Our Experience with Pediatric Patients Withdrawn from Pharmacological Treatment for Epilepsy who Remain Untreated

Abstract

Introduction:

There are many variables to consider when withdrawing anti-epileptic seizure treatment and risk-benefit evaluation is required.

Materials and Methods:

Retrospective study of patients from a neuropediatric clinic who were discontinued from pharmacological treatment for epilepsy and continued without treatment.

Results:

Of 57 children from whom treatment was withdrawn, 34 remained without treatment. In 23 cases, treatment was withdrawn once, with a mean seizure-free time until withdrawal of 21 months and a mean age of 10.5 years. Three cases presented seizures but treatment was not reintroduced; the average time without a crisis was 44.78 months. Treatment was withdrawn twice in nine children and three times in two children, with a mean seizure-free time until withdrawal of 28.5 months; the average age was 16.3 years. Two cases presented seizures but treatment was not reintroduced; the average time without a crisis was 5.7 years. High-risk cases of recurrent epileptic seizures were left without anti-seizure medication: seven cases of intellectual disability, one refractory epilepsy, two cases of epilepsy with onset in adolescence, and in 11 children, 13 instances of failure in previous withdrawal attempts.

Discussion:

The indication and maintenance of treatment with anti-seizure drugs in children must prioritize patient welfare and be based on three premises: the treatment is indicated, the treatment is tolerated, and the treatment is effective. The decision to withdraw must be made on a case-by-case basis, acknowledging the risk of relapse and taking into account efficacy and tolerance, especially in children with behavioral and neurodevelopmental disorders.

Keywords

epilepsia / fármacos anticrisis epilépticas / trastornos del neurodesarrollo / pediatría / retirada de fármacos anticrisis epilépticas / epilepsy / anti-seizure drugs / development disorders / paediatrics / withdrawal of anti-seizure drugs

1. Introducción

Casi el 70% de los pacientes con epilepsia entran en una remisión de las crisis durante el tratamiento con fármacos anticrisis epilépticas (FACE) [1], lo que puede plantear su retirada.

La retirada del FACE precisa de una evaluación riesgo-beneficio: recurrencia de las convulsiones y sus consecuencias frente a los efectos secundarios de los FACE (calidad percibida de vida, siendo especial en los niños sobre el neurodesarrollo, comportamiento y funciones cognitivas, así como la potencial teratogenicidad en mujeres en edad fértil).

En un trabajo previó se analizó nuestra experiencia en una consulta de neuropediatría sobre niños a los que, tras haberse retirado el FACE, se había reintroducido y permanecían en tratamiento [2].

En este trabajo se analiza nuestra experiencia en una consulta de neuropediatría en niños a los que se ha retirado el FACE y no se ha vuelto a introducir.

2. Sujetos y Métodos

Se trata de un estudio retrospectivo con finalidad descriptiva realizado con los datos de una consulta de neuropediatría de un hospital de referencia regional. En octubre 2017 los niños fueron distribuidos entre los distintos neuropediatras de la unidad. Criterios de inclusión: pacientes de la consulta del primer firmante a los que se les retiró el tratamiento farmacológico de las crisis antes de septiembre 2023 y seguían sin FACE en el momento de los últimos datos conocidos. Criterios de exclusión: que hubieran vuelto a tomar FACE. Este proyecto cuenta con la aprobación del Comité de Ética de Investigación local.

3. Resultados

Hasta septiembre de 2023 habían sido introducidos datos de 2865 pacientes, de los cuales 282 estaban diagnosticados de epilepsia. A 57 se les había retirado el FACE en algún momento, de los cuales, en el momento de los últimos datos conocidos 34 seguían sin tratamiento (2 tras 3 y 9 tras 2 intentos de retirada y 23 tras 1 sola retirada) y 23 estaban tomando FACE (17 tras 1 intento de retirada, 5 tras 2 y 1 tras 3). En este trabajo se analizan los 34 que seguían sin tratamiento en el momento de los últimos datos conocidos. Se recogen los datos conocidos de cada paciente. Para su análisis se han dividido en dos grupos.

3.1 Grupo 1

Incluye los casos de los 23 pacientes en los que sólo se ha realizado un intento de retirada de FACE (Tabla 1).

De ellos en 16 el neurodesarrollo es normal, 2 presentaban trastorno por déficit de atención con/sin hiperactividad (TDAH) aislado y 5 discapacidad intelectual (DI), en uno asociado a trastorno del espectro autista (TEA).

Se trata de 10 casos de epilepsia con tipo de crisis desconocido y causa desconocida, 4 epilepsias ausencias, 2 epilepsia rolándica de la infancia, 3 epilepsia focal de causa no conocida, 1 epilepsia focal sintomática, 1 epilepsia sintomática con tipo de crisis desconocido, 1 epilepsia generalizada sintomática y 1 otra epilepsia generalizada.

La edad media de los pacientes en el momento de los últimos datos conocidos es de 10,47 años, rango 2 años y 11 meses–17 años y 6 meses.

El primer fármaco instaurado fue ácido valproico (VPT) en 11 casos, levetiracetam (LEV) en 9 casos, lamotrigina (LTG) en 1, clobazam (CLB) en 1 y carbamacepina (CBZ) en 1.

La edad media de la primera crisis, excluido el caso 10 que no se conoce, es de 4,96 años, rango 5 meses–14 años.

La edad media en el momento de instauración del primer FACE es de 8,49 años, rango 5 meses–14 años y 6 meses.

El tiempo medio tomando el último FACE hasta retirada es de 26 meses, rango 3 meses–4 años y 8 meses.

8 niños presentaron crisis tomando el FACE que finalmente se retiró, incluido el caso 2 que presentó crisis hasta que se extirpó la tumoración. En el caso 10 se desconoce. Los otros 14 no tuvieron crisis tomando el FACE que finalmente se retiró.

El tiempo medio sin crisis hasta retirada del FACE, excluido el caso 10 que se desconoce, es de 21,13 meses, rango 3 meses–39 meses.

El tiempo medio sin FACE fue de 33,21 meses, rango 4 meses–6 años y 4 meses.

En 3 casos reaparecieron crisis, pero no se reintrodujo FACE: caso 23 que presentó 1 crisis tras 3 meses sin VPT, el caso 6 que presentó 1 crisis tras 3 años y 4 meses sin LEV y caso 9 que presentó 1 crisis tras 22 meses y otra tras 3 años y 1 mes sin VPT.

El tiempo medio sin crisis es de 44,78 meses, rango 1 mes–7 años y 11 meses. Si excluimos los 3 casos que presentaron crisis y sólo llevaban sin crisis 1 mes (caso 23), 3 meses (caso 6) y 25 meses (caso 9), el tiempo medio sin crisis es de 50 meses, rango 19 meses–7 años y 11 meses.

3.2 Grupo 2

Recoge los datos de los 11 pacientes en lo que se realizaron 2 o 3 intentos de retirada (Tabla 2).

De ellos en 7 el neurodesarrollo es normal, 2 presentan TDAH y 2 DI, uno asociado a TEA.

Se trata de 5 casos de epilepsias generalizada, uno de ellos inicialmente crisis generalizadas y luego ausencias (caso 27), otro inicialmente como mioclónica benigna del lactante y luego crisis generalizadas (caso 31) y un caso sólo epilepsia ausencias, 2 epilepsia con tipo de crisis desconocido de causa desconocida, 1 epilepsia combinada generalizada y parcial de causa desconocida, 1 epilepsia rolándica de la infancia, 1 síndrome de Panayiotopoulos y 1 epilepsia asociada a mutación en gen lysine methyltransferase 5B (KMT5B).

La edad media de los pacientes en el momento de los últimos datos conocidos es de 16,28 años, rango 9 años y 5 meses–28 años y 6 meses. Si se excluye el caso 32, la edad media es de 15,05 años, rango 9 años y 5 meses–20 años y 6 meses.

En 7 pacientes el primer fármaco fue VPT y en 4 LEV.

La edad media de la primera crisis es de 3,62 años, rango 5 meses–8 años y 11 meses.

La edad media en el momento de instauración del primer FACE es de 4,15 años, rango 13 meses–8 años y 11 meses.

El tiempo medio tomando el último FACE hasta su retirada es de 2,9 años, rango 2 meses–9 años.

Sólo 1 niño (caso 30) de los 11, presentó crisis tomando el FACE que finalmente se retiró.

El tiempo medio sin crisis hasta la retirada del FACE es de 28,5 meses, rango 2 meses–6 años.

El tiempo medio hasta nueva crisis tras retirada del FACE es de 1,14 años, rango 1 mes–5 años y 7 meses.

El tiempo medio sin FACE fue de 4,3 años, rango 4 meses–12 años y 4 meses.

En 2 casos reaparecieron crisis, pero no se reintrodujo FACE: caso 24 que presentó 2 crisis tras 20 meses sin LTG y caso 29 que presentó una crisis tras 6 años y 9 meses sin VPT.

El tiempo medio sin crisis es de 5,7 años, rango 1 mes–14 años y 7 meses. Si excluimos los 2 casos que presentaron crisis y sólo llevaban sin crisis 1 mes (caso 24) y 6 meses (caso 29), el tiempo medio sin crisis es de 9,2 años, rango 35 meses–14 años y 7 meses.

4. Discusión

Cuando se retira el tratamiento farmacológico de las crisis epilépticas en niños, se debe tener asumido el riesgo de crisis por parte de médicos, padres y pacientes. La proporción de pacientes con recaídas durante o después de la retirada oscila entre el 12 y el 66% [1, 3]. En nuestra experiencia han vuelto al tratamiento farmacológico el 40% (23/57) de los casos en los que se había retirado, y el 38,9% (30/77) de los intentos de retirada.

Existe un consenso creciente de que la medicación debe suspenderse a partir de los 2 y 4 años sin crisis; nuestra tendencia está más cerca de los 2 años: el tiempo medio sin crisis hasta retirada del FACE es de 21 meses en el grupo 1 (rango 3–39 meses) y 28,5 meses en el grupo 2 (rango 2 meses–6 años).

La decisión de retirar el FACE debe ser individualizada, tras una adecuada información y conocimiento del riesgo de recaída.

Hay múltiples factores asociados de forma variable a un mayor riesgo de recurrencia de crisis: larga duración de la epilepsia antes de la remisión, intervalo corto sin crisis antes de la retirada del FACE, fallo en retirada previa, epilepsia de inicio en la adolescencia (11–17 años), edad avanzada de inicio de la epilepsia (en pacientes >25 años), historia familiar de epilepsia, historia de convulsiones febriles atípicas, historia de convulsiones neonatales, convulsiones parciales, convulsiones tónico-clónicas, crisis mioclónicas, múltiples tipos de crisis, afección neurológica subyacente, epilepsia sintomática remota, progresión tumor cerebral, epilepsia mioclónica juvenil, encefalopatía epiléptica, más de 10 convulsiones antes de la remisión, trastorno del neurodesarrollo, discapacidad intelectual, anomalía en la neuroimagen, anomalía epileptiforme en el EEG antes de la retirada (en niños) y politerapia [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

También hay múltiples factores asociados de forma variable a la ausencia de crisis a largo plazo (10 años después del tratamiento antiepiléptico): corta duración de la epilepsia antes de la remisión, intervalo largo sin crisis antes de la retirada del FACE, mayor de 2 años, uno o dos fármacos antiepilépticos antes de la retirada, fácil control de las crisis con baja dosis de un FACE, epilepsia generalizada primaria como epilepsia ausencias (excepto la mioclónica juvenil), epilepsia “benigna” de la infancia (rolándica o síndrome de Panayiotopoulos), bajo número de crisis antes de la remisión, ausencia de antecedentes de crisis focales, exploración neurológica normal, ausencia de actividad epileptiforme en el electroencefalograma (EEG) antes de la retirada [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

La indicación de inicio o retirada de un FACE debe considerar en primer lugar que el tratamiento farmacológico de la epilepsia no es curativo, pretende evitar las crisis o bien disminuir su frecuencia, intensidad y duración [12], que el pronóstico de la epilepsia, en general, no cambia por la instauración precoz de tratamiento con FACE [13], no está demostrado que la retirada de los FACE afecte negativamente a los resultados de las crisis a largo plazo en pacientes que dejaron de tener crisis bajo el tratamiento con FACE [14, 15, 16], y parece que el resultado de las crisis a largo plazo no se ve afectado por la interrupción del fármaco [6, 7, 8].

No hay evidencias respecto a la evitación del riesgo de muerte súbita inesperada por epilepsia con FACE, y en la actualidad su empleo para prevenirlo en niños con crisis ocasionales no está justificado [17].

La continuación del tratamiento tampoco garantiza la ausencia de crisis, como consecuencia de la progresión de la epilepsia [5, 15]. En nuestra experiencia habían presentado crisis tomando el FACE que finalmente se retiró el 27,27% (9 de 33) de los pacientes.

Este trabajo recoge la experiencia con niños epilépticos durante muchos años, en los que hemos ido modificando nuestra forma de actuar adaptándonos a una crítica evaluación de los conocimientos y experiencias.

La decisión de mantener o retirar un FACE se realiza de forma individualizada, según el riesgo de recaída de crisis y potencial repercusión sobre la vida diaria, junto a la percepción de eficacia y tolerancia del FACE. En la mayoría de los casos no se ha podido establecer retrospectivamente los datos de eficacia y tolerancia, por lo que no se han podido analizar de forma fehaciente, siendo conceptos habitualmente relativos que dependen del nivel de vigilancia de la evolución de cada paciente.

En nuestra serie se dejaron sin FACE casos con riesgo alto de seguir presentando crisis como 7 casos de discapacidad intelectual (2 de ellos con TEA asociado), epilepsia refractaria en 1 caso (caso 32), fallo en retirada previa en 11 niños y epilepsia de inicio en la adolescencia en dos casos: a los 11 años y 11 meses en el caso 22 y a los 14 años en el caso 23.

Creemos que, pese al mayor riesgo de crisis, debe valorarse un intento de retirada en adolescentes antes de pasar a control a neurología de adultos, ya que en adultos puede ser más difícil, por la existencia de factores que no se dan en niños, como permiso de conducir o trabajo.

Siempre hemos sido muy estrictos en mantener un FACE sólo si es eficaz, y habitualmente nuestros pacientes han podido estar tomando simultáneamente máximo 2 FACEs o en algún caso 3 (cortos períodos).

Cada vez hay más evidencias de que muchas epilepsias asocian comorbilidades, especialmente cognitivas y conductuales, que precisan un manejo adecuado [18]. En nuestra serie, de los 34 casos, 4 presentaban TDAH aislado y 7 DI, asociado a TEA en 2 casos.

Existe una mayor mentalización sobre la potencial repercusión negativa de los FACE sobre el neurodesarrollo (más a más pequeño sea el niño) y aspectos de función ejecutiva como atención, comportamiento o rendimiento escolar. Cualquier FACE en muchos pacientes, y con frecuencia los más prescritos en pediatría, LEV y VPT, pueden causar o empeorar síntomas de disfunción ejecutiva cerebral, como déficit de atención, hiperactividad e impulsividad, muy prevalentes en la población pediátrica [18, 19, 20, 21, 22, 23].

Nuestra preocupación por la repercusión de los FACE sobre el neurodesarrollo y las funciones ejecutivas se ha ido incrementando en la última década [22, 23]. En esta serie el FACE inicial fue VPT en 18 casos y LEV en 13 casos, lo que refleja nuestra pauta de actuación en el pasado. En los últimos años utilizamos habitualmente LTG de primera elección en cualquier tipo de epilepsia pediátrica si no existe urgencia en el control de las crisis, por presentar en general, menor repercusión sobre función ejecutiva, comportamiento y neurodesarrollo [22].

El estudio presenta como limitación principal su carácter retrospectivo, con una serie pequeña y heterogénea. Destacamos como positivo el poder recoger la evolución de nuestra acción clínica, siempre en permanente replanteamiento crítico, buscando el beneficio de los niños. Esto evita el sesgo de los estudios prospectivos, que difícilmente podría disponer de una serie homogénea y amplia de pacientes pediátricos con epilepsia a los que se ha retirado tratamiento.

Defendemos la importancia de las revistas médicas como herramienta de comunicación y discusión de las acciones clínicas en la vida real.

5. Conclusión

La indicación y el mantenimiento del tratamiento con FACE en niños debe priorizar el bien del paciente, por encima de miedos o zonas de confort, y deben estar basados en tres premisas: que esté indicado (lo cual en algunos casos puede ser discutible), que sea tolerado (especialmente neurodesarrollo y funciones ejecutivas) y que sea eficaz.

Si un FACE no es tolerado debe retirarse y buscar otra opción, y si no es eficaz debe cambiarse.

La calidad asistencial exige un esfuerzo continuado por adecuar las intervenciones a la mejor respuesta y tolerancia en un proceso de mejora que no tiene punto final. En el caso de los FACE en niños, tiene especial relevancia la vigilancia de su repercusión sobre el neurodesarrollo, las funciones cognitivas, la atención y el comportamiento.

References

[1] Schmidt D, Löscher W. Uncontrolled epilepsy following discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients: a review of current clinical experience. Acta Neurologica Scandinavica. 2005; 111: 291–300. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2005.00408.X.

[2] Morte-Coscolín P, Gómez-Sánchez C, López-Pisón J, Fariña-Jara MV, Martínez-Calvo FF, Fernando-Martínez R. Withdrawal and reintroduction of pharmacological treatment of epilepsy in paediatric patients. Our experience. Revista De Neurologia. 2024; 79: 147–154. https://doi.org/10.33588/rn.7906.2024268.

[3] Schmidt D, Sillanpää M. Stopping epilepsy treatment in seizure remission: Good or bad or both? Seizure. 2017; 44: 157–161.

[4] Berg AT, Shinnar S. Relapse following discontinuation of antiepileptic drugs: a meta-analysis. Neurology. 1994; 44: 601–608. https://doi.org/10.1212/wnl.44.4.601.

[5] Lossius MI, Hessen E, Mowinckel P, Stavem K, Erikssen J, Gulbrandsen P, et al. Consequences of antiepileptic drug withdrawal: a randomized, double-blind study (Akershus Study). Epilepsia. 2008; 49: 455–463. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2007.01323.X.

[6] Randomised study of antiepileptic drug withdrawal in patients in remission. Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Lancet (London, England). 1991; 337: 1175–1180.

[7] Prognostic index for recurrence of seizures after remission of epilepsy. Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. BMJ (Clinical Research Ed.). 1993; 306: 1374–1378. https://doi.org/10.1136/bmj.306.6889.1374.

[8] Chadwick D, Taylor J, Johnson T. Outcomes after seizure recurrence in people with well-controlled epilepsy and the factors that influence it. The MRC Antiepileptic Drug Withdrawal Group. Epilepsia. 1996; 37: 1043–1050. https://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1996.tb01023.X.

[9] Braun KPJ, Schmidt D. Stopping antiepileptic drugs in seizure-free patients. Current Opinion in Neurology. 2014; 27: 219–226. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000075.

[10] Lamberink HJ, Otte WM, Geerts AT, Pavlovic M, Ramos-Lizana J, Marson AG, et al. Individualised prediction model of seizure recurrence and long-term outcomes after withdrawal of antiepileptic drugs in seizure-free patients: a systematic review and individual participant data meta-analysis. The Lancet. Neurology. 2017; 16: 523–531. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30114-X.

[11] Yang W, Zhang X, Long J, Wu Q, Han Y. Prediction of the recurrence risk in patients with epilepsy after the withdrawal of antiepileptic drugs. Epilepsy & Behavior: E&B. 2020; 110: 107156. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2020.107156.

[12] French JA, Perucca E. Time to Start Calling Things by Their Own Names? The Case for Antiseizure Medicines. Epilepsy Currents. 2020; 20: 69–72. https://doi.org/10.1177/1535759720905516.

[13] Perucca P, Scheffer IE, Kiley M. The management of epilepsy in children and adults. The Medical Journal of Australia. 2018; 208: 226–233. https://doi.org/10.5694/mja17.00951.

[14] Sillanpää M, Schmidt D. Prognosis of seizure recurrence after stopping antiepileptic drugs in seizure-free patients: A long-term population-based study of childhood-onset epilepsy. Epilepsy & Behavior: E&B. 2006; 8: 713–719. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2006.02.014.

[15] Sillanpää M, Schmidt D. Natural history of treated childhood-onset epilepsy: prospective, long-term population-based study. Brain: a Journal of Neurology. 2006; 129: 617–624. https://doi.org/10.1093/brain/awh726.

[16] Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, Connolly MB, French J, Guilhoto L, et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017; 58: 512–521. https://doi.org/10.1111/epi.13709.

[17] Mastrangelo M, Esposito D. Paediatric sudden unexpected death in epilepsy: From pathophysiology to prevention. Seizure. 2022; 101: 83–95. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2022.07.020.

[18] Besag F, Aldenkamp A, Caplan R, Dunn DW, Gobbi G, Sillanpää M. Psychiatric and Behavioural Disorders in Children with Epilepsy: an ILAE Task Force Report. Epileptic Disorders: International Epilepsy Journal with Videotape. 2016; 18 Suppl 1: 1–86. https://doi.org/10.1684/epd.2016.0809.

[19] Burns TG, Ludwig NN, Tajiri TN, DeFilippis N. Cognitive and behavioral outcomes among seizure-controlled children with partial epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Applied Neuropsychology. Child. 2018; 7: 52–60. https://doi.org/10.1080/21622965.2016.1241177.

[20] Kessler SK, McGinnis E. A Practical Guide to Treatment of Childhood Absence Epilepsy. Paediatric Drugs. 2019; 21: 15–24. https://doi.org/10.1007/s40272-019-00325-X.

[21] Helmstaedter C, Witt JA, Hoppe C. Evaluating the mediating role of executive functions for antiepileptic drugs’ effects on IQ in children and adolescents with epilepsy. Epilepsy & Behavior: E&B. 2019; 96: 98–103. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2019.04.003.

[22] Molina Herranz D, Moreno Sánchez A, López Pisón J, Salinas Salvador B, Carmen Marcen G, Lafuente Hidalgo M, et al. Considerations about treatment of childhood epilepsy with lamotrigine. Journal of Healthcare Quality Research. 2023; 38: 186–190. https://doi.org/10.1016/j.jhqr.2022.08.009.

[23] Salinas-Salvador B, Moreno-Sánchez A, Carmen-Marcén G, Molina-Herranz D, Lafuente-Hidalgo M, López-Pisón J. ‘Wait and see’ in paediatric epilepsy. Our experience. Revista De Neurologia. 2023; 76: 83–89. https://doi.org/10.33588/rn.7603.2022184.