Candidiasis: the problem of finding new etiotropic drugs among organic synthesis products

Abstract

1043 compounds - products of organic synthesis were screened for antifungal activity on the type strain C. albicans NCTC 885-653 in planktonic culture. In-depth studies of substances with high activity against typical strains of Candida spp. and clinical isolates to identify lead compounds, including on a biofilm model were done. 3 substances were identified that exhibit high antifungal activity (MIC₅₀ - 1.0-2.0; MIC₉₀ - 7.8-31.2), exceeding the effect of the reference drug fluconazole. Thus, representatives of new chemical groups with antifungal activity were identified. A methodology has been developed for searching for compounds with antifungal activity among products of organic synthesis, based on the use of a combination of theoretical, physicochemical, and biological methods. An algorithm for the early stages of preclinical studies of the presence of antifungal activity in newly synthesized compounds using microbiological methods is proposed. It including screening studies for typical strains of yeast micromycetes, in-depth studies of clinical isolates to study the cumulative indicators of sensitivity of a population of strains, and determination of the antifungal activity of compounds on a biofilm model.

Keywords

candidiasis / Candida spp. / antifungal activity / search methodology

References

[1] The burden of serious fungal diseases in Russia / N. Klimko, Y. Kozlova, S. Khostelidi [et al.] // Mycoses. – 2015. T. 58. – C.8-62. DOI: 10.1111/myc.12388.

[2] The burden of serious fungal diseases in Russia / N. Klimko, Y. Kozlova, S. Khostelidi [et al.] // Mycoses. – 2015. T. 58. – C.8–62. DOI: 10.1111/myc.12388.

[3] Denning, D. W. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review / D. W. Denning, M Kneale., J. D. Sobel, R. Rautemaa-Richardson // The Lancet infectious diseases. – 2018. – V. 18. – №11. – P.:339-347. DOI:10.1016/S1473-3099(18)30103-8.

[4] Denning, D. W. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review / D. W. Denning, M Kneale., J. D. Sobel, R. Rautemaa-Richardson // The Lancet infectious diseases. – 2018. – V. 18. – №11. – P.:339–347. DOI:10.1016/S1473-3099(18)30103-8.

[5] A clinico-mycological spectrum of Superficial Mycoses of the scalp in the paediatric population / F. Zeeshan, F. Uddin, B. Khan [et al.] // Journal of Rawalpindi Medical College - 2020/ – V. 24. – №4. – Р.395-399. DOI: 10.37939/jrmc.v24i4/1476.

[6] Kubanov, A. A. The results of the activities of medical organizations providing medical care in the field of dermatovenereology in 2020: work in a pandemic / A. A. Kubanov, E. V. Bogdanova // Bulletin of Dermatology and Venereology. – 2021. – T. 97, No. 4. – S. 8-32. – DOI 10.25208/vdv1261. (In Russ.).

[7] Кубанов, А. А. Итоги деятельности медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь по профилю дерматовенерология, в 2020 году: работа в условиях пандемии. / А. А Кубанов, Е. В. Богданова // Вестник дерматологии и венерологии. – 2021. – T. 97. – №4. – С. 8–32. DOI: 10.25208/vdv1261.

[8] Tackling the emerging threat of antifungal resistance to human health / M. C. Fisher, А.. Alastruey-Izquierdo, J. Berman [et al.] // Nature Reviews Microbiology. – 2022. – Т. 20. – №9. С.:557-571. DOI: 10.1038/s41579-022-00720-1.

[9] Threats posed by the fungal kingdom to humans, wildlife, and agriculture / M. C. Fisher, S. J. Gurr, C. A. Cuomo [et al.] // ASM Journals. MBio. – 2020. – V.11. - №3. – Р.e00449-20. DOI:10.1128/mBio.00449-20.

[10] Threats posed by the fungal kingdom to humans, wildlife, and agriculture / M. C. Fisher, S. J. Gurr, C. A. Cuomo [et al.] // ASM Journals. MBio. – 2020. – V.11. – №3. – Р.e00449-20. DOI:10.1128/mBio.00449-20.

[11] Malova, I. O. Modern features of the clinical course of urogenital candidiasis and analysis of antimycotic sensitivity of fungi of the genus Candida / I. O. Malova, Yu. A. Kuznetsova // Bulletin of Dermatology and Venereology. – 2015. – No. 2. – S. 68–75. (In Russ.).

[12] Малова, И. О. Современные особенности клинического течения урогенитального кандидоза и анализ антимикотической чувствительности грибов рода Candida / И. О. Малова, Ю. А. Кузнецова. // Вестник дерматологии и венерологии. – 2015. – №. 2. – С. 68–75.

[13] Arutjunjan, N. S. Kandidoznye vul'vovaginity u zhenshhin v period beremennosti / N. S. Arutjunjan, A. A. Mkrtchjan, P. S. Agafonov. // Problemy medicinskoj mikologii. – 2015. – T. 17, № 2. – S. 40. (In Russ.).

[14] Арутюнян, Н. С. Кандидозные вульвовагиниты у женщин в период беременности / Н. С. Арутюнян, А. А. Мкртчян, П. С. Агафонов. // Проблемы медицинской микологии. – 2015. – Т. 17, № 2. – С. 40.

[15] Biofilms formed by isolates from recurrent vulvovaginal candidiasis patients are heterogeneous and insensitive to fluconazole / L. Sherry, R. Kean, E. McKloud [et al.]. // Antimicrobial agents and chemotherapy. – 2017. – Vol. 61, №. 9. – Р. 01065-17.

[16] Prevalence of Candida spp. in cervical-vaginal samples and the in vitro susceptibility of isolates / T. M. Brandolt, G. B. Klafke, C.V. Gonçalves [et al] // Brazilian journal of microbiology. – 2017. – V. 48. – №. 1. – С. 145–150.

[17] Mezhevitinova E.A., Abakarova P.R., Pogosyan S.M. Use of fluconazole in women of reproductive age with vulvovaginal candidiasis. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2018;(13):96-102. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-13-96-102. (In Russ.).

[18] Межевитинова, Е. А. Применение флуконазола у женщин репродуктивного возраста с вульвовагинальным кандидозом / Е. А. Межевитинова, П. Р. Абакарова, Ш. М. Погосян. // Медицинский совет. – 2018. – №. 13. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-13-96-102

[19] Novikova, VV Analysis of the species composition and sensitivity of clinical isolates of Candida spp. to modern antimycotics / V. V. Novikova, S. G. Ezov, A. I. Selivanova // Medical Almanac. – 2017. – No. 2 (47). – S. 138–141. (In Russ.).

[20] Новикова, В. В. Анализ видового состава и чувствительности клинических изолятов Сandida spp. к современным антимикотикам / В. В. Новикова, С. Г. Езов, А. И. Селиванова. // Медицинский альманах. – 2017. – Т. 47, № 2. – С. 138–141.

[21] Novikova, V. V. Vidovoj sostav izoljatov Sandida spp., vydelennyh iz razlichnyh biomaterialov pacientov g. Permi / V.V. Novikova, E. V. Kosjakova, M. V. Loginova // Vestnik Permskoj gosudarstvennoj farmacevticheskoj akademii. Nauchno-prakticheskaja konferencija s mezhdunarodnym uchastiem «Aktual'nye problemy himicheskoj bezopasnosti v sfere farmacevticheskoj i medicinskoj nauki i praktiki», posvjashhennaja 50-letiju kafedry toksikologicheskoj himii: Sbornik materialov (14 - 15 dekabrja 2022 goda) / otv. red. V.G. Luzhanin. – Perm', PGFA, 2022. – T. 29. – S.281–284. (In Russ.).

[22] Новикова, В. В. Видовой состав изолятов Сandida spp., выделенных из различных биоматериалов пациентов г. Перми / В.В. Новикова, Е. В. Косякова, М. В. Логинова // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. Научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы химической безопасности в сфере фармацевтической и медицинской науки и практики», посвященная 50-летию кафедры токсикологической химии: Сборник материалов (14 - 15 декабря 2022 года) / отв. ред. В.Г. Лужанин. – Пермь, ПГФА, 2022. – Т. 29. – С.281–284

[23] Perfect, J. R. The antifungal pipeline: a reality check / J. R. Perfect. // Nature reviews Drug discovery. – 2017. – Vol. 16, №. 9. – Р. 603.

[24] A review on antibacterial, antiviral, and antifungal activity of curcumin / S. Zorofchian Moghadamtousi, H. A. Kadir, P. Hassandarvish [et al.] // BioMed research international. – 2014. – Т. 2014.

[25] Disulphide-reduced psoriasin is a human apoptosis-inducing broad-spectrum fungicide / K. Z. Hein, H. Takahashi, T. Tsumori [et al.]. // Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2015. – Т. 112, №. 42. – С. 13039-13044.

[26] Disulphide-reduced psoriasin is a human apoptosis-inducing broad-spectrum fungicide / K. Z. Hein, H. Takahashi, T. Tsumori [et al.]. // Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2015. – Т. 112, №. 42. – С. 13039–13044.

[27] Koshevenko, A. S. Synthesis and antifungal activity of new chlorides ,4-thiadiazol-3-ium / A. S. Koshevenko, I. P. Yakovlev, V. N. Yuskovets [et al.] // Chemical-pharmaceutical journal. - 2017. - T. 51, No. 6. - S. 18-20. (In Russ.).

[28] Кошевенко, А. С. Синтез и противогрибковая активность новых хлоридов 2-[(Z)-1-(3, 5-диарил-1, 3, 4-тиадиазол-2 (3 H)-илиден) метил]-3, 5-диарил-1, 3, 4-тиадиазол-3-ия / А. С. Кошевенко, И. П. Яковлев, В. Н. Юсковец [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. – 2017. – Т. 51, №. 6. – С. 18–20.

[29] Sphingolipids as targets for treatment of fungal infections / R. Rollin-Pinheiro, A. Singh, E. Barreto-Bergter, M. Del Poeta. // Future Medicinal Chemistry. – 2016. – Vol. 8, №. 12. – P. 1469-1484.

[30] Sphingolipids as targets for treatment of fungal infections / R. Rollin-Pinheiro, A. Singh, E. Barreto-Bergter, M. Del Poeta. // Future Medicinal Chemistry. – 2016. – Vol. 8, №. 12. – P. 1469–1484.

[31] ASP2397: a novel antifungal agent produced by Acremonium persicinum MF-347833 / I. Nakamura, S. Yoshimura, T. Masaki [et al.]. // The Journal of Antibiotics. – 2017. – Vol. 70, №. 1. – P. 45-51.

[32] ASP2397: a novel antifungal agent produced by Acremonium persicinum MF-347833 / I. Nakamura, S. Yoshimura, T. Masaki [et al.]. // The Journal of Antibiotics. – 2017. – Vol. 70, №. 1. – P. 45–51.

[33] Novikova, V. V. Search for new antimycotic agents: main trends and problems / V. V. Novikova // Kursk Scientific and Practical Bulletin Man and his health. – 2020. – No. 1. – P. 75–81. – DOI 10.21626/vestnik/2020-1/09. (In Russ.).

[34] Новикова, В.В. Поиск новых антимикотических средств: основные тенденции и проблемы / В.В. Новикова // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». – 2020/ – №1. С.75-81. DOI: 10.21626/vestnik/2020-1/09.

[35] Synthesis and antimicrobial activity of methyl 4-aryl-2-{4-[(4,6-dimethylpyrimidin2-yl)sulfamoyl]phenylamino}-4-oxobut-2-enoates and their silver salts / V. L. Gein, O. V. Bobrovskaya, E. A. Mashkina [et al.] // Journal of General Chemistry. – 2020. – T. 90, No. 5. – S. 723-729. – DOI 10.31857/S0044460X20050108. (In Russ.).

[36] Синтез и противомикробная активность метил-4-арил-2-{4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фениламино}-4-оксобут-2-еноатов и их серебряных солей / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, Е. А. Машкина [и др.]. // Журнал общей химии. – 2020. – Т. 90, № 5. – С. 723-729.

[37] Antifungal activity of new derivatives of 4-(het)aryl-2,4-dioxobutanoic acids / V. V. Novikova, N. A. Pulina, F. V. Sobin, K. V. Lipatnikov // Reviews of clinical pharmacology and drug therapy . – 2020. – T. 18, No. 3. – S. 225-228. – DOI: 10.17816/RCF183225-228. (In Russ.).

[38] Новикова, В. В. Противогрибковая активность новых производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот / В. В. Новикова, Н. А. Пулина, Ф. В. Собин, К. В. Липатников // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2020. – Т. 18, № 3. – С. 225-228. – DOI 10.17816/RCF183225-228.

[39] Novikova, V. V. Studying the antifungal activity of a new bromo derivative of 4,5-dihydrofuran-3-carboxylic acid on a biofilm model / V. V. Novikova, D. V. Ivanov, N. M. Igidov // Experimental and Clinical Pharmacology. – 2023. – T. 86, No. 2. - S. 14-17. – DOI 10.30906/0869-2092-2023-86-2-14-17. (In Russ.).

[40] Новикова, В. В. Изучение противогрибковой активности нового бромпроизводного 4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты на модели биопленки / Новикова В. В., Иванов Д. В., Игидов Н. М. // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2023. – Т. 86. – № 2. - С. 14–17. DOI: 10.30906/0869-2092-2023-86-2-14-17.

[41] Guidelines for conducting preclinical studies of medicines / Scientific Center for Expertise of Medicinal Products of the Ministry of Health and Social Development of Russia. Volume Part 1. - Moscow: Grif and K, 2012. - 944 p. – ISBN 978-5-8125-1466-3. (In Russ.).

[42] Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвития России. Том Часть 1. – Москва : Гриф и К, 2012. – 944 с. – ISBN 978-5-8125-1466-3.

[43] EUCAST Definitive Document EDef 7.3.2: Method for the determination of broth dilution minimum inhibitory concentrations of antifungal agents for yeasts. Available at: https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/AFST/Files/EUCAST_E_Def_7.3.2_Yeast_testing_definitive_revised_2020.pdf.

[44] EUCAST Definitive Document EDef 7.3.2: Method for the determination of broth dilution minimum inhibitory concentrations of antifungal agents for yeasts. Available at: sayt.: – URL: https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/AFST/Files/EUCAST_E_Def_7.3.2_Yeast_testing_definitive_revised_2020.pdf. (дата обращения 21.10.2022).

[45] Opredelenie chuvstvitel'nosti mikroorganizmov k antimikrobnym preparatam. Klinicheskie rekomendacii, 2021, 225 s. Rezhim dostupa: http:// ww.antibiotic.ru/files/321/clrec-dsma2021.pdf. (In Russ.).

[46] Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам: клинические рекомендации [Электронный ресурс]. – 2021. – 225 с.: сайт. – URL: http://ww.antibiotic.ru/files/321/clrec-dsma2021.pdf. (дата обращения 24.12.2021).

[47] Novikova, V.V., Yakimova, E.V., Gorbushina, A.D. Investigation of new products of organic synthesis for antifungal activity against yeast fungi: substantiation of the choice of test conditions. Bulletin of the Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy. - 2022. – No. 3. – P. 105–112. (In Russ.).

[48] Новикова, В. В. Исследование новых продуктов органического синтеза на противогрибковую активность в отношении дрожжевых грибов: обоснование выбора условий испытаний / В. В. Новикова, Е. В. Якимова, А. Д. Горбушина // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2022;(3):105-112.

[49] Metodicheskie rekomendacii po izucheniju obshhetoksicheskogo dejstvija farmakologicheskih sredstv : utverzhdeny 25.12.1997. // Vestnik farmakopejnogo komiteta. – 1998. – № 1. – S. 27–32. (In Russ.).

[50] Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств : утверждены 25.12.1997. // Вестник фармакопейного комитета. – 1998. – № 1. – С. 27-32.

[51] Izmerov, N. F. Parametry toksikometrii promyshlennyh jadov pri odnokratnom vozdejstvii (spravochnik) / N. F. Izmerov, I. V. Sanockij, K. K. Sidorov. – Moskva : Medicina, 1977. – S. 196-197. (In Russ.).

[52] Измеров, Н. Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник) / Н. Ф. Измеров, И. В. Саноцкий, К. К. Сидоров. – Москва : Медицина, 1977. – С. 196–197.

[53] GOST 32419-2013. Klassifikacija opasnosti himicheskoj produkcii. Obshhie trebovanija: nacional'nyj standart Rossijskoj Federacii : izdanie oficial'noe : utverzhden i vveden v dejstvie Prikazom Federal'nogo agentstva po tehnicheskomu regulirovaniju i metrologii ot 22 nojabrja 2013 g. № 833-st : vveden vpervye: data vvedenija 2014-08-01 / razrabotan FGUP «VNICSMV». – Moskva: Standartinform, 2014. – 25 c. (In Russ.).

[54] ГОСТ 32419-2013. Классификация опасности химической продукции. Общие требования: национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 22 ноября 2013 г. № 833-ст : введен впервые: дата введения 2014-08-01 / разработан ФГУП «ВНИЦСМВ». – Москва: Стандартинформ, 2014. – 25 c.

[55] IOI A. C. Soglasovannaja na global'nom urovne sistema klassifikacij opasnosti i markirovki himicheskoj produkcii (SGS). – Izd. 6-oe, peresmotr. – N'ju-Jork, Zheneva: Organizacija ob#edinennyh nacij, 2015. – ST/SG 30/Rev. 6.

[56] IOI A. C. Согласованная на глобальном уровне система классификаций опасности и маркировки химической продукции (СГС). – Изд. 6-ое, пересмотр. – Нью-Йорк, Женева: Организация объединенных наций, 2015. – ST/SG 30/Rev. 6.

[57] National Library of Medicine. ChemIDplus. Bethesda, 1994.: sajt. – URL: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/name/fluconazole

[58] National Library of Medicine. ChemIDplus [Электронный ресурс]. Bethesda, 1994.: sajt. – URL: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/name/fluconazole (дата обращения: 10.10.2021).

Funding

ФГБОУ ВО ПГФАFSBEI HE PSPhA MOH(№720000Ф.99.1.БН62АБ05000)

RIGHTS & PERMISSIONS

Novikova V.V., Gein V.L., Bobrovskaya O.V., Pulina N.A., Igidov N.M., Rudakova I.P.