Cytokine profile in women with threatened miscarriage and intestinal dysbiosis

Abstract

HYPOTHESIS/AIMS OF STUDY: Systemic endotoxinemia resulting from intestinal dysbiosis activates the Th1 immune response and excessive production of proinflammatory cytokines, which can cause abortion. This study was aimed at assessing interleukin levels in women with the threat of miscarriage and exploring their dependence on intestinal microbiocenosis and the level of endotoxinemia.

STUDY DESIGN, MATERIALS AND METHODS: The study involved 87 women aged 18 to 43 years in pregnancy from six to 22 weeks. The main group consisted of 50 women with a threatened miscarriage. The control group included 37 women with normal pregnancy. A qualitative and quantitative analysis of intestinal microbiocenosis was performed by real-time PCR, with endotoxin and interleukin levels evaluated using conventional methods.

RESULTS: In patients of the main group, intestinal dysbiosis of grade I was detected in 30 % (n = 15), of grade II in 46 % (n = 23), and of grade III in 24 % (n = 12) of cases. In the control group, intestinal microflora disorders corresponded to grade I dysbiosis in 67.6 % (n = 25) and grade II dysbiosis in 32.4 % (n = 12) of cases, there being no cases of severe dysbiosis revealed. The level of endotoxin in pregnant women of the main group was 0.57 ± 0.02 nmol / ml and was classified as “increased”. The endotoxin level in the blood serum of pregnant women of the control group was 0.34 ± 0.02 nmol / ml and was characterized as “low” (p < 0.001). A strong correlation was found (r = 0.8, p < 0.001) between the grade of intestinal dysbiosis and the level of endotoxinemia. The cytokine profile in patients of the main group was characterized by increased concentrations of pro-inflammatory cytokines (IL-1β — 4.9 ± 1.6 pg / ml, IL-6 — 4.8 ± 1.5 pg / ml) and a decreased concentration of anti-inflammatory cytokine (IL-10 — 18.0 ± 4.5 pg / ml), when compared to the control group (IL-1β — 1.8 ± 0.2 pg / ml, IL-6 — 2.1 ± 0.2 pg / ml, IL-10 — 30.3 ± 4.4 pg/ml). There were a statistically significant moderate positive correlation between the level of endotoxinemia and the concentration of pro-inflammatory cytokines and a weak negative correlation between the endotoxin level and the concentration of anti-inflammatory IL-10.

CONCLUSION: Endotoxinemia, which occurs as a result of intestinal microflora dysbiosis and activates pro-inflammatory pathways, can really be as a triggering factor in the pathogenesis of miscarriage in pregnant women.

Keywords

miscarriage / intestinal dysbiosis / endotoxin / endotoxin-induced abortion / cytokine profile / cytokines / pro-inflammatory cytokines / anti-inflammatory cytokines

References

[1] Vjalov SS, Bakulin IG, Huraseva AB, Jakovlev AA. Jeffektivnost’ kompleksnyh probiotikov pri zaporah u beremennyh zhenshhin. Arhiv vnutrennei mediciny. 2013;1(9):14–18. (In Russ.)

[2] Вялов С.С., Бакулин И.Г., Хурасева А.Б., Яковлев А.А. Эффективность комплексных пробиотиков при запорах у беременных женщин // Архивъ внутренней медицины. 2013. № 1(9). С. 14–18.

[3] Koren O, Goodrich JK, Cullender TC, et al. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell. 2012;150(3):470–480. doi: 10.1016/j.cell.2012.07.008

[4] Koren O., Goodrich J.K., Cullender T.C. et al. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy // Cell. 2012. Vol. 150. No. 3. P. 470–480. doi: 10.1016/j.cell.2012.07.008

[5] Sokolova MJu. Jekstragenital’naja patologija u beremennyh: rukovodstvo dlja vrachej. Moscow: MIA; 2011. (In Russ.)

[6] Соколова М.Ю. Экстрагенитальная патология у беременных: руководство для врачей. Москва: МИА, 2011.

[7] Calleja-Agius J, Jauniaux E, Pizzey AR, Muttukrishna S. Investigation of systemic inflammatory response in first trimester pregnancy failure. Hum Reprod. 2012;27(2):349–357. doi: 10.1093/humrep/der402

[8] Calleja-Agius J., Jauniaux E., Pizzey A.R., Muttukrishna S. Investigation of systemic inflammatory response in first trimester pregnancy failure // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27. No. 2. P. 349–357. doi: 10.1093/humrep/der402

[9] Sakhautdinova IV, Lozhkina LR. Immunomodulatory role of progesterone in the therapy of threatened miscarriage. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana. 2014;9(4):96–99. (In Russ.)

[10] Сахаутдинова И.В., Ложкина Л.Р. Иммуномодулирующая роль прогестерона в терапии угрозы прерывания беременности // Медицинский вестник Башкортостана. 2014. Т. 9. № 4. С. 96–99.

[11] Moskalev AV, Rudoy AS, Apchel VYa. Chemokines, their receptors and features of development of the immune answer. Vestnik rossiyskoy Voenno-meditsinskoy akademii. 2017;2(58):182–187. (In Russ.)

[12] Москалев А.В., Рудой А.С., Апчел В.Я. Хемокины, их рецепторы и особенности развития иммунного ответа // Вестник российской Военно-медицинской академии. 2017. № 2 (58). С. 182–187.

[13] Radzinskij VE, Zapertova EJu. Progesteronobuslovlennye izmenenija provospalitel’nyh citokinov pri privychnom nevynashivanii beremennosti. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2004;(4):59–61. (In Russ.)

[14] Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю. Прогестеронобусловленные изменения провоспалительных цитокинов при привычном невынашивании беременности // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. № 4. С. 59–61.

[15] Hudić I, Stray-Pedersen B, Szekeres-Bartho J, et al. Maternal serum progesterone-induced blocking factor (PIBF) in the prediction of preterm birth. J Reprod Immunol. 2015;109:36–40. doi: 10.1016/j.jri.2015.02.006

[16] Hudić I., Stray-Pedersen B., Szekeres-Bartho J. et al. Maternal serum progesterone-induced blocking factor (PIBF) in the prediction of preterm birth // J. Reprod. Immunol. 2015. Vol. 109. P. 36–40. doi: 10.1016/j.jri.2015.02.006

[17] Aleshkin VA, Lozhkina AN, Zagorodnjaja JeD. Immunologija reprodukcii: posobie dlja vrachej, ordinatorov i nauchnyh rabotnikov. Chita: Chitinskaya obl.tip.; 2004. (In Russ.)

[18] Алешкин В.А., Ложкина А.Н., Загородняя Э.Д. Иммунология репродукции: пособие для врачей, ординаторов и научных работников. Чита: Читинская обл. тип., 2004.

[19] Kalagiri RR, Carder T, Choudhury S, et al. Inflammation in Complicated Pregnancy and Its Outcome. Am J Perinatol. 2016;33(14):1337–1356. doi: 10.1055/s-0036-1582397

[20] Kalagiri R.R., Carder T., Choudhury S. et al. Inflammation in complicated pregnancy and its outcome // Am. J. Perinatol. 2016. Vol. 33. No. 14. P. 1337–1356. doi: 10.1055/s-0036-1582397

[21] Borovkova LV, Kolobova SO. Vlijanie SKJeNAR-terapii na sistemu provospalitel’nyh citokinov pri nevynashivanii beremennosti infekcionnogo geneza. Medicinskij al’manah. 2008;(3):150–153. (In Russ.)

[22] Боровкова Л.В., Колобова С.О. Влияние СКЭНАР-терапии на систему провоспалительных цитокинов при невынашивании беременности инфекционного генеза // Медицинский альманах. 2008. № 3. С. 150–153.

[23] Kravchenko EN, Mishutina AV. Forecasting of gestation course and prophylaxis of premature birth by cytokines identification. Medicina i obrazovanie v Sibiri. 2012;(6):14–20. (In Russ.)

[24] Кравченко Е.Н., Мишутина А.В. Прогнозирование течения беременности и профилактика преждевременных родов посредством определения цитокинов // Медицина и образование в Сибири. 2012. № 6. C. 14–20.

[25] Bezmenko AA, Kislitsyna ND. Intestinal dysbiosis is a risk factor or a cause of miscarriage? Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2018;67(2):70–78. (In Russ.). doi: 10.17816/JOWD67270-78

[26] Безменко А.А., Кислицына Н.Д. Дисбактериоз кишечника — фактор риска или непосредственная причина невынашивания беременности? // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67. № 2. С. 70–78. doi: 10.17816/JOWD67270-78

[27] Popov DA, Ovseyenko ST, Osipov GA, Vostrikova TYu. The express mode of identification of agents of bacteriemias using the technique of gas chromatography-mass spectrometry. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2013;(5):54–58. (In Russ.)

[28] Попов Д.А., Овсеенко С.Т., Осипов Г.А., Вострикова Т.Ю. Ускоренный способ идентификации возбудителей бактериемий с применением метода газовой хромато-масс-спектрометрии // Клиническая лабораторная диагностика. 2013. № 5. С. 54–58.

[29] Levkovich MA. Sovremennye predstavleniya o roli tsitokinov v geneze fiziologicheskogo i patologicheskogo techeniya beremennosti. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2008;8(3):37–40. (In Russ.)

[30] Левкович М.А. Современные представления о роли цитокинов в генезе физиологического и патологического течения беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. Т. 8. № 3. С. 37–40.

[31] Amirova ZhS. Sistema tsitokinov u beremennykh s persisti¬ruyushchey i retsidiviruyushchey ugrozoy preryvaniya beremennosti. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2006;13(4):66–67. (In Russ.)

[32] Амирова Ж.С. Система цитокинов у беременных с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности // Вестник новых медицинских технологий. 2006. Т. 13. № 4. С. 66–67.

[33] Chistyakova GN, Gazieva IA, Remizova II, Cherdantseva GA. Otsenka produktsii tsitokinov pri beremennosti, oslozhnennoy ugrozoy preryvaniya v pervom trimestre. Fundamental’nye issledovaniya. 2005;(5):96–98. (In Russ.)

[34] Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И., Черданцева Г.А. Оценка продукции цитокинов при беременности, осложненной угрозой прерывания в первом триместре // Фундаментальные исследования. 2005. № 5. С. 96–98.

[35] Bondarenko KR, Mavzyutov AR, Frolov AL. The role of endotoxinemia in the pathogenesis of complications of pregnancy. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2013;12(3):19–24. (In Russ.)

[36] Бондаренко К.Р., Мавзютов А.Р., Фролов А.Л. Роль эндотоксинемии в патогенезе осложнений беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013. Т. 12. № 3. С. 19–24.

[37] Enikeev AN. Rol’ bakterial’nykh endotoksinov v etiologii i patogeneze oslozhneniy gestatsionnogo perioda [dissertation]. Ufa; 2012. (In Russ.)

[38] Еникеев А.Н. Роль бактериальных эндотоксинов в этиологии и патогенезе осложнений гестационного периода: дис. … канд. мед. наук. Уфа, 2012.

[39] Subhankulova SF, Gabidullina RI, Gazizov RM, et al. The relationship of the bowel microflora with expressiveness of systemic endotoxemia and antiendotoxin protection in pregnant women with constipation. Kazanskiy medicinskiy zhurnal. 2008;89(2):163–66. (In Russ.)

[40] Субханкулова С.Ф., Габидуллина Р.И., Газизов Р.М. и др. Взаимосвязь состояния микробиоценоза толстого кишечника с выраженностью системной эндотоксинемии и антиэндотоксиновой защиты у беременных с обстипационным синдромом // Казанский медицинский журнал. 2008. Т. 89. № 2. C. 163–166.

RIGHTS & PERMISSIONS

Eсо-Vector