Characteristics of the inflammatory response in pregnant women with very early preterm premature rupture of membranes

Abstract

BACKGROUND: Premature rupture of the membranes in the very early stages of pregnancy is an irreversible complication of pregnancy, leading in 100% of cases to premature delivery and the birth of children with extremely low (up to 1000 g) and low (up to 1500 g) birth weight. The course of pregnancy depends on the consequential outcomes of the genetically determined inflammatory response in the female body.

AIM: The aim of this study was to determine the characteristics of pro- and anti-inflammatory cytokine gene polymorphism, as well as local and systemic cytokine profiles in pregnant women with preterm premature rupture of membranes at 22–27 weeks 6 days of gestation.

MATERIALS AND METHODS: This prospective case-control study enrolled 120 pregnant women with a gestation period of 22–28 weeks. Group 1 consisted of 80 pregnant women with preterm premature rupture of membranes, and group 2 included 40 women with normal pregnancy. All pregnant women were analyzed for gene polymorphism of pro- and anti-inflammatory cytokines (IFNG: 874Т>А, IL10: −1082G>A, IL10: −592A>C, IL10: 819C>T, IL12B: −1188C>A, IL18: 137G>С, IL18: −607G>T, IL18: −656А>С, IL1β: −31T>C, IL1β: 3953C>T, IL1β: −511C>T, IL6: −174G>C, IL8: −251А>T, TNF: −238G>A, TNF: −308G>A), as well as local (in the lower reproductive tract: inflammation index level; IL1β, IL10, IL18, TNFα, TLR4, B2M messenger RNA expression levels) and systemic (blood interleukin-1β, -2, -6, -8, -10, -12β, -18, interferon gamma, tumor necrosis factor alpha levels) cytokine profiles.

RESULTS: In women with preterm premature rupture of membranes, the CC genotype is more often registered for the −137G>С polymorphism of the IL18 gene (χ² = 37.4, р < 0.0001). In the blood of women in this group, interleukin-18, interferon gamma, and tumor necrosis factor alpha levels were higher [interleukin-18: 334 (267–384) pg/ml in group 1 and 209 (143–304) pg/ml in group 2 (р = 0.001); interferon gamma: 5.85 (4.8–7.0) pg/ml in group 1 and 3.4 (2.0–6,9) pg/ml in group 2 (р = 0.005); tumor necrosis factor alpha: 15.4 (13.5–23.7) pg/ml in group 1 and 12.6 (10.6–16.0) pg/ml in group 2 (р = 0.001)], while interleukin-10 levels were lower (6.8 (4.7–9.7) pg/ml in group 1 and 9.0 (6.6–13.6) pg/ml in group 2 (р = 0.016) compared to the control group. In the lower reproductive tract, pregnant women with preterm premature rupture of membranes had higher messenger RNA expression levels of pro-inflammatory cytokine genes (IL1β, TNFα), as well as TLR4 and B2M as compared to apparently healthy pregnant women. IL1β level was 5.83 (5.0–6.1) in group 1 and 4.69 (4.0–5.1) in group 2 (р = 0.034). TNFα level was 4.28 (3.8–4.9) in group 1 and 2.17 (1.9–3.2) in group 2 (р = 0.001). TLR4 level was 3.36 (2.6–4.3) in group 1 and 1.9 (1.4–2.2) in group 2 (р = 0.042). B2M level was 5.7 (5.0–6.3) in group 1 and 3.77 (2.9–4.3) in group 2 (р = 0.002).

CONCLUSIONS: Molecular genetic determination of preterm labor associated with very early preterm premature rupture of membranes was established, expressed in a selective potentiation increase in the production of a number of pro-inflammatory cytokines in the second trimester of pregnancy, which creates conditions that ensure the formation of morphofunctional disorders in the membranes with their subsequent failure.

Keywords

premature rupture of membranes / premature birth / pro-inflammatory cytokines / anti-inflammatory cytokines / gene polymorphism

References

[1] Radzinsky VE, Orazmuradov AA, Savenkova IV, et al. Preterm labour: an open problem in XXI century. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2020;27(4):27–37. (In Russ.) DOI: 10.25207/1608-6228-2020-27-4-27-37

[2] Радзинский В.Е., Оразмурадов А.А., Савенкова И.В., и др. Преждевременные роды — нерешенная проблема XXI века // Кубанский научный медицинский вестник. 2020. Т. 27. № 4. С. 27–37. DOI: 10.25207/1608-6228-2020-27-4-27-37

[3] Timokhina EV, Lebedev VA, Karpova AM, et al. Premature rupture of the fetal membranes during premature pregnancy. Management: reality and prospects. V.F. Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology, Russian journal. 2021;8(2):93–100. (In Russ.) DOI: 10.17816/2313-8726-2021-8-2-93-100

[4] Тимохина Е.В., Лебедев В.А., Карпова А.М., и др. Преждевременный разрыв плодных оболочек при недоношенной беременности. Тактика ведения: реальность и перспективы // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирёва. 2021. Т. 8. № 2. С. 93–100. DOI: 10.17816/2313-8726-2021-8-2-93-100

[5] Abdullayeva DK. Management of the unrelated pregnancy, complicated by the premature rupture of fruit shells. Avicenna. 2020;(69):4–6. (In Russ.)

[6] Абдуллаева Д.К. Ведение недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек // Авиценна. 2020. № 69. С. 4–6.

[7] Knyazevа TP. Causes and risk factors of premature rupture membranes. Far Eastern Medical Journal. 2016;(2):128–135. (In Russ.)

[8] Князева Т.П. Причины и факторы риска преждевременного разрыва плодных оболочек // Дальневосточный медицинский журнал. 2016. № 2. С. 128–135.

[9] Koliado OV. Comparative evaluation of perinatal outcomes in active and expectant management of preterm pregnancy complicated by premature rupture of the membranes. Scientist. 2019;4(10):14. (In Russ.)

[10] Колядо О.В. Сравнительная оценка перинатальных исходов при активной и выжидательной тактике ведения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек // Scientist. 2019. Т. 4. № 10. С. 14.

[11] Belotserkovtseva LD, Pankratov VV, Ivannikov SE, et al. Preterm prelabour rupture of membranes before 34 weeks. Choosing a safe latency period. Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2020;19(1):83–89. (In Russ.) DOI: 10.20953/1726-1678-2020-1-83-89

[12] Белоцерковцева Л.Д., Панкратов В.В., Иванников С.Е., и др. Дородовое излитие вод до 34 недель беременности. Выбор безопасного безводного периода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020. Т. 19. № 1. С. 83–89. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-1-83-89

[13] Gureva VA, Shadeeva YA, Chugunova TN. Risk factors for premature rupture of membranes at 22–34 weeks gestation. Modern Science: Actual Problems of Theory and Practice. Series: Natural and technical sciences. 2016;(8):84–92. (In Russ.)

[14] Гурьева В.А., Шадеева Ю.А., Чугунова Т.Н. Факторы риска преждевременного разрыва плодных оболочек при сроке гестации 22–34 недели // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. 2016. № 8. С. 84–92.

[15] Huseynova GE, Khodzhaeva ZS. Clinical and anamnestic features of women with premature rupture of membranes during preterm birth. Obstetrics and Gynecology. 2019;(8):54–61. (In Russ.) DOI: 10.18565/aig.2019.8.54-61

[16] Гусейнова Г.Э., Ходжаева З.С. Клинико-анамнестические особенности женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек при преждевременных родах // Акушерство и гинекология. 2019. № 8. С. 54–61. DOI: 10.18565/aig.2019.8.54-61

[17] Kuzmin VN. Antenatal outcomes in premature breaking of waters. Lechaschi Vrach. 2018;(3):34–39. (In Russ.)

[18] Кузьмин В.Н. Перинатальные исходы при преждевременном разрыве плодных оболочек // Лечащий врач. 2018. № 3. С. 34–39.

[19] Muminova ZA, Dzhumaniyazov DD, Solieva UKh. Klinicheskie dannye beremennykh s prezhdevremennym razryvom plodnykh obolochek. Zhurnal teoreticheskoy i klinicheskoy meditsiny. 2020;(4):132–134. (In Russ.)

[20] Муминова З.А., Джуманиязов Д.Д., Солиева У.Х. Клинические данные беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек // Журнал теоретической и клинической медицины. 2020. № 4. С. 132–134.

[21] Kan NE, Sannikova MV, Donnikov AE, et al. Clinical and molecular genetic risk factors for premature rupture of membranes. Obstetrics and Gynecology. 2013;(4):14–18. (In Russ.)

[22] Кан Н.Е., Санникова М.В., Донников А.Е., и др. Клинические и молекулярно-генетические факторы риска преждевременного разрыва плодных оболочек // Акушерство и гинекология. 2013. № 4. С. 14–18.

[23] Krukier II, Levkovich MA, Mikhelson AF, et al. The impact of impaired serum and amniotic fluid cytokine profiles on the risk of preterm delivery. Doctor.Ru. 2019;4(159):19–22. (In Russ.) DOI: 10.31550/1727-2378-2019-159-4-19-22

[24] Крукиер И.И., Левкович М.А., Михельсон А.Ф., и др. Влияние дисбаланса цитокинов околоплодных вод и сыворотки крови женщины на развитие преждевременных родов // Доктор.Ру. 2019. № 4(159). С. 19–22. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-159-4-19-22

[25] Dyatlova LI, Ermolaeva EI, Glukhova TN. Znachenie izmeneniy tsitokinovogo profilya v patogeneze prezhdevremennogo razryva plodnykh obolochek pri nedonoshennoy beremennosti. Innovatsionnaya nauka. 2015;(11-3):218–221. (In Russ.)

[26] Дятлова Л.И., Ермолаева Е.И., Глухова Т.Н. Значение изменений цитокинового профиля в патогенезе преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности // Инновационная наука. 2015. № 11. С. 218–221.

[27] Mikhaylov AV, Dyatlova LI, Chesnokova NP, et al. Changes in the cytokine profile of patients blood with premature rupture of amniotic membranes and their pathogenic significance. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2013;9(2):225–229. (In Russ.)

[28] Михайлов А.В., Дятлова Л.И., Чеснокова Н.П., и др. Закономерности изменений цитокинового профиля крови при преждевременном разрыве околоплодных мембран, их патогенетическая значимость // Саратовский научно-медицинский журнал. 2013. Т. 9. № 2. С. 225–229.

[29] Shcherbakov VI, Pozdnyakov IM, Shirinskaya AV, et al. The role of pro-inflammatory cytokines in the pathogenesis of preterm labor and preeclampsia. Russian Bulletin of the Obstetrician-Gynecologist. 2020;20(2):15–21. (In Russ.) DOI: 10.17116/rosakush20202002115

[30] Щербаков В.И., Поздняков И.М., Ширинская А.В., и др. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе преждевременных родов и преэклампсии // Российский вестник акушера-гинеколога. 2020. Т. 20. № 2. С. 15–21. DOI: 10.17116/rosakush20202002115

[31] Belousova VS, Svitich OA, Timokhina EV, et al. The polymorphism of the cytokine genes IL1B, TNF, IL1RA, and IL4 significantly increases the risk of preterm birth. Biochemistry. 2019;82(9):1281–1288. DOI: 10.1134/S0320972519090069. (In Russ.)

[32] Белоусова В.С., Свитич О.А., Тимохина E.B., и др. Полиморфизм генов цитокинов IL1B, TNF, IL1RА и IL4 повышает риск развития преждевременных родов // Биохимия. 2019. Т. 84. № 9. С. 1281–1288. DOI: 10.1134/S0320972519090069

[33] Rizvanova FF, Pikuza OI. Genetic diagnostics: polymorphism of cytokine genes. Practical Medicine. 2010;6(45):41–42. (In Russ.)

[34] Ризванова Ф.Ф., Пикуза О.И. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов // Практическая медицина. 2010. № 6(45). С. 41–42.

[35] Zhukоvets IV, Leshchenko OY, Andrievskaya IA, et al. The role of cytokines in the development of early pregnancy loss in women with a history of metabolic disorders. Acta Biomedica Scientifica. 2020;5(4):8–13. (In Russ.) DOI: 10.29413/ABS.2020-5.4.1

[36] Жуковец И.В., Лещенко О.Я., Андриевская И.А., и др. Роль цитокинов в развитии ранних потерь беременности у женщин с метаболическими нарушениями в анамнезе // Acta Biomedica Scientifica. 2020. Т. 5. № 4. С. 8–13. DOI: 10.29413/ABS.2020-5.4.1

[37] Krasny AM, Kan NE, Tyutyunnik VL, et al. Prediction of preterm birth by combined determination of cytokines and extracellular DNA. Obstetrics and Gynecology. 2019;(1):86–91. (In Russ.) DOI: 10.18565/aig.2019.1.86-91

[38] Красный А.М., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., и др. Прогнозирование преждевременных родов путем комбинированного определения цитокинов и внеклеточной ДНК // Акушерство и гинекология. 2019. № 1. С. 86–91. DOI: 10.18565/aig.2019.1.86-91

[39] Sergeeva AV, Katkova NYu, Bodrikova OI. Clinical and microbiological characteristics of the state of vaginal biocenosis among patients with preterm labor. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2020;19(1):51–57 (In Russ.) DOI: 10.31631/2073-3046-2020-19-1-51-57

[40] Сергеева А.В., Каткова Н.Ю., Бодрикова О.И. Состояние влагалищного биоценоза как фактор риска возникновения различных вариантов преждевременных родов // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2020. Т. 19. № 1. С. 51–57. DOI: 10.31631/2073-3046-2020-19-1-51-57

[41] Huseynova GE, Khodjaeva ZS, Muravyova VV. The role of the vaginal microbiota in early premature rupture of the membranes. Obstetrics and Gynecology. 2020;(1):20–25. (In Russ.) DOI: 10.18565/aig.2020.1.20-25

[42] Гусейнова Г.Э., Ходжаева З.С., Муравьева В.В. Роль микробиоты влагалища при досрочном преждевременном разрыве плодных оболочек // Акушерство и гинекология. 2020. № 1. С. 20–25. DOI: 10.18565/aig.2020.1.20-25

[43] Yakushenko EV, Lopatnikova JA, Sennikov SV. IL-18 and immunity. Medical Immunology. 2005;7(4):355–364. (In Russ.) DOI: 10.15789/1563-0625-2005-4-355-364

[44] Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе // Медицинская иммунология. 2005. Т. 7. № 4. С. 355–364. DOI: 10.15789/1563-0625-2005-4-355-364

[45] Kaganova MA. Features of gene expression of Toll-like receptors in the placenta and fetal membranes during full-term pregnancy, complicated by premature rupture of membrane. Practical Medicine. 2021;19(2):55–60. (In Russ.) DOI: 10.32000/20721757202125560

[46] Каганова М.А. Особенности экспрессии генов Toll-подобных рецепторов в плаценте и плодных оболочках при доношенной беременности, осложнившейся преждевременным излитием околоплодных вод // Практическая медицина. 2021. Т. 19. № 2. С. 55–60. DOI: 10.32000/20721757202125560

[47] Kuzmin VN, Adamyan LV. The problem of intrauterine infection in modern obstetric. Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017;(3):32–36. (In Russ.)

[48] Кузьмин В.Н., Адамян Л.В. Проблема внутриутробной инфекции в современном акушерстве // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. 2017. № 3. С. 32–36.

RIGHTS & PERMISSIONS

Eсо-Vector