS Nano 2021, 15, 10488.

[132] A. Yang, S. Sheng, Y. Bai, G. Xing, X. Yu, D. Zhu, L. Mei, X. Dong, F. Lv, Acta Biomater. 2022, 153, 124.

[133] V. P. Chauhan, T. Stylianopoulos, J. D. Martin, Z. Popović, O. Chen, W. S. Kamoun, M. G. Bawendi, D. Fukumura, R. K. Jain, Nat. Nanotechnol. 2012, 7, 383.

[134] Y. Liu, H. Zhao, R. Niu, B. Zhang, B. T. G. Lim, S. Song, Y. Wang, H. Zhang, Y. Zhao, Chem 2025, 11, 102297.

[135] L. Wang-Bishop, B. R. Kimmel, V. M. Ngwa, M. Z. Madden, J. J. Baljon, D. C. Florian, A. Hanna, L. E. Pastora, T. L. Sheehy, A. J. Kwiatkowski, M. Wehbe, X. Wen, K. W. Becker, K. M. Garland, J. A. Schulman, D. Shae, D. Edwards, M. M. Wolf, R. Delapp, P. P. Christov, K. E. Beckermann, J. M. Balko, W. K. Rathmell, J. C. Rathmell, J. Chen, J. T. Wilson, Sci. Immunol. 2023, 8, eadd1153.

[136] M. G. Vander Heiden, L. C. Cantley, C. B. Thompson, Science 2009, 324, 1029.

[137] Q. Cheng, X.-L. Shi, Q.-L. Li, L. Wang, Z. Wang, Adv. Sci. 2024, 11, 2305662.

[138] L. R. Tian, M. Z. Lin, H. H. Zhong, Y. J. Cai, B. Li, Z. C. Xiao, X. T. Shuai, Biomater. Sci. 2022, 10, 3892.

[139] Z. Dai, Q. Wang, J. Tang, R. Qu, M. Wu, H. Li, Y. Yang, X. Zhen, C. Yu, Biomaterials 2022, 284, 121533.

[140] H. L. Caslin, D. Abebayehu, J. A. Pinette, J. J. Ryan, Front. Physiol. 2021, 12, 688485.

[141] A. El-Kenawi, C. Gatenbee, M. Robertson-Tessi, R. Bravo, J. Dhillon, Y. Balagurunathan, A. Berglund, N. Vishvakarma, A. Ibrahim-Hashim, J. Choi, K. Luddy, R. Gatenby, S. Pilon-Thomas, A. Anderson, B. Ruffell, R. Gillies, Br. J. Cancer 2019, 121, 556.

[142] C. Ward, J. Meehan, M. E. Gray, A. F. Murray, D. J. Argyle, I. H. Kunkler, S. P. Langdon, Explor. Targeted Anti-Tumor Ther. 2020, 1, 71.

[143] S. Y. Lunt, M. G. Vander Heiden, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2011, 27, 441.

[144] M. Bosticardo, S. Ariotti, G. Losana, P. Bernabei, G. Forni, F. Novelli, Eur. J. Immunol. 2001, 31, 2829.

[145] M. J. Watson, P. D. A. Vignali, S. J. Mullett, A. E. Overacre-Delgoffe, R. M. Peralta, S. Grebinoski, A. V. Menk, N. L. Rittenhouse, K. DePeaux, R. D. Whetstone, D. A. A. Vignali, T. W. Hand, A. C. Poholek, B. M. Morrison, J. D. Rothstein, S. G. Wendell, G. M. Delgoffe, Nature 2021, 591, 645.

[146] S. Jiang, X. Chen, J. Lin, P. Huang, Adv. Mater. 2023, 35, 2207951.

[147] F. Gao, Y. Tang, W.-L. Liu, M.-Z. Zou, C. Huang, C.-J. Liu, X.-Z. Zhang, Adv. Mater. 2019, 31, 1904639.

[148] Y. Zhu, Z. Yang, Z. Dong, Y. Gong, Y. Hao, L. Tian, X. Yang, Z. Liu, L. Feng, Nano-Micro Lett. 2020, 13, 29.

[149] N. Yang, F. Gong, B. Liu, Y. Hao, Y. Chao, H. Lei, X. Yang, Y. Gong, X. Wang, Z. Liu, L. Cheng, Nat. Commun. 2022, 13, 2336.

[150] Z. Zeng, K. Pu, Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 2004397.

[151] Q. Li, L. Liu, H. Huo, L. Su, Y. Wu, H. Lin, X. Ge, J. Mu, X. Zhang, L. Zheng, J. Song, ACS Nano 2022, 16, 7947.

[152] H. Abumanhal-Masarweh, L. Koren, A. Zinger, Z. Yaari, N. Krinsky, G. Kaneti, N. Dahan, Y. Lupu-Haber, E. Suss-Toby, E. Weiss-Messer, M. Schlesinger-Laufer, J. Shainsky-Roitman, A. Schroeder, J. Controlled Release 2019, 296, 1.

[153] Y. Zhu, Z. Yang, Z. Dong, Y. Gong, Y. Hao, L. Tian, X. Yang, Z. Liu, L. Feng, Nano-Micro Lett. 2021, 13, 1.

[154] F. Gong, J. Xu, B. Liu, N. Yang, L. Cheng, P. Huang, C. Wang, Q. Chen, C. Ni, Z. Liu, Chem 2022, 8, 268.

[155] X. Tan, J. Huang, Y. Wang, S. He, L. Jia, Y. Zhu, K. Pu, Y. Zhang, X. Yang, Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 14051.

[156] Y. Hao, M. Chen, Y. Wu, Z. Dong, Y. Zhu, C. Wang, Q. Li, Z. Yang, Z. Liu, L. Feng, Chem. Eng. J. 2023, 462, 142206.

[157] T. Li, Y. Zhang, H. Li, H. Zhang, J. Xie, Z. Li, K. Zhang, Y. Yu, L. Mei, Nano Lett. 2024, 24, 12691.

[158] J. Chen, Y. Zhu, C. Wu, J. Shi, Chem. Soc. Rev. 2023, 52, 973.

[159] S. Dong, Y. Dong, T. Jia, S. Liu, J. Liu, D. Yang, F. He, S. Gai, P. Yang, J. Lin, Adv. Mater. 2020, 32, 2002439.

[160] Z. Zhou, H. Wu, R. Yang, A. Xu, Q. Zhang, J. Dong, C. Qian, M. Sun, Sci. Adv. 2020, 6, eabc4373.

[161] J. Wang, Q. Zhang, Y. Li, X. Pan, Y. Shan, J. Zhang, Chin. Chem. Lett. 2024, 35, 108746.

[162] B. Niu, K. Liao, Y. Zhou, T. Wen, G. Quan, X. Pan, C. Wu, Biomaterials 2021, 277, 121110.

[163] W. Zeng, M. Yu, T. Chen, Y. Liu, Y. Yi, C. Huang, J. Tang, H. Li, M. Ou, T. Wang, M. Wu, L. Mei, Adv. Sci. 2022, 9, e2201703.

[164] H. Lei, Q. Li, G. Li, T. Wang, X. Lv, Z. Pei, X. Gao, N. Yang, F. Gong, Y. Yang, G. Hou, M. Chen, J. Ji, Z. Liu, L. Cheng, Bioact. Mater. 2024, 31, 53.

[165] X. Zhao, K. Guo, K. Zhang, S. Duan, M. Chen, N. Zhao, F. Xu, Adv. Mater. 2022, 34, 2108263.

[166] Z. Zhou, H. Liang, R. Yang, Y. Yang, J. Dong, Y. Di, M. Sun, Angew. Chem. 2022, 61, e202202843.

[167] M. Shimoda, T. Ohtsuka, Y. Okada, Y. Kanai, Pathol. Int. 2021, 71, 1.

[168] Y. Shi, X. Ma, G. Fang, X. Tian, C. Ge, NanoImpact 2021, 21, 100293.

[169] A. B. Engin, D. Nikitovic, M. Neagu, P. Henrich-Noack, A. O. Docea, M. I. Shtilman, K. Golokhvast, A. M. Tsatsakis, Part. Fibre Toxicol. 2017, 14, 22.

[170] Y. Lyu, Q. Xiao, L. Yin, L. Yang, W. He, Signal. Transduction Targeted Ther. 2019, 4, 26.

[171] M. Hashimoto, J. I. Sasaki, S. Yamaguchi, K. Kawai, H. Kawakami, Y. Iwasaki, S. Imazato, J. Dent. Res. 2015, 94, 1085.

[172] T. Gao, Z. Zhang, S. Liang, S. Fu, W. Mu, L. Guan, Y. Liu, Q. Chu, Y. Fang, Y. Liu, N. Zhang, Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2100437.

[173] M. Karnebogen, D. Singer, M. Kallerhoff, R. H. Ringert, Thermochim. Acta 1993, 229, 147.

[174] T. Seki, Y. Yang, X. Sun, S. Lim, S. Xie, Z. Guo, W. Xiong, M. Kuroda, H. Sakaue, K. Hosaka, X. Jing, M. Yoshihara, L. Qu, X. Li, Y. Chen, Y. Cao, Nature 2022, 608, 421.

[175] H. Wang, M. Ulgen, M. Trajkovski, FEBS J. 2024, 291, 832.

[176] Z. Chen, L. Meng, J. Zhang, X. Zhang, Front. Immunol. 2023, 14, 1094009.

[177] F. Ito, T. D. Vardam, M. M. Appenheimer, K. H. Eng, S. O. Gollnick, J. B. Muhitch, S. S. Evans, Int. J. Hyperthermia 2019, 36, 22.

[178] Y. Hou, Z. Sun, W. Rao, J. Liu, Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2018, 14, 493.

[179] D. Di, Z. He, Z. Sun, J. Liu, Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2012, 8, 1233.

[180] X. Dai, X. Zhao, Y. Liu, B. Chen, X. Ding, N. Zhao, F. J. Xu, Small 2021, 17, e2006004.

[181] L. Liu, Y. Wu, J. Ye, Q. Fu, L. Su, Z. Wu, J. Feng, Z. Chen, J. Song, Chem 2022, 8, 2990.

RIGHTS & PERMISSIONS

2025 The Author(s). BMEMat published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Shandong University.