Principles of lipid nanoparticle design for mRNA delivery

Abstract

mRNA therapeutics have significantly evolved within the life sciences, particularly in applications such as vaccines, tumor immunotherapy, protein replacement, gene editing, and monoclonal antibody therapy. To fully realize the potential of mRNA drugs and mitigate the adverse effects, substantial vector materials have been developed for delivery of these pharmaceutical agents. Lipid nanoparticles (LNPs) represent the most clinically advanced mRNA carriers, recognized by U.S. Food and Drug Administration approved mRNA vaccines and numerous clinical trials. Diverse therapeutic applications necessitate tailored design of LNPs. Herein, we outline the principles of LNP design for mRNA delivery, focusing specifically on their effectiveness, targeting capabilities, safety profiles, and nanoparticle stability. Additionally, we present the latest advancements in mRNA-LNP technology. This review aims to elucidate the benefits and design principles of LNP delivery systems for mRNA therapeutics, providing insights into breakthroughs and innovative ideas for further enhancing these advantages. These summaries are dedicated to promoting the broader applications of LNP-mRNA drugs, aiming to advance the treatment of serious diseases in an effective and safe manner.

Keywords

delivery effectiveness / lipid nanoparticles / mRNA delivery / safety profiles / stability / targeting strategies

References

[1] N. Pardi, M. J. Hogan, R. S. Pelc, H. Muramatsu, H. Andersen, C. R. DeMaso, K. A. Dowd, L. L. Sutherland, R. M. Scearce, R. Parks, W. Wagner, A. Granados, J. Greenhouse, M. Walker, E. Willis, J. S. Yu, C. E. McGee, G. D. Sempowski, B. L. Mui, Y. K. Tam, Y. J. Huang, D. Vanlandingham, V. M. Holmes, H. Balachandran, S. Sahu, M. Lifton, S. Higgs, S. E. Hensley, T. D. Madden, M. J. Hope, K. Karikó, S. Santra, B. S. Graham, M. G. Lewis, T. C. Pierson, B. F. Haynes, D. Weissman, Nature 2017, 543, 248.

[2] P. S. Kowalski, A. Rudra, L. Miao, D. G. Anderson, Mol. Ther. 2019, 27, 710.

[3] H. H. Wei, L. L. Zheng, Z. F. Wang, Fundam. Res. 2023, 3, 749.

[4] Z. Trepotec, E. Lichtenegger, C. Plank, M. K. Aneja, C. Rudolph, Mol. Ther. 2019, 27, 794.

[5] N. Pardi, M. J. Hogan, F. W. Porter, D. Weissman, Nat. Rev. Drug Discovery 2018, 17, 261.

[6] D. Bitounis, E. Jacquinet, M. A. Rogers, M. M. Amiji, Nat. Rev. Drug Discovery 2024, 23, 281.

[7] A. Wadhwa, A. Aljabbari, A. Lokras, C. Foged, A. Thakur, Pharmaceutics 2020, 12, 102.

[8] Z. Zhang, L. Wang, X. Ma, H. Wang, J. Pharm. Anal., 2023. https://doi.org/10.1016/j.jpha.2023.12.012

[9] L. Yang, L. M. Gong, P. Wang, X. H. Zhao, F. Zhao, Z. J. Zhang, Y. F. Li, W. Huang, Pharmaceutics 2022, 14, 2682.

[10] H. Y. Yong, L. X. Lin, Z. L. Li, R. Guo, C. F. Wang, S. Liu, D. Z. Zhou, Nano Lett. 2024, 24, 9368.

[11] S. Liu, D. Zhou, J. Yang, H. Zhou, J. Chen, T. Guo, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5102.

[12] S. Liu, X. Wang, X. L. Yu, Q. Cheng, L. T. Johnson, S. Chatterjee, D. Zhang, S. M. Lee, Y. H. Sun, T. C. Lin, J. L. Liu, D. J. Siegwart, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 21321.

[13] C. H. Bai, C. Wang, Y. Lu, Small 2023, 19, 2303713.

[14] S. Salunkhe, Dheeraj, M. Basak, D. Chitkara, A. Mittal, J. Controlled Release 2020, 326, 599.

[15] E. Kon, N. Ad-El, I. Hazan-Halevy, L. Stotsky-Oterin, D. Peer, Nat. Rev. Clin. Oncol. 2023, 20, 739.

[16] N. Chaudhary, D. Weissman, K. A. Whitehead, Nat. Rev. Drug Discovery 2021, 20, 817.

[17] F. P. Polack, S. J. Thomas, N. Kitchin, J. Absalon, A. Gurtman, S. Lockhart, J. L. Perez, G. Perez Marc, E. D. Moreira, C. Zerbini, R. Bailey, K. A. Swanson, S. Roychoudhury, K. Koury, P. Li, W. V. Kalina, D. Cooper, R. W. Frenck, , L. L. Hammitt, O. Tureci, H. Nell, A. Schaefer, S. Unal, D. B. Tresnan, S. Mather, P. R. Dormitzer, U. Sahin, K. U. Jansen, W. C. Gruber, C. C. T. Grp, N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603.

[18] L. R. Baden, H. M. El Sahly, B. Essink, K. Kotloff, S. Frey, R. Novak, D. Diemert, S. A. Spector, N. Rouphael, C. B. Creech, J. McGettigan, S. Khetan, N. Segall, J. Solis, A. Brosz, C. Fierro, H. Schwartz, K. Neuzil, L. Corey, P. Gilbert, H. Janes, D. Follmann, M. Marovich, J. Mascola, L. Polakowski, J. Ledgerwood, B. S. Graham, H. Bennett, R. Pajon, C. Knightly, B. Leav, W. Deng, H. Zhou, S. Han, M. Ivarsson, J. Miller, T. Zaks, C. S. Grp, N. Engl. J. Med. 2021, 384, 403.

[19] Z. Wang, K. Cui, C. Ulrich, X. Zhang, Exploration 2022, 2, 20210082.

[20] B. B. Chen, M. L. Liu, C. Z. Huang, J. Pharm. Anal. 2021, 11, 129.

[21] C. S. Jiang, K. C. Jiang, X. W. Li, N. Zhang, W. H. Zhu, L. S. Meng, Y. M. Zhang, S. M. Lu, J. Pharm. Anal. 2023, 13, 1.

[22] Y. Zong, Y. Lin, T. Wei, Q. Cheng, Adv. Mater. 2023, 35, 2303261.

[23] L. J. Kubiatowicz, A. Mohapatra, N. Krishnan, R. H. Fang, L. Zhang, Exploration 2022, 2, 20210217.

[24] M. G. Alameh, I. Tombácz, E. Bettini, K. Lederer, S. Ndeupen, C. Sittplangkoon, J. R. Wilmore, B. T. Gaudette, O. Y. Soliman, M. Pine, P. Hicks, T. B. Manzoni, J. J. Knox, J. L. Johnson, D. Laczkó, H. Muramatsu, B. Davis, W. Z. Meng, A. M. Rosenfeld, S. Strohmeier, P. J. C. Lin, B. L. Mui, Y. K. Tam, K. Karikó, A. Jacquet, F. Krammer, P. Bates, M. P. Cancro, D. Weissman, E. T. L. Prak, D. Allman, B. Z. Igyartó, M. Locci, N. Pardi, Immunity 2021, 54, 2877.

[25] P. Sharma, D. Hoorn, A. Aitha, D. Breier, D. Peer, Adv. Drug Delivery Rev. 2024, 205, 115175.

[26] P. Zhu, S. Y. Li, J. Ding, Z. Fei, S.-N. Sun, Z. H. Zheng, D. Wei, J. Jiang, J. L. Miao, S.-Z. Li, X. Luo, K. Zhang, B. Wang, K. Zhang, S. Pu, Q. T. Wang, X.-Y. Zhang, G. L. Wen, J. O. Liu, J. T. August, H. Bian, Z.-N. Chen, Y.-W. He, J. Pharm. Anal. 2023, 13, 616.

[27] K. Sinha, S. S. Chaudhury, P. Sharma, B. Ruidas, J. Pharm. Anal. 2021, 11, 529.

[28] F. Zhou, L. Huang, S. Li, W. Yang, F. Chen, Z. Cai, X. Liu, W. Xu, V. P. Lehto, U. Lächelt, R. Huang, Y. Shi, T. Lammers, W. Tao, Z. P. Xu, E. Wagner, Z. Xu, H. Yu, Exploration 2023, 4, 20210146.

[29] Z. Xu, Q. Wang, H. Zhong, Y. Jiang, X. Shi, B. Yuan, N. Yu, S. Zhang, X. Yuan, S. Guo, Y. Yang, Exploration 2022, 2, 20210081.

[30] S. Guo, K. Li, B. Hu, C. Li, M. Zhang, A. Hussain, X. Wang, Q. Cheng, F. Yang, K. Ge, J. Zhang, J. Chang, X.-J. Liang, Y. Weng, Y. Huang, Exploration 2021, 1, 35.

[31] T. S. Zimmermann, A. C. H. Lee, A. Akinc, B. Bramlage, D. Bumcrot, M. N. Fedoruk, J. Harborth, J. A. Heyes, L. B. Jeffs, M. John, A. D. Judge, K. Lam, K. McClintock, L. V. Nechev, L. R. Palmer, T. Racie, I. Röhl, S. Seiffert, S. Shanmugam, V. Sood, J. Soutschek, I. Toudjarska, A. J. Wheat, E. Yaworski, W. Zedalis, V. Koteliansky, M. Manoharan, H. P. Vornlocher, I. MacLachlan, Nature 2006, 441, 111.

[32] D. Adams, A. Gonzalez-Duarte, W. D. O'Riordan, C. C. Yang, M. Ueda, A. V. Kristen, I. Tournev, H. H. Schmidt, T. Coelho, J. L. Berk, K. P. Lin, G. Vita, S. Attarian, V. Plante-Bordeneuve, M. M. Mezei, J. M. Campistol, J. Buades, T. H. Brannagan, , B. J. Kim, J. Oh, Y. Parman, Y. Sekijima, P. N. Hawkins, S. D. Solomon, M. Polydefkis, P. J. Dyck, P. J. Gandhi, S. Goyal, J. Chen, A. L. Strahs, S. V. Nochur, M. T. Sweetser, P. P. Garg, A. K. Vaishnaw, J. A. Gollob, O. B. Suhr, N. Engl. J. Med. 2018, 379, 11.

[33] Y. T. Ma, S. Y. Li, X. Lin, Y. P. Chen, Exploration 2024, 20230147.

[34] X. Hou, T. Zaks, R. Langer, Y. Dong, Nat. Rev. Mater. 2021, 6, 1078.

[35] C. H. Albertsen, J. A. Kulkarni, D. Witzigmann, M. Lind, K. Petersson, J. B. Simonsen, Adv. Drug Delivery Rev. 2022, 188, 114416.

[36] P. L. Felgner, T. R. Gadek, M. Holm, R. Roman, H. W. Chan, M. Wenz, J. P. Northrop, G. M. Ringold, M. Danielsen, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1987, 84, 7413.

[37] E. Samaridou, J. Heyes, P. Lutwyche, Adv. Drug Delivery Rev. 2020, 154, 37.

[38] S. Guan, J. Rosenecker, Gene Ther. 2017, 24, 133.

[39] I. M. Hafez, N. Maurer, P. R. Cullis, Gene Ther. 2001, 8, 1188.

[40] Y. Li, R. Li, A. Chakraborty, R. Ogurlu, X. Zhao, J. Chen, Q. Xu, Bioconjugate Chem. 2020, 31, 1835.

[41] Y. Xu, A. Golubovic, S. Xu, A. Pan, B. Li, J. Mater. Chem. 2023, 11, 6527.

[42] Y. Zhang, C. Sun, C. Wang, K. E. Jankovic, Y. Dong, Chem. Rev. 2021, 121, 12181.

[43] M. D. Buschmann, M. J. Carrasco, S. Alishetty, M. Paige, M. G. Alameh, D. Weissman, Vaccines 2021, 9, 65.

[44] P. Patel, N. M. Ibrahim, K. Cheng, Trends Pharmacol. Sci. 2021, 42, 448.

[45] G. Sahay, D. Y. Alakhova, A. V. Kabanov, J. Controlled Release 2010, 145, 182.

[46] S. Patel, J. Kim, M. Herrera, A. Mukherjee, A. V. Kabanov, G. Sahay, Adv. Drug Delivery Rev. 2019, 144, 90.

[47] M. Jayaraman, S. M. Ansell, B. L. Mui, Y. K. Tam, J. Chen, X. Du, D. Butler, L. Eltepu, S. Matsuda, J. K. Narayanannair, K. G. Rajeev, I. M. Hafez, A. Akinc, M. A. Maier, M. A. Tracy, P. R. Cullis, T. D. Madden, M. Manoharan, M. J. Hope, Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 8529.

[48] S. Sabnis, E. S. Kumarasinghe, T. Salerno, C. Mihai, T. Ketova, J. J. Senn, A. Lynn, A. Bulychev, I. McFadyen, J. Chan, O. Almarsson, M. G. Stanton, K. E. Benenato, Mol. Ther. 2018, 26, 1509.

[49] M. A. Maier, M. Jayaraman, S. Matsuda, J. Liu, S. Barros, W. Querbes, Y. K. Tam, S. M. Ansell, V. Kumar, J. Qin, X. Zhang, Q. Wang, S. Panesar, R. Hutabarat, M. Carioto, J. Hettinger, P. Kandasamy, D. Butler, K. G. Rajeev, B. Pang, K. Charisse, K. Fitzgerald, B. L. Mui, X. Du, P. Cullis, T. D. Madden, M. J. Hope, M. Manoharan, A. Akinc, Mol. Ther. 2013, 21, 1570.

[50] K. T. Love, K. P. Mahon, C. G. Levins, K. A. Whitehead, W. Querbes, J. R. Dorkin, J. Qin, W. Cantley, L. L. Qin, T. Racie, M. Frank-Kamenetsky, K. N. Yip, R. Alvarez, D. W. Y. Sah, A. de Fougerolles, K. Fitzgerald, V. Koteliansky, A. Akinc, R. Langer, D. G. Anderson, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010, 107, 1864.

[51] K. A. Hajj, R. L. Ball, S. B. Deluty, S. R. Singh, D. Strelkova, C. M. Knapp, K. A. Whitehead, Small 2019, 15, 1805097.

[52] Y. Dong, K. T. Love, J. R. Dorkin, S. Sirirungruang, Y. Zhang, D. Chen, R. L. Bogorad, H. Yin, Y. Chen, A. J. Vegas, C. A. Alabi, G. Sahay, K. T. Olejnik, W. Wang, A. Schroeder, A. K. R. Lytton-Jean, D. J. Siegwart, A. Akinc, C. Barnes, S. A. Barros, M. Carioto, K. Fitzgerald, J. Hettinger, V. Kumar, T. I. Novobrantseva, J. Qin, W. Querbes, V. Koteliansky, R. Langer, D. G. Anderson, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2014, 111, 3955.

[53] K. Zhou, L. H. Nguyen, J. B. Miller, Y. Yan, P. Kos, H. Xiong, L. Li, J. Hao, J. T. Minnig, H. Zhu, D. J. Siegwart, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2016, 113, 520.

[54] B. Li, X. Luo, B. Deng, J. Wang, D. W. McComb, Y. Shi, K. M. L. Gaensler, X. Tan, A. L. Dunn, B. A. Kerlin, Y. Dong, Nano Lett. 2015, 15, 8099.

[55] X. Zhang, W. Zhao, G. N. Nguyen, C. Zhang, C. Zeng, J. Yan, S. Du, X. Hou, W. Li, J. Jiang, B. Deng, D. W. McComb, R. Dorkin, A. Shah, L. Barrera, F. Gregoire, M. Singh, D. Chen, D. E. Sabatino, Y. Dong, Sci. Adv. 2020, 6, eabc2315.

[56] K. J. Kauffman, J. R. Dorkin, J. H. Yang, M. W. Heartlein, F. DeRosa, F. F. Mir, O. S. Fenton, D. G. Anderson, Nano Lett. 2015, 15, 7300.

[57] K. A. Whitehead, J. R. Dorkin, A. J. Vegas, P. H. Chang, O. Veiseh, J. Matthews, O. S. Fenton, Y. Zhang, K. T. Olejnik, V. Yesilyurt, D. Chen, S. Barros, B. Klebanov, T. Novobrantseva, R. Langer, D. G. Anderson, Nat. Commun. 2014, 5, 4277.

[58] J. R. Melamed, K. A. Hajj, N. Chaudhary, D. Strelkova, M. L. Arral, N. Pardi, M. G. Alameh, J. B. Miller, L. Farbiak, D. J. Siegwart, D. Weissman, K. A. Whitehead, J. Controlled Release 2022, 341, 206.

[59] Q. Cheng, T. Wei, Y. M. Jia, L. Farbiak, K. J. Zhou, S. Y. Zhang, Y. L. Wei, H. Zhu, D. J. Siegwart, Adv. Mater. 2018, 30, 1805308.

[60] S. He, S. Liu, J. Controlled Release 2024, 365, 919.

[61] I. Koltover, T. Salditt, J. O. Rädler, C. R. Safinya, Science 1998, 281, 78.

[62] R. Kanasty, J. R. Dorkin, A. Vegas, D. Anderson, Nat. Mater. 2013, 12, 967.

[63] J. A. Kulkarni, D. Witzigmann, J. Leung, Y. Y. C. Tam, P. R. Cullis, Nanoscale 2019, 11, 21733.

[64] M. P. Lokugamage, C. D. Sago, Z. Can, B. R. Krupczak, J. E. Dahlman, Adv. Mater. 2019, 31, 1902251.

[65] R. Zhang, R. El-Mayta, T. J. Murdoch, C. C. Warzecha, M. M. Billingsley, S. J. Shepherd, N. Gong, L. Wang, J. M. Wilson, D. Lee, M. J. Mitchell, Biomater. Sci. 2021, 9, 1449.

[66] M. Gomi, Y. Sakurai, M. Sato, H. Tanaka, Y. Miyatake, K. Fujiwara, M. Watanabe, S. Shuto, Y. Nakai, K. Tange, H. Hatakeyama, H. Akita, Adv. Healthcare Mater. 2023, 12, 2202528.

[67] S. Liu, Q. Cheng, T. Wei, X. Yu, L. T. Johnson, L. Farbiak, D. J. Siegwart, Nat. Mater. 2021, 20, 701.

[68] S. Patel, N. Ashwanikumar, E. Robinson, Y. Xia, C. Mihai, J. P. Griffith, , S. Hou, A. A. Esposito, T. Ketova, K. Welsher, J. L. Joyal, O. Almarsson, G. Sahay, Nat. Commun. 2020, 11, 983.

[69] B. Golba, M. Soete, Z. F. Zhong, N. Sanders, F. E. Du Prez, H. A. Houck, B. G. De Geest, Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202301102.

[70] C. Wang, Y. B. Zhang, Y. Z. Dong, Acc. Chem. Res. 2021, 54, 4283.

[71] J. Kim, Y. Eygeris, M. Gupta, G. Sahay, Adv. Drug Delivery Rev. 2021, 170, 83.

[72] C. Meng, Z. Chen, G. Li, T. Welte, H. Shen, Adv. Ther. 2021, 4, 2000099.

[73] H. Takahashi, K. Sinoda, I. Hatta, Biochim. Biophys. Acta, Gen. Subj. 1996, 1289, 209.

[74] S. K. Patel, M. M. Billingsley, C. Frazee, X. Han, K. L. Swingle, J. Qin, M.-G. Alameh, K. Wang, D. Weissman, M. J. Mitchell, J. Controlled Release 2022, 347, 521.

[75] K. Paunovska, A. J. D. S. Sanchez, C. D. Sago, Z. Gan, M. P. Lokugamage, F. Z. Islam, S. Kalathoor, B. R. Krupczak, J. E. Dahlman, Adv. Mater. 2019, 31, 1807748.

[76] F. Sebastiani, M. Y. Arteta, M. Lerche, L. Porcar, C. Lang, R. A. Bragg, C. S. Elmore, V. R. Krishnamurthy, R. A. Russell, T. Darwish, H. Pichler, S. Waldie, M. Moulin, M. Haertlein, V. T. Forsyth, L. Lindfors, M. Cardenas, ACS Nano 2021, 15, 6709.

[77] H. Tang, Y. Zhang, T. Yang, C. Wang, Y. Zhu, L. Qiu, J. Liu, Y. Song, L. Zhou, J. Zhang, Y. K. Wong, Y. Liu, C. Xu, H. Wang, J. Wang, Nat. Nanotechnol. 2023, 18, 1067.

[78] S. Du, W. Li, Y. Zhang, Y. Xue, X. Hou, J. Yan, J. Cheng, B. Deng, D. W. McComb, J. Lin, H. Zeng, X. Cheng, D. J. Irvine, R. Weiss, Y. Dong, Adv. Sci. 2023, 10, 2300188.

[79] T. Suzuki, Y. Suzuki, T. Hihara, K. Kubara, K. Kondo, K. Hyodo, K. Yamazaki, T. Ishida, H. Ishihara, Int. J. Pharm. 2020, 588, 119792.

[80] N. M. Belliveau, J. Huft, P. J. C. Lin, S. Chen, A. K. K. Leung, T. J. Leaver, A. W. Wild, J. B. Lee, R. J. Taylor, Y. K. Tam, C. L. Hansen, P. R. Cullis, Mol. Ther.-Nucleic Acids 2012, 1, e37.

[81] J. S. Suk, Q. Xu, N. Kim, J. Hanes, L. M. Ensign, Adv. Drug Delivery Rev. 2016, 99, 28.

[82] M. Ibrahim, E. Ramadan, N. E. Elsadek, S. E. Emam, T. Shimizu, H. Ando, Y. Ishima, O. H. Elgarhy, H. A. Sarhan, A. K. Hussein, T. Ishida, J. Controlled Release 2022, 351, 215.

[83] P. Harvie, F. M. P. Wong, M. B. Bally, J. Pharm. Sci. 2000, 89, 652.

[84] L. Y. Song, Q. F. Ahkong, Q. Rong, Z. Wang, S. Ansell, M. J. Hope, B. Mui, Biochim. Biophys. Acta 2002, 1558, 1.

[85] B. L. Mui, Y. K. Tam, M. Jayaraman, S. M. Ansell, X. Du, Y. Y. C. Tam, P. J. C. Lin, S. Chen, J. K. Narayanannair, K. G. Rajeev, M. Manoharan, A. Akinc, M. A. Maier, P. Cullis, T. D. Madden, M. J. Hope, Mol. Ther.-Nucleic Acids 2013, 2, e139.

[86] M. Gautam, A. Jozic, G. L. Su, M. Herrera-Barrera, A. Curtis, S. Arrizabalaga, W. Tschetter, R. C. Ryals, G. Sahay, Nat. Commun. 2023, 14, 6468.

[87] D. Shi, D. Beasock, A. Fessler, J. Szebeni, J. Y. Ljubimova, K. A. Afonin, M. A. Dobrovolskaia, Adv. Drug Delivery Rev. 2022, 180, 114079.

[88] Y. Ju, W. S. Lee, E. H. Pilkington, H. G. Kelly, S. Li, K. J. Selva, K. M. Wragg, K. Subbarao, T. H. O. Nguyen, L. C. Rowntree, L. F. Allen, K. Bond, D. A. Williamson, N. P. Truong, M. Plebanski, K. Kedzierska, S. Mahanty, A. W. Chung, F. Caruso, A. K. Wheatley, J. A. Juno, S. J. Kent, ACS Nano 2022, 16, 11769.

[89] T. Ishida, K. Masuda, T. Ichikawa, M. Ichihara, K. Irimura, H. Kiwada, Int. J. Pharm. 2003, 255, 167.

[90] T. Ishida, M. Ichihara, X. Wang, K. Yamamoto, J. Kimura, E. Majima, H. Kiwada, J. Controlled Release 2006, 112, 15.

[91] G. Besin, J. Milton, S. Sabnis, R. Howell, C. Mihai, K. Burke, K. E. Benenato, M. Stanton, P. Smith, J. Senn, S. Hoge, ImmunoHorizons 2019, 3, 282.

[92] S. S. Nogueira, A. Schlegel, K. Maxeiner, B. Weber, M. Barz, M. A. Schroer, C. E. Blanchet, D. I. Svergun, S. Ramishetti, D. Peer, P. Langguth, U. Sahin, H. Haas, ACS Appl. Nano Mater. 2020, 3, 10634.

[93] D. D. Kang, X. C. Hou, L. M. Wang, Y. E. Xue, H. Y. Li, Y. C. Zhong, S. Y. Wang, B. B. Deng, D. W. McComb, Y. Z. Dong, Bioact. Mater. 2024, 37, 86.

[94] Y. H. Weng, C. H. Li, T. R. Yang, B. Hu, M. J. Zhang, S. Guo, H. H. Xiao, X. J. Liang, Y. Y. Huang, Biotechnol. Adv. 2020, 40, 107534.

[95] M. Qiu, Y. M. Li, H. Bloomer, Q. B. Xu, Acc. Chem. Res. 2021, 54, 4001.

[96] D. Witzigmann, J. A. Kulkarni, J. Leung, S. Chen, P. R. Cullis, R. van der Meel, Adv. Drug Delivery Rev. 2020, 159, 344.

[97] S. A. Dilliard, Q. Cheng, D. J. Siegwart, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2021, 118, e2109256118.

[98] S. A. Dilliard, D. J. Siegwart, Nat. Rev. Mater. 2023, 8, 282.

[99] A. Akinc, M. A. Maier, M. Manoharan, K. Fitzgerald, M. Jayaraman, S. Barros, S. Ansell, X. Du, M. J. Hope, T. D. Madden, B. L. Mui, S. C. Semple, Y. K. Tam, M. Ciufolini, D. Witzigmann, J. A. Kulkarni, R. van der Meel, P. R. Cullis, Nat. Nanotechnol. 2019, 14, 1084.

[100] J. Ren, N. Andrikopoulos, K. Velonia, H. Tang, R. Cai, F. Ding, P. C. Ke, C. Chen, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 9184.

[101] L. T. Johnson, D. Zhang, K. Zhou, S. M. Lee, S. Liu, S. A. Dilliard, L. Farbiak, S. Chatterjee, Y. H. Lin, D. J. Siegwart, Mol. Pharmaceutics 2022, 19, 3973.

[102] L. Miao, J. Lin, Y. Huang, L. Li, D. Delcassian, Y. Ge, Y. Shi, D. G. Anderson, Nat. Commun. 2020, 11, 2424.

[103] D. Sun, Z.-R. Lu, Pharm. Res. 2023, 40, 27.

[104] S. Wu, L. Lin, L. Shi, S. Liu, Wiley Interdiscip. Rev.: Nanomed. Nanobiotechnol. 2024, 16, e1978.

[105] K. Su, L. Shi, T. Sheng, X. Yan, L. Lin, C. Meng, S. Wu, Y. Chen, Y. Zhang, C. Wang, Z. Wang, J. Qiu, J. Zhao, T. Xu, Y. Ping, Z. Gu, S. Liu, Nat. Commun. 2024, 15, 5659.

[106] X. Y. Zhang, K. X. Su, S. Q. Wu, L. X. Lin, S. He, X. X. Yan, L. Shi, S. Liu, Angew. Chem., Int. Ed. 2024, 63, e202405444.

[107] Q. Cheng, T. Wei, L. Farbiak, L. T. Johnson, S. A. Dilliard, D. J. Siegwart, Nat. Nanotechnol. 2020, 15, 313.

[108] Y. Cao, Z. He, Q. Chen, X. He, L. Su, W. Yu, M. Zhang, H. Yang, X. Huang, J. Li, Nano Lett. 2022, 22, 6580.

[109] S. Luozhong, Z. Yuan, T. Sarmiento, Y. Chen, W. Gu, C. McCurdy, W. Gao, R. Li, S. Wilkens, S. Jiang, Nano Lett. 2022, 22, 8304.

[110] E. Álvarez-Benedicto, Z. Tian, S. Chatterjee, D. Orlando, M. Kim, E. D. Guerrero, X. Wang, D. J. Siegwart, Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202310395.

[111] S. K. Patel, M. M. Billingsley, A. J. Mukalel, A. S. Thatte, A. G. Hamilton, N. Gong, R. El-Mayta, H. C. Safford, M. Merolle, M. J. Mitchell, Theranostics 2024, 14, 1.

[112] C. Wang, C. Zhao, W. Wang, X. Liu, H. Deng, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2023, 120, e2311276120.

[113] M. Kim, M. Jeong, S. Hur, Y. Cho, J. Park, H. Jung, Y. Seo, H. A. Woo, K. T. Nam, K. Lee, H. Lee, Sci. Adv. 2021, 7, eabf4398.

[114] M. Lauss, M. Donia, I. M. Svane, G. Jönsson, Clin. Cancer Res. 2022, 28, 1751.

[115] M. D. Brown, A. G. Schätzlein, I. F. Uchegbu, Int. J. Pharm. 2001, 229, 1.

[116] R. Zhang, S. Shao, Y. Piao, J. Xiang, X. Wei, Z. Zhang, Z. Zhou, J. Tang, N. Qiu, X. Xu, Y. Liu, Y. Shen, Adv. Mater. 2023, 35, e2303614.

[117] X. Yu, S. Liu, Q. Cheng, T. Wei, S. Lee, D. Zhang, D. J. Siegwart, Adv. Healthcare Mater. 2020, 9, e1901487.

[118] H. Ni, M. Z. C. Hatit, K. Zhao, D. Loughrey, M. P. Lokugamage, H. E. Peck, A. Del Cid, A. Muralidharan, Y. Kim, P. J. Santangelo, J. E. Dahlman, Nat. Commun. 2022, 13, 4766.

[119] X. Zhao, J. Chen, M. Qiu, Y. Li, Z. Glass, Q. Xu, Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 20083.

[120] M. Qiu, Z. Glass, J. Chen, M. Haas, X. Jin, X. Zhao, X. Rui, Z. Ye, Y. Li, F. Zhang, Q. Xu, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2021, 118, e2020401118.

[121] M. Qiu, Y. Tang, J. Chen, R. Muriph, Z. Ye, C. Huang, J. Evans, E. P. Henske, Q. Xu, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2022, 119, e2116271119.

[122] Y. Xu, Y. Hu, H. Xia, S. Zhang, H. Lei, B. Yan, Z. X. Xiao, J. Chen, J. Pang, G. F. Zha, Adv. Healthcare Mater. 2024, 13, e2302691.

[123] O. S. Fenton, K. J. Kauffman, J. C. Kaczmarek, R. L. McClellan, S. Jhunjhunwala, M. W. Tibbitt, M. D. Zeng, E. A. Appel, J. R. Dorkin, F. F. Mir, J. H. Yang, M. A. Oberli, M. W. Heartlein, F. DeRosa, R. Langer, D. G. Anderson, Adv. Mater. 2017, 29, 1606944.

[124] W. Cai, T. Luo, X. Chen, L. Mao, M. Wang, Adv. Funct. Mater. 2022, 32, 2204947.

[125] A. M. Snowman, S. H. Snyder, J. Allergy Clin. Immunol. 1990, 86, 1025.

[126] F. Ma, L. Yang, Z. Sun, J. Chen, X. Rui, Z. Glass, Q. Xu, Sci. Adv. 2020, 6, eabb4429.

[127] X. Huang, F. Venet, Y. L. Wang, A. Lepape, Z. Yuan, Y. Chen, R. Swan, H. Kherouf, G. Monneret, C. S. Chung, A. Ayala, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009, 106, 6303.

[128] X. Hou, X. Zhang, W. Zhao, C. Zeng, B. Deng, D. W. McComb, S. Du, C. Zhang, W. Li, Y. Dong, Nat. Nanotechnol. 2020, 15, 41.

[129] E. Alvarez-Benedicto, L. Farbiak, M. M. Ramirez, X. Wang, L. T. Johnson, O. Mian, E. D. Guerrero, D. J. Siegwart, Biomater. Sci. 2022, 10, 549.

[130] S. T. LoPresti, M. L. Arral, N. Chaudhary, K. A. Whitehead, J. Controlled Release 2022, 345, 819.

[131] J. B. Miller, S. Zhang, P. Kos, H. Xiong, K. Zhou, S. S. Perelman, H. Zhu, D. J. Siegwart, Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 1059.

[132] R. Pattipeiluhu, G. Arias-Alpizar, G. Basha, K. Y. T. Chan, J. Bussmann, T. H. Sharp, M.-A. Moradi, N. Sommerdijk, E. N. Harris, P. R. Cullis, A. Kros, D. Witzigmann, F. Campbell, Adv. Mater. 2022, 34, 2201095.

[133] M. Jeong, Y. Lee, J. Park, H. Jung, H. Lee, Adv. Drug Delivery Rev. 2023, 200, 114990.

[134] R. L. Ball, K. A. Hajj, J. Vizelman, P. Bajaj, K. A. Whitehead, Nano Lett. 2018, 18, 3814.

[135] Z. Gan, M. P. Lokugamage, M. Z. C. Hatit, D. Loughrey, K. Paunovska, M. Sato, A. Cristian, J. E. Dahlman, Bioeng. Transl. Med. 2020, 5, e10161.

[136] N. Meng, D. Grimm, Signal Transduction Targeted Ther. 2021, 6, 206.

[137] J. Luo, H. Y. Yang, B. L. Song, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020, 21, 225.

[138] K. Paunovska, C. J. Gil, M. P. Lokugamage, C. D. Sago, M. Sato, G. N. Lando, M. G. Castro, A. V. Bryksin, J. E. Dahlman, ACS Nano 2018, 12, 8341.

[139] S. C. Oostindie, G. A. Lazar, J. Schuurman, P. W. H. Parren, Nat. Rev. Drug Discovery 2022, 21, 715.

[140] H. Parhiz, V. V. Shuvaev, N. Pardi, M. Khoshnejad, R. Y. Kiseleva, J. S. Brenner, T. Uhler, S. Tuyishime, B. L. Mui, Y. K. Tam, T. D. Madden, M. J. Hope, D. Weissman, V. R. Muzykantov, J. Controlled Release 2018, 291, 106.

[141] Q. Li, C. Chan, N. Peterson, R. N. Hanna, A. Alfaro, K. L. Allen, H. Wu, W. F. Dall'Acqua, M. J. Borrok, J. L. Santos, ACS Chem. Biol. 2020, 15, 830.

[142] L. Xue, N. Gong, S. J. Shepherd, X. Xiong, X. Liao, X. Han, G. Zhao, C. Song, X. Huang, H. Zhang, M. S. Padilla, J. Qin, Y. Shi, M.-G. Alameh, D. J. Pochan, K. Wang, F. Long, D. Weissman, M. J. Mitchell, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 9926.

[143] A. J. Sinegra, M. Evangelopoulos, J. Park, Z. Huang, C. A. Mirkin, Nano Lett. 2021, 21, 6584.

[144] A. Kheirolomoom, A. J. Kare, E. S. Ingham, R. Paulmurugan, E. R. Robinson, M. Baikoghli, M. Inayathullah, J. W. Seo, J. Wang, B. Z. Fite, B. Wu, S. K. Tumbale, M. N. Raie, R. H. Cheng, L. Nichols, A. D. Borowsky, K. W. Ferrara, Biomaterials 2022, 281, 121339.

[145] I. Tombacz, D. Laczko, H. Shahnawaz, H. Muramatsu, A. Natesan, A. Yadegari, T. E. Papp, M.-G. Alameh, V. Shuvaev, B. L. Mui, Y. K. Tam, V. Muzykantov, N. Pardi, D. Weissman, H. Parhiz, Mol. Ther. 2021, 29, 3293.

[146] J. G. Rurik, I. Tombacz, A. Yadegari, P. O. M. Fernandez, S. V. Shewale, L. Li, T. Kimura, O. Y. Soliman, T. E. Papp, Y. K. Tam, B. L. Mui, S. M. Albelda, E. Pure, C. H. June, H. Aghajanian, D. Weissman, H. Parhiz, J. A. Epstein, Science 2022, 375, 91.

[147] D. Shi, S. Toyonaga, D. G. Anderson, Nano Lett. 2023, 23, 2938.

[148] L. Breda, T. E. Papp, M. P. Triebwasser, A. Yadegari, M. T. Fedorky, N. Tanaka, O. Abdulmalik, G. Pavani, Y. Wang, S. A. Grupp, S. T. Chou, H. Ni, B. L. Mui, Y. K. Tam, D. Weissman, S. Rivella, H. Parhiz, Science 2023, 381, 436.

[149] N. Veiga, M. Goldsmith, Y. Granot, D. Rosenblum, N. Dammes, R. Kedmi, S. Ramishetti, D. Peer, Nat. Commun. 2018, 9, 4493.

[150] F.-Y. Su, Q. H. Zhao, S. N. Dahotre, L. Gamboa, S. S. Bawage, A. D. S. Trenkle, A. Zamat, H. Phuengkham, R. Ahmed, P. J. Santangelo, G. A. Kwong, Sci. Adv. 2022, 8, eabm7950.

[151] M. Herrera-Barrera, R. C. Ryals, M. Gautam, A. Jozic, M. Landry, T. Korzun, M. Gupta, C. Acosta, J. Stoddard, R. Reynaga, W. Tschetter, N. Jacomino, O. Taratula, C. Sun, A. K. Lauer, M. Neuringer, G. Sahay, Sci. Adv. 2023, 9, eadd4623.

[152] M. Gao, Y. Li, W. Ho, C. Chen, Q. Chen, F. Li, M. Tang, Q. Fan, J. Wan, W. Yu, X. Xu, P. Li, X. Q. Zhang, ACS Nano 2024, 18, 3260.

[153] X. Han, N. Gong, L. Xue, M. M. Billingsley, R. El-Mayta, S. J. Shepherd, M.-G. Alameh, D. Weissman, M. J. Mitchell, Nat. Commun. 2023, 14, 75.

[154] M. Puccetti, M. Pariano, A. Schoubben, M. Ricci, S. Giovagnoli, J. Pharm. Pharmacol. 2023, 592.

[155] S. Q. Chen, Y. Q. Song, C. Wang, S. Tao, F. Y. Yu, H. Y. Lou, F. Q. Hu, H. Yuan, Carbohydr. Polym. 2020, 230, 115613.

[156] L. X. Lin, K. X. Su, Q. Cheng, S. Liu, Theranostics 2023, 13, 4667.

[157] J. Chen, Z. Ye, C. Huang, M. Qiu, D. Song, Y. Li, Q. Xu, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2022, 119, e2207841119.

[158] F. Liang, G. Lindgren, A. Lin, E. A. Thompson, S. Ols, J. Röhss, S. John, K. Hassett, O. Yuzhakov, K. Bahl, L. A. Brito, H. Salter, G. Ciaramella, K. Loré, Mol. Ther. 2017, 25, 2635.

[159] B. W. Li, A. Y. Jiang, I. Raji, C. Atyeo, T. M. Raimondo, A. G. R. Gordon, L. H. Rhym, T. Samad, C. Macisaac, J. Witten, H. Mughal, T. M. Chicz, Y. Xu, R. P. McNamara, S. Bhatia, G. Alter, R. Langer, D. G. Anderson, Nat. Biomed. Eng., 2023. https://doi.org/10.1038/s41551-023-01082-6

[160] M. P. Lokugamage, D. Vanover, J. Beyersdorf, M. Z. C. Hatit, L. Rotolo, E. S. Echeverri, H. E. Peck, H. Ni, J.-K. Yoon, Y. Kim, P. J. Santangelo, J. E. Dahlman, Nat. Biomed. Eng. 2021, 5, 1059.

[161] J. Kim, A. Jozic, Y. Lin, Y. Eygeris, E. Bloom, X. Tan, C. Acosta, K. D. MacDonald, K. D. Welsher, G. Sahay, ACS Nano 2022, 16, 14792.

[162] M. Massaro, S. Wu, G. Baudo, H. Liu, S. Collum, H. Lee, C. Stigliano, V. Segura-Ibarra, H. Karmouty-Quintana, E. Blanco, Eur. J. Pharm. Sci. 2023, 183, 106370.

[163] K. P. Friis, S. Gracin, S. Oag, A. Leijon, E. Sand, B. Lindberg, E. Lázaro-Ibáñez, J. Lindqvist, K. A. Whitehead, A. Bak, J. Controlled Release 2023, 363, 389.

[164] J. Sung, Z. Alghoul, D. Long, C. Yang, D. Merlin, Biomaterials 2022, 288, 121707.

[165] X. Xu, T. Xia, ACS Nanosci. Au 2023, 3, 192.

[166] S. Zeng, Y. Chen, F. Zhou, T. Zhang, X. Fan, W. Chrzanowski, M. C. Gillies, L. Zhu, Adv. Drug Delivery Rev. 2023, 199, 114965.

[167] X. Yu, Z. Yang, Y. Zhang, J. Xia, J. Zhang, Q. Han, H. Yu, C. Wu, Y. Xu, W. Xu, W. Yang, Adv. Healthcare Mater. 2023, 12, e2202127.

[168] J. Q. Liu, C. Zhang, X. Zhang, J. Yan, C. Zeng, F. Talebian, K. Lynch, W. Zhao, X. Hou, S. Du, D. D. Kang, B. Deng, D. W. McComb, X. F. Bai, Y. Dong, J. Controlled Release 2022, 345, 306.

[169] Y. You, Y. Tian, Z. Yang, J. Shi, K. J. Kwak, Y. Tong, A. P. Estania, J. Cao, W.-H. Hsu, Y. Liu, C.-L. Chiang, B. R. Schrank, K. Huntoon, D. Lee, Z. Li, Y. Zhao, H. Zhang, T. D. Gallup, J. Ha, S. Dong, X. Li, Y. Wang, W.-J. Lu, E. Bahrani, L. J. Lee, L. Teng, W. Jiang, F. Lan, B. Y. S. Kim, A. S. Lee, Nat. Biomed. Eng. 2023, 7, 887.

[170] R. S. Riley, M. V. Kashyap, M. M. Billingsley, B. White, M.-G. Alameh, S. K. Bose, P. W. Zoltick, H. Li, R. Zhang, A. Y. Cheng, D. Weissman, W. H. Peranteau, M. J. Mitchell, Sci. Adv. 2021, 7, eaba1028.

[171] J. R. Melamed, S. S. Yerneni, M. L. Arral, S. T. LoPresti, N. Chaudhary, A. Sehrawat, H. Muramatsu, M. G. Alameh, N. Pardi, D. Weissman, G. K. Gittes, K. A. Whitehead, Sci. Adv. 2023, 9, eade1444.

[172] S. Mollazadeh, M. Mackiewicz, M. Yazdimamaghani, Mater. Sci. Eng., C 2021, 118, 111536.

[173] Z. Chen, Y. Tian, J. Yang, F. Wu, S. Liu, W. Cao, W. Xu, T. Hu, D. J. Siegwart, H. Xiong, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 24302.

[174] H. Tanaka, T. Takahashi, M. Konishi, N. Takata, M. Gomi, D. Shirane, R. Miyama, S. Hagiwara, Y. Yamasaki, Y. Sakurai, K. Ueda, K. Higashi, K. Moribe, E. Shinsho, R. Nishida, K. Fukuzawa, E. Yonemochi, K. Okuwaki, Y. Mochizuki, Y. Nakai, K. Tange, H. Yoshioka, S. Tamagawa, H. Akita, Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1910575.

[175] Y. Li, R. Jarvis, K. Zhu, Z. Glass, R. Ogurlu, P. Gao, P. Li, J. Chen, Y. Yu, Y. Yang, Q. Xu, Angew. Chem. 2020, 59, 14957.

[176] Y. Li, A. Chakraborty, J. Chen, Q. Xu, ACS Biomater. Sci. Eng. 2019, 5, 2391.

[177] L. Schoenmaker, D. Witzigmann, J. A. Kulkarni, R. Verbeke, G. Kersten, W. Jiskoot, D. J. A. Crommelin, Int. J. Pharm. 2021, 601, 120586.

[178] F. Cheng, Y. Wang, Y. Bai, Z. Liang, Q. Mao, D. Liu, X. Wu, M. Xu, Viruses 2023, 15, 668.

[179] L. Zhang, K. R. More, A. Ojha, C. B. Jackson, B. D. Quinlan, H. Li, W. He, M. Farzan, N. Pardi, H. Choe, Npj Vaccines 2023, 8, 156.

[180] C. Mayr, Cold Spring Harbor Perspect. Biol. 2019, 11, a034728.

[181] R. Maharjan, K. H. Kim, K. Lee, H.-K. Han, S. H. Jeong, J. Pharm. Anal. 2024, 100996.

[182] M. Ripoll, M.-C. Bernard, C. Vaure, E. Bazin, S. Commandeur, V. Perkov, K. Lemdani, M.-C. Nicolai, P. Bonifassi, A. Kichler, B. Frisch, J. Haensler, Biomaterials 2022, 286, 121570.

[183] S. Meulewaeter, G. Nuytten, M. H. Y. Cheng, S. C. D. Smedt, P. R. Cullis, T. De Beer, I. Lentacker, R. Verbeke, J. Controlled Release 2023, 357, 149.

[184] P. Zhao, X. Hou, J. Yan, S. Du, Y. Xue, W. Li, G. Xiang, Y. Dong, Bioact. Mater. 2020, 5, 358.

[185] R. L. Ball, P. Bajaj, K. A. Whitehead, Int. J. Nanomed. 2017, 12, 305.

[186] K. L. Jones, D. Drane, E. J. Gowans, Biotechniques 2007, 43, 675.

[187] M. Packer, D. Gyawali, R. Yerabolu, J. Schariter, P. White, Nat. Commun. 2021, 12, 6777.

[188] N. R. Larson, G. Hu, Y. Wei, A. D. Tuesca, M. L. Forrest, C. R. Middaugh, J. Pharm. Sci. 2022, 111, 690.

[189] E. Oude Blenke, E. Ornskov, C. Schoneich, G. A. Nilsson, D. B. Volkin, E. Mastrobattista, O. Almarsson, D. J. A. Crommelin, J. Pharm. Sci. 2023, 112, 386.

RIGHTS & PERMISSIONS

2024 The Author(s). BMEMat published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Shandong University.