Aspects of the problem of clinical trials of modern targeted radiopharmaceuticals

Abstract

According to the results of our study, the authors’ point of view on the problem of testing of radiopharmaceutical medicaments, is reflected, taking into account the active modern development of nuclear medicine. In the context, the issues of the structure characters of targeted radiopharmaceutical medicaments (RPM) are considered from their development to the organization of clinical trials in Russia and abroad.

The characters of the fact that targeted ligands delivering active diagnostic and therapeutic isotopes to tumor cells do not have a biological effect by themselves, and the main active pharmaceutical ingredient, radionuclide, is used in the range of radiation doses allowed for diagnosis and therapy. In this context, the absence of the necessity for the first phase of clinical trials and simplification of the design of the second and the third phases is justified for diagnostic RPM. Approaches to clinical research of therapeutic RPMs are considered separately, taking into account the known pre-clinical and clinical results of their effectiveness and radiation safety. By way of a clinical case, scintigrams of researches of the effectiveness of imaging tumors and metastases are presented using various diagnostic RFLP by SPECT-CT and PET-CT methods, at which point we pay attention to the characters of carrying out clinical trials in cancer medicine of RPM with high-energy and the most promising α-radionuclides.

Keywords

clinical research / radiopharmaceutical drugs / targeted drugs / theranostics / drug design / nuclear medicine

References

[1] Efimov N. V., Lebedinets A. A. Topical issues of clinical trials of radiopharmaceutical drugs at the present stage of development of nuclear medicine // Formulas of Pharmacy. – 2021. – Vol. 3. – No. 4. – C. 92–95. (In Russ.). doi: 10.17816/phf106317. (In Russ.).

[2] Ефимов Н. В., Лебединец А. А. Актуальные вопросы клинических испытаний радиофармацевтических лекарственных препаратов на современном этапе развития ядерной медицины // Формулы Фармации. – 2021. – Т. 3. – № 4. – C. 92–95. DOI: 10.17816/phf106317

[3] Federal’nyj zakon ot 12.04.2010 N 61-FZ «Ob obrashhenii lekarstvennyh sredstv» (poslednjajaredakcija). Spravochno-pravovaya sistema “GARANT”: sayt. URL: https://base.garant.ru/12174909. (In Russ.).

[4] Федеральный закон от 12.04.2010 N61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (последняя редакция). // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: https://base.garant.ru/12174909/ (дата обращения: 02.08.2022).

[5] Barca C., Griessinger C. M., Faust A., at all. Review. Expanding Theranostic Radiopharmaceuticals for Tumor Diagnosis and Therapy. Pharmaceuticals 2022, 15, 13. https://doi.org/10.3390/ph15010013.

[6] Egorova B. V., Fedorova O. A., Kalmykov S. N. Cationic radionuclides and ligands for targeted therapeutic radiopharmaceuticals // Russ Chem Rev. – 2019. – Vol. 88. – No. 9. – P. 901–24.

[7] Egorova B. V., Fedorova O. A., Kalmykov S. N. Cationic radionuclides and ligands for targeted therapeutic radiopharmaceuticals // Russ Chem Rev. – 2019. – Vol. 88. – No. 9. – P. 901–924.

[8] St James S., Bednarz B., Benedict S., et al. Current Status of Radiopharmaceutical Therapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 2021. – Vol. 109. – No. 4. – P. 891–901.

[9] Kunos C. A., Rubinstein L. V., Capala J., et al. Phase 0 Radiopharmaceutical-Agent Clinical Development // Front Oncol. – 2020. – Vol. 10. – P. 1310. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01310

[10] Alipour M., Baneshi M., Hosseinkhani S., et al. Recent progress in biomedical applications of RGD-based ligand: From precise cancer theranostics to biomaterial engineering: A systematic review // J Biomed Mater Res A. – 2020. – Vol. 108. – No. 4. – P. 839–850. https://doi.org/10.1002/jbm.a.36862

[11] Alipour M., Baneshi M., Hosseinkhani S., et al. Recent progress in biomedical applications of RGD-based ligand: From precise cancer theranostics to biomaterial engineering: A systematic review // J Biomed Mater Res A. – 2020. – Vol. 108. – No. 4. P. 839–850. https://doi.org/10.1002/jbm.a.36862

[12] Kunos C. A., Mankoff D. A., Schultz M. K., et al. Radiopharmaceutical Chemistry and Drug Development-What’s Changed? // Semin Radiat Oncol. – 2021. – Vol. 31. – No. 1. – P. 3–11. https://doi.org/10.1016/j.semradonc.2020.07.006.

[13] Kunos C. A., Mankoff D. A., Schultz M. K., et al. Radiopharmaceutical Chemistry and Drug Development-What’s Changed? // Semin Radiat Oncol. – 2021. – Vol. 31. – No. 1. P. 3–11. https://doi.org/10.1016/j.semradonc.2020.07.006

[14] Baum R. P., Kulkarni H. R. THERANOSTICS: From Molecular Imaging Using Ga-68 Labeled Tracers and PET/CT to Personalized Radionuclide Therapy. Theranostics. 2012, May 7, 2(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22768024/

[15] Baum R. P., Kulkarni H. R. THERANOSTICS: From Molecular Imaging Using Ga-68 Labeled Tracers and PET / CT to Personalized Radionuclide Therapy. Theranostics. – 2012, May 7, 2(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22768024/

[16] Maecke H. R. Radiolabeled Peptides in Nuclear Oncology: Influence of Peptide Structure and Labeling Strategy on Pharmacology. Molecular Imaging. – 2005. – p 43–72. Part of the Ernst Schering Research Foundation Workshop book series (SCHERING FOUND,volume 49). https://link.springer.com/chapter/10.1007/3-540-26809-X_3

[17] Maecke H. R. Radiolabeled Peptides in Nuclear Oncology: Influence of Peptide Structure and Labeling Strategy on Pharmacology. Molecular Imaging, 2005 – Pp. 43–72. Part of the Ernst Schering Research Foundation Workshop book series (SCHERING FOUND, volume 49). https://link.springer.com/chapter/10.1007/3–540–26809-X_3

[18] Liepe K., Kotzerke J. A. Comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases. Nucl Med Commun. 2007 Aug;28(8):623-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17625384/

[19] Liepe K., Kotzerke J. A. Comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases. Nucl Med Commun. – 2007, Aug; 28(8):623–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17625384/

[20] Kochetova T., Krylov V., Smolyarchuk M., Sokov D., Lunev A., Shiryaev S., Kruglova O., Makeenkova T., Petrosyan K., Dolgova A., Poluektov M., Galkin V., Kaprin A. 188Re Zoledronic Acid in the Palliative Treatment of Painful Bone Metastases. International Journal of Nuclear Medicine. – July-2017. – Pp. 92–100. https://core.ac.uk/download/pdf/230903908.pdf

[21] Kochetova T., Krylov V., Smolyarchuk M., Sokov D., Lunev A., Shiryaev S., Kruglova O., Makeenkova T., Petrosyan K., Dolgova A., Poluektov M., Galkin V., Kaprin A. 188Re Zoledronic Acid in the Palliative Treatment of Painful Bone Metastases. International Journal of Nuclear Medicine, July-2017, 92–100. https://core.ac.uk/download/pdf/230903908.pdf

[22] Osnovnye sanitarnye pravila obespechenija radiacionnoj bezopasnosti (OSPORB-99/2010) (utv. postanovleniem Glavnogo gosudarstvennogo sanitarnogo vracha RF ot 26 aprelja 2010 g. N 40) 92–100. Spravochno-pravovaya sistema “GARANT”: sayt. URL: https: //rulaws.ru/acts/Postanovlenie-Glavnogo-gosudarstvennogo-sanitarnogo-vracha-RF-ot-26.04.2010-N-40/. (In Russ.).

[23] Основные санитарные правила обеспечения радиационной безопасности (ОСПОРБ-99/2010) (утв. постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 26 апреля 2010 г. N40) 92–100. Режим доступа: https: //rulaws.ru/acts/Postanovlenie-Glavnogo-gosudarstvennogo-sanitarnogo-vracha-RF-ot-26.04.2010-N-40/ (дата обращения: 02.02.2023).

[24] Son H. K., Lee S. H., Nam S., Kim H. J. Radiation dose during CT scan with PET/CT clinical protocols. 2006 IEEE Nuclear Science Symposium Conference Record, Showing 1–25 of 182. https://ieeexplore.ieee.org/document/4179467

[25] Kunos C. A., Howells R., Chauhan A., Myint Z. W., Bernard M. E., Khouli R E., Capala J. Radiopharmaceutical Validation for Clinical Use. Review. Front. Oncol. 2021 Mar 3;11: 630827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33747951/

[26] Kunos C. A., Howells R., Chauhan A., Myint Z. W., Bernard M. E., Khouli R. E., Capala J. Radiopharmaceutical Validation for Clinical Use. Review. Front. Oncol. 2021 Mar 3;11: 630827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 33747951/

[27] Nacional’nyj standart RF GOST R 57298-2016 «Radiofarmacevticheskie lekarstvennye preparaty. Obshhie trebovanija k organizacii izgotovlenija radiofarmacevticheskih preparatov v medicinskih organizacijah» (utv. prikazom Federal’nogo agentstva po tehnicheskomu regulirovaniju i metrologii ot 29 nojabrja 2016 g. N 1832-st). Spravochno-pravovaya sistema “GARANT”: sayt. URL: https://base.garant.ru/71893274/. (In Russ.).

[28] Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 57298-2016 «Радиофармацевтические лекарственные препараты. Общие требования к организации изготовления радиофармацевтических препаратов в медицинских организациях» (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 29 ноября 2016 г. N1832-ст). // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: (дата обращения: 02.02.2023).

[29] Prikaz Ministerstva zdravoohranenija RF ot 12 nojabrja 2020 g. № 1218n “Ob utverzhdenii Porjadka izgotovlenija radiofarmacevticheskih lekarstvennyh preparatov neposredstvenno v medicinskih organizacijah”. Spravochno-pravovaya sistema “GARANT”: sayt. URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/74947322/. (In Russ.).

[30] Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2020 г. № 1218н «Об утверждении Порядка изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов непосредственно в медицинских организациях» // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/74947322/. (дата обращения: 03.09.2022).

[31] Reshenie Soveta Evrazijskoj jekonomicheskoj komissii ot 3 nojabrja 2016 g. N 79 “Ob utverzhdenii Pravil nadlezhashhej klinicheskoj praktiki Evrazijskogo jekonomicheskogo sojuza”. Spravochno-pravovaya sistema “GARANT”: sayt. URL: https://base.garant.ru/71546282/. (In Russ.).

[32] Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза» // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: https://base.garant.ru/71546282/. (дата обращения: 09.09.2022).

[33] Yellin A., Zwas S. T., Rozenman J., Simansky D. A., Goshen E. Experience with somatostatin receptor scintigraphy in the management of pulmonary carcinoid tumors. Isr Med Assoc J. 2005 Nov;7(11):712-6. https://www.researchgate.net/publication/7459933.

[34] Yellin A., Zwas S. T., Rozenman J., Simansky D. A., Goshen E. Experience with somatostatin receptor scintigraphy in the management of pulmonary carcinoid tumors. Isr Med Assoc J. 2005 Nov;7(11):712–6. https://www.researchgate.net/publication/7459933.

[35] Arab W. A. The Role of Somatostatin-Receptor Scintigraphy in the Diagnosis and Staging of Pulmonary Carcinoid Tumors. Clinics in Oncology, January 2018. https://www.researchgate.net/publication/323538104

[36] Markovich A. A., Shiryaev S. V., Goncharov M. O., Krylov A. S., Komanovskaya D. A., Ryzhkov A. D. Evaluation of the effectiveness of somatostatin receptor scintigraphy with 111In-octreotide in the diagnosis of neuroendocrine tumors // Medical radiology and radiation safety. – 2018. – No. 3. – S. 44–51. DOI: https://doi.org/10.12737/article_5b179a86bf0387.39000853. (In Russ.).

[37] Маркович А. А., Ширяев С. В., Гончаров М. О., Крылов А. С., Комановская Д. А., Рыжков А. Д. Оценка эффективности сцинтиграфии рецепторов соматостатина с 111In-октреотидом в диагностике нейроэндокринных опухолей // Медицинская радиология и радиационная безопасность. – 2018. – № . 3. – С. 44–51. DOI: https://doi.org/10.12737/article_5b179a86bf0387.39000853

[38] Slashchuk K. Yu., Rumyantsev P. O., Degtyarev M. V., Serzhenko S. S., Baranova O. D., Trukhin A. A., Sirota Ya. I. Molecular imaging of neuroendocrine tumors using somatostatin receptor scintigraphy (SPECT/CT) with 99mTc-tectrotide // Medical Radiology and Radiation Safety. – 2020. – No. 2. – S. 44–49. DOI: https://doi.org/10.12737/1024-6177-2020-65-2-44-49. (In Russ.).

[39] Слащук К. Ю., Румянцев П. О., Дегтярев М. В., Серженко С. С., Баранова О. Д., Трухин А. А., Сирота Я. И. Молекулярная визуализация нейроэндокринных опухолей при соматостатин-рецепторной сцинтиграфии (ОФЭКТ/КТ) c 99mTc-тектротидом // Медицинская радиология и радиационная безопасность. – 2020. – № . 2. – С. 44–49. DOI: https://doi.org/10.12737/1024-6177-2020-65-2-44-49

[40] Prikaz Ministerstva zdravoohranenija Rossijskoj Federacii ot 12.11.2020 № 1218n «Ob utverzhdenii Porjadka izgotovlenija radiofarmacevticheskih lekarstvennyh preparatov neposredstvenno v medicinskih organizacijah». Spravochno-pravovaya sistema “GARANT”: sayt. URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/74947322/. (In Russ.).

[41] Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 12.11.2020 № 1218н «Об утверждении Порядка изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов непосредственно в медицинских организациях» // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/74947322/ (дата обращения: 05.09.2022).

[42] Zhang J., Xu X., Lu L., Hu S., Liu C., Cheng J., Song S., Zhang Y., Shi L. Q. Evaluation of Radiation dosimetry of 99mTc-HYNIC-PSMA and imaging in prostate cancer. Q. Shi. Scientific Reports. – 2020. – V. 10, P. 4179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32144340/

[43] Zhang J., Xu X., Lu L., Hu S., Liu C., Cheng J., Song S., Zhang Y., Shi L. Q. Evaluation of Radiation dosimetry of 99mTc-HYNIC-PSMA and imaging in prostate cancer. Q. Shi. Scientific Reports. – 2020. – V. 10. – P. 4179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32144340/

[44] Baum R. P., Kulkarni H. R. THERANOSTICS: from molecular imaging using Ga-68 labeled tracers and PET / CT to personalized radionuclide therapy – the Bad Berka experience. May 2012 Theranostics 2(5):437–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22768024/

[45] Baum R. P., Kulkarni H. R. THERANOSTICS: from molecular imaging using Ga-68 labeled tracers and PET/CT to personalized radionuclide therapy – the Bad Berka experience. May 2012 Theranostics 2(5):437–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22768024/

[46] Samer Ezziddin, V. Yu. Sukhov. Targeted radioligand therapy PSMA – breakthrough individual approaches to treatment based on the principle of theranostics. Report. X INTERNATIONAL CONGRESS “NEVSKY RADIOLOGICAL FORUM-2018”. (In Russ.).

[47] Samer Ezziddin, В. Ю. Сухов. Таргетная радиолигандная терапия ПСМА – прорывные индивидуальные подходы к лечению по принципу тераностики. Доклад. Х МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС «НЕВСКИЙ РАДИОЛОГИЧЕСКИЙ ФОРУМ-2018».

[48] Apolikhin O. I., Sivkov A. V., Oshchepkov V. N., Rabinovich E. Z., Novoseltseva E. V., Keshishev N. G., Nikitinskaya L. P., Shkabko O. V. New radiopharmaceutical Rezoscan, 99mTc in the diagnosis of pathological changes in the skeleton in patients with prostate cancer // ECU. 2010. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/novyy-radiofarmatsevticheskiy-preparat-rezoskan-99mtc-v-diagnostike-patologicheskih-izmeneniy-skeleta-u-bolnyh-rakom-predstatelnoy. (In Russ.).

[49] Аполихин О. И., Сивков А. В., Ощепков В. Н., Рабинович Э. З., Новосельцева Е. В., Кешишев Н. Г., Никитинская Л. П., Шкабко О. В. Новый радиофармацевтический препарат Резоскан, 99mTc в диагностике патологических изменений скелета у больных раком предстательной железы // ЭКУ. – 2010. – № 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/novyy-radiofarmatsevticheskiy-preparat-rezoskan-99mtc-v-diagnostike-patologicheskih-izmeneniy-skeleta-u-bolnyh-rakom-predstatelnoy (дата обращения: 10.02.2022).

[50] Sia J., Szmyd R., Hau E., Gee H. E. Molecular Mechanisms of Radiation-Induced Cancer Cell Death. MINI REVIEW. Front. Cell Dev. Biol., 13 February 2020. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00041

[51] Reshenie Soveta Evrazijskoj jekonomicheskoj komissii ot 3 nojabrja 2016 g. N 78 “O Pravilah registracii i jekspertizy lekarstvennyh sredstv dlja medicinskogo primenenija”. Spravochno-pravovaya sistema “GARANT”: sayt. URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71446338/. (In Russ.).

[52] Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71446338/. (дата обращения: 06.09.2022).

[53] Langbein T., Baum R. P. Salivary Gland Toxicity of PSMA Radioligand Therapy: Relevance and Preventive Strategies June 2018, Journal of Nuclear Medicine 59(8):jnumed.118.214379. https://jnm.snmjournals.org/content/59/8/1172

[54] Langbein T., Baum R. P. Salivary Gland Toxicity of PSMA Radioligand Therapy: Relevance and Preventive Strategies June 2018, Journal of Nuclear Medicine 59(8): jnumed.118.214379. https://jnm.snmjournals.org/content/59/8/1172

[55] Morgenstern A., Apostolidis C., Kratochwil C., Sathekge M., Krolicki L., Bruchertseifer F. An Overview of Targeted Alpha Therapy with 225Actinium and 213Bismuth. Review. Curr Radiopharm. 2018;11(3):200–208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29732998/

[56] Morgenstern A., Apostolidis C., Kratochwil C., Sathekge M., Krolicki L., Bruchertseifer F. An Overview of Targeted Alpha Therapy with 225Actinium and 213Bismuth. Review. Curr Radiopharm. – 2018. – 11(3). – Pp 200–208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29732998/Bifunctional Chelator – бифункциональный хелатор, Binding moiety – связывающий компонент, Target – объект связывания, Radionuclide – радионуклид

Funding

ООО «Северо-Западный институт медико-биологических проблем и охраны окружающей среды»LLC “North-Western Institute of Biomedical Problems and Environmental Protection”